原发性肝细胞癌免疫治疗药物的临床药理研究进展

原发性肝细胞癌(HCC)免疫治疗通过恢复人体的免疫功能、增强抗肿瘤免疫从而抑制肿瘤的发生和发展.针对免疫检查点程序性死亡受体1(PD-1)和其配体(PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的抑制剂是近年来备受关注的免疫治疗策略之一.纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、帕博利珠单抗等药物已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期HCC治疗.相关基础和临床研究表明卡瑞利珠单抗和信迪利单抗等同样在肝癌中也具有抗肿瘤疗效.该文将针对晚期HCC的免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的临床药理研究进展作一综述.     

CTLA-4与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌新进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)是可调节免疫反应。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性死亡受体1 (PD-1)/程序性死亡受体配体1 (PD-L1)对应的免疫检查点抑制剂已在临床抗肿瘤中展现出极大优势。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点通路,激活免疫细胞识别和杀伤的功能治疗子宫内膜癌,从而达到抗肿瘤效果,应用前景广阔。     

免疫检查点及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展

目前,脑胶质瘤的常规治疗尚不能显著改善患者预后,越来越多的研究人员开始关注免疫检查点抑制剂在脑胶质瘤中的治疗作用.本文主要综述了免疫检查点程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因...     

程序性死亡1/程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4信号通路在膀胱尿路上皮癌中的研究进展

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤,长期以来以铂为基础的化疗一直是不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方法,但预后不良。针对程序性死亡1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)通路的免疫检查点抑制剂在临床试验中显示出了显著的抗肿瘤活性、可耐受的安全性和长期持久的反应性,开创了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新时代。本文回顾PD-1/PD-L1及CTLA-4信号通路与膀胱尿路上皮癌的关系,综述膀胱尿路上皮癌中已经完成和正在进行的抗PD-1/PD-L1及CTLA-4治疗的临床试验,重点介绍免疫检查点抑制剂在膀胱尿路上皮癌不同阶段中的使用和最佳组合策略的临床研究,以期改进免疫抑制剂在膀胱尿路上皮癌中的使用,提高临床疗效。     

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤免疫治疗中的作用

抑制性共刺激分子程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的负性免疫调节分子,在机体适应性细胞免疫中发挥着重要作用.表达PD-L1的肿瘤细胞可与T细胞表面受体分子PD-1特异性结合,从而影响T细胞的活化与分化,并抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性.目前,已有多种靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的药物应用于临床,并在不同类型的肿瘤治疗中显示出良好疗效.本文就PD-1/PD-L1的分子结构、表达特点、上调影响因素,以及其在促进肿瘤生长、免疫逃逸、肿瘤免疫治疗中的作用等方面的研究进展作一综述.     

免疫检查点抑制剂相关内分泌副反应的研究进展

免疫检查点抑制剂是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法,通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4)、程序性死亡受体-1(programmed death-1, PD-1)和程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)达到抗肿瘤的效果,极大延长了晚期肿瘤患者的生存时间。然而,免疫检查点抑制剂在激活免疫系统抗肿瘤的同时,也可能会对患者的多个器官系统造成损伤,内分泌副反应是最为常见的副反应之一。由于免疫检查点抑制剂越来越多地应用于临床,其引起的免疫相关内分泌副反应如果未被及时识别,可能会对患者造成生命危险。本文就目前研究中发现的免疫相关内分泌副反应的发病率及其可能的发病机制进行综述,同时,探讨免疫相关内分泌副反应的临床管理策略,为临床医生诊疗工作提供帮助。     

CD112-CD112R轴在肿瘤免疫中的研究进展

近年来免疫检查点抑制剂是癌症免疫治疗研究的一个重要里程碑。靶向程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体在临床试验和临床应用中发挥着巨大的作用, 并且当治疗有效时可产生持久的临床反应, 已经成功获批应用于多种肿瘤的治疗。但是, 因为其总体的应答率不高, 仅使部分患者受益。因此, 亟需探索新型的免疫检查点抑制剂, 并且探究其作用机制进一步发展肿瘤免疫疗法。CD112R是免疫细胞表达的免疫球蛋白超家族受体, 与肿瘤细胞表达的 Nectin-2/Necl 家族配体(CD112)相互结合, 在肿瘤免疫治疗中具有很大的潜力, 是新一代的抑制性免疫检查点。本文将对CD112-CD112R轴的分子结构与在肿瘤免疫反应中的作用进行阐述, 探讨在癌症免疫治疗中的潜在应用。     

PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制,在肿瘤形成中起免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断该通路而用于肿瘤的治疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上取得了巨大的突破。大量国际性临床研究证实PD-1抗体和PD-L1抗体单药及联合化疗或血管生成抑制剂等药物治疗NSCLC的疗效明显优于传统化疗。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab等免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准,成为NSCLC的二线治疗以及某些特定人群一线治疗的标准治疗策略。目前公认的与免疫治疗疗效确切相关的生物标志物主要有PD-L1表达水平、高度微卫星不稳定性（MSI-H）/MMR蛋白表达缺失（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB）。现将对免疫检查点抑制剂的作用机制、抗PD-1/PD-L1新药在NSCLC治疗中的临床研究进展及疗效预测生物标志物的选择进行综合评述。     

免疫检查点及PD-1/PD-L1抑制剂在抗肿瘤免疫中应用分析

抗程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了巨大的成功,本文对免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫中的作用进行概述,并分析了免疫检查点抑制剂的研究热点PD-1/PD-L1通路在抗肿瘤免疫中的治疗意义,再对目前PD-1/PD-L1抑制剂在诊断、治疗和预后中的运用及现状进行分析,在此基础上分析PD-1/PD-L1抑制剂进一步应用需要进一步研究的问题,以期为PD-1/PD-L1抑制剂进一步应用提供研究参考。     

“纳武利尤单抗联合依匹木单抗”免疫联合治疗肿瘤临床研究进展

目前肿瘤药物治疗主要手段包括传统的放化疗、靶向治疗以及免疫治疗,然而多数患者不耐受化疗药物的不良反应,极大地降低了抗肿瘤效果。在精准化医疗背景下,靶向和免疫治疗出现,但并非所有患者都具有对应的突变靶点。免疫治疗因而逐渐走向肿瘤治疗的舞台中心,使患者有了长期生存的可能性。免疫检查点抑制剂主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)和程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1)。纳武利尤单抗(Nivolumab/Opdivo,O药)是PD-1抑制剂,依匹木单抗(ipilimumab-Yervoy,Y药)是CTLA-4抑制剂,在抑制肿瘤上,二者具有协同作用。本文就“O药+Y药”双免疫治疗肿瘤的临床研究最新进展及常见不良反应进行综述。     

PD-1抑制剂诱发的药物免疫相关不良反应事件的研究

近年来出现的肿瘤免疫治疗彻底改变传统的癌症治疗方法。免疫疗法是免疫抑制剂针对免疫检查点进行调节,免疫抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞抗原肿瘤4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1途径以调节免疫耐受的重要抑制通路,在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受。然而,免疫系统平衡的转变也会对多个组织器官产生免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs不同于传统的化疗药物或靶向治疗的副作用,且目前在其诊断和管理方面经验相对较少。因此,irAEs构成免疫疗法中真正的挑战,并且任何新的改变都可能是与治疗相关的。最常见的irAEs发生在皮肤、胃肠道,其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。IrAEs通常持续时间长、可控,但有时可能导致免疫治疗的中断,甚至可能发生致命不良事件。该文针对目前PD-1抑制剂所产生的irAEs做一综述。     

免疫检查点抑制剂相关性肝损伤的研究进展

<正>免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICI)是一种新型的抗肿瘤免疫治疗药物,它以程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)及其配体-1(Programmed cell death-1ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)等作为作用靶点,阻止T细胞表面受体与其配体相结合,     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

免疫治疗已经成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的重要手段,并表现出了显著且更加持久的疗效。免疫检查点抑制剂（ICPIs）是其重要组成部分,能够阻断抑制性信号通路,促进T细胞活化,进而增强机体抗肿瘤免疫反应。细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂在肺癌的治疗中已取得突破性进展,但仍面临着诸多问题。该文对ICPIs的作用机制、临床研究进展及目前面临的困境进行综述,希望为后续NSCLC的治疗提供新的思路和方法。     

肠道菌群对肿瘤免疫治疗的影响

<正>肿瘤免疫治疗主要研究的是免疫检查点抑制剂(immune checkpoints inhibitors,ICIs)的应用~([1]),例如针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)的单克隆抗体~([2,3])。前瞻性试验和荟萃分析     

外泌体程序性死亡蛋白1在肺癌中的研究进展

近年来,以程序性死亡受体1(Programmed Death-1, PD-1)/程序性死亡配体1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗,在肺癌领域取得了明显疗效。但在不同的肺癌患者中PD-1/PD-L1抑制剂疗效存在显著差异。现有的研究发现,外泌体PD-L1(exosomal PD-L1, ePD-L1)可代替肺癌细胞PD-L1,抑制T细胞活化,产生免疫抵抗,同时还能将PD-L1转移到次级细胞发挥免疫耐受作用,影响免疫治疗的疗效。本文将对外泌体及ePD-L1的分离检测方法、ePD-L1的免疫抑制作用及其对肺癌进展和免疫治疗的影响机制作一综述。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗应用时长之思辨

以程序性细胞死亡受体1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段之一, 显著延长了患者生存。但免疫治疗在临床应用上仍然存在很多悬而未决的问题, 应用时长就是其中一个比较棘手的问题:治疗有效的患者是用够一定的时长停止, 还是越长越好?病情进展的患者是否要立即停药, 还是可以继续应用?同时考虑到免疫治疗独特的不良反应、有限的有效率及较高的治疗费用等临床实际问题, 免疫治疗应用的合理时长问题显得尤为突出。本文结合免疫治疗的原理、现有的免疫检查点抑制剂在肺癌中应用时长的研究数据等进行梳理和分析, 通过对免疫治疗的起点-应用时机、终点-停药时机以及延长指征的分析, 探讨免疫治疗的合理应用时长, 以期为患者的精准治疗和更多获益提供依据。     

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC免疫治疗中的应用研究进展

相关研究表明,程序性死亡分子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗方面具有良好的临床效果。CheckMate017/057、KEYNOTE001/010、OAK、PACIFIC等研究为PD-1/PD-L1抑制剂对晚期NSCLC患者一二线治疗奠定了基础;基于CheckMate078研究,首个PD-1抑制剂Nivolumab在国内上市。PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和其他方式,在综合治疗方面具有“1+1＞2”的优势。本文就常用的PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC免疫治疗中的应用研究进展作一综述。     

分子特征图谱预测肌层浸润型膀胱癌对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应

程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂仅对部分肌层浸润型膀胱癌(MIBC)患者有效。随着二代基因检测技术的发展,MIBC分子特征图谱借助于大数据挖掘技术得到不断完善。有研究发现,PD-1/PD-L1抑制剂对MIBC的治疗效果与肿瘤组织的分子特征图谱相关。目前,已有大量文献报道了关于利用肿瘤组织分子特征图谱指导MIBC精准免疫治疗的实验研究,研究成果对MIBC患者总体生存期的延长、不良反应的减少、经济负担的降低和生活质量的提高等具有重要指导作用,为实现MIBC患者精准免疫治疗提供依据。     

非小细胞肺癌PD-1/PD-L1免疫检查点治疗疗效预测标志物

程序化死亡受体-1(programmed cell death-1, PD-1)/程序化死亡受体的配体(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)成为免疫治疗研究的热点。临床实践中发现,并非所有患者均能从免疫治疗中获益,因此,研究者正在试图寻找合适的疗效预测标志物来筛选可受益患者。目前关于非小细胞肺癌PD-1/PD-L1免疫检查点治疗疗效预测标志物研究主要包括以下方面:PD-L1表达、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)及免疫炎症因子、基因突变。     

PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

肺癌目前是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤,其中大约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。近年来免疫治疗成为了继手术、放疗、化疗等治疗后的新型治疗方向。随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入,通过阻断程序性死亡因子1(programmed cell death 1,PD-1)及其配体1(PD-1 ligand,PD-L1)构成的PD-1/PD-L1通路,证实了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者生存的相关性,以及PD-L1作为疗效预测标志物的价值。本文就PD-1/PD-L1抑制剂用于NSCLC治疗综述如下。