脂质体阿霉素与阿霉素对小鼠毒性作用的比较研究

目的对比研究阿霉素和脂质体阿霉素对小鼠的毒性作用。方法将脂质体阿霉素与阿霉素分为几个不同的剂量组,观察静脉给药后两种剂型的急性LD50、小鼠血白细胞计数和血液生化变化及两药物组动物心、肝、肾、胃肠道等脏器的病理及心肌超微结构变化。结果脂质体载药可将药物LD50提高60％,动物毒性死亡率降低,动物血白细胞和血液生化改变明显减轻。病理检查提示脂质体组动物心、肾、胃肠道病理损害减轻,而肝、脾病理改变两药物组相仿。结论脂质体载药后可降低阿霉素对动物心、肾、胃肠道等重要脏器及全身的毒性作用。     

阿霉素前体脂质体与阿霉素对小鼠毒性作用比较

阿霉素（ＤＲ）前体脂质体〔ＤＲＰＬ〕的毒性与ＤＲ相比明显降低,其ｉｖ的ＬＤ５０及ｉｐ的ＬＤ５０分别升高３３．７％及１１２．５％。对正常小鼠体重和外周血中白细胞的影响;ＤＲＰＬ降低小鼠体重和外周血中白细胞作用明显低于ＤＲ（Ｐ〈０．０１）。经病理组织学切片检查表明,ＤＲＰＬ对小鼠的心脏毒性明显低于ＤＲ（Ｐ〈０．０１）。     

半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒静脉给药的急性毒理实验

目的研究半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒(Galactosed human serum Albumin Magnetic Adriamycin Nanoparticles,GAMANP)经外周静脉用药的药物毒性.探索其半数致死量,比较其与阿霉素对大鼠血液生化和外周血细胞的影响及用药后心、肝、肺、肾、肠的病理表现.反复给药观察动物对该药物有无过敏反应.方法将给GAMANP的动物分为8个剂量组,每组SD大鼠10只,观察静脉给药后急性毒性试验LD50.同时设定的空白对照组和阿霉素(Adriamycin ADM)组(6组),每组10只.观察给药后各组实验大鼠的生存情况,外周血细胞的改变和血液生化及心、肝、肺、肾等脏器的病理学变化.采用Bliss法计算LD50.SPSS(11.5)统计软件统计GAMANP和阿霉素对大鼠的外周血细胞和生化指标(肝、肾功能、心肌酶学)的影响.另选同批大鼠20只分为2组,每组10只.腹腔注射GAMANP 3次后,再次皮下注射GAMANP,观察有无过敏现象发生.结果GAMANP的动物半数致死量为515.5 mg/kg(相当阿霉素22.84 mg/kg).阿霉素半数致死量为10.38 mg/kg.前者较后者有明显的增高.同时肝、肾功能的损害和心肌酶学的改变也明显减轻.光学显微镜下的病理损害表现也明显的减轻.20只动物进行过敏实验,观察到一只动物有过敏现象.结论GAMANP是一种很好的新型改进性药物,它经过修饰后,明显的减轻了药物对心脏,肾脏和心脏的毒损作用.有望批量生产,在临床上推广试用.     

脂质体阿霉素对小鼠移植性肿瘤的治疗作用

目的　对比研究阿霉素和脂质体阿霉素对实体型和腹水型荷瘤小鼠的治疗作用。方法　将小鼠分为几个不同剂量的对应组 ,观察两种剂型的阿霉素经静脉注射给药后对小鼠实体型肿瘤的抑瘤率、腹腔给药后对荷瘤小鼠的生命延长率。结果　在 4、6mg·kg-1两对应组中 ,脂质体阿霉素对实体瘤的抑瘤作用较游离型阿霉素明显提高 ;9mg·kg-1组中两药物抑瘤率相仿 ;在 5、7.5、10mg·kg-1各组中 ,与游离药物相比脂质体载药可显著提高荷瘤动物的生命延长率。结论　脂质体载药后可保留或提高药物的抗肿瘤作用     

地衣抗癌活性部位AMH-T的毒理学研究

目的 对地衣抗癌活性部位AMH-T进行小鼠短期重复剂量给药试验研究,观察AMH-T对小鼠血液常规、脏器系数及脏器组织形态学的影响,为抗癌药物的开发提供安全性依据.方法 将雄性裸鼠随机分为DDP组,DMSO组,AMH-T(50 mg/kg,100 mg/kg,200 mg/kg)组.试验中每4天称量一次动物体重.实验结束时,采用自动血液生化及血细胞分析仪检测血液生化及血液常规指标.解剖并观察主要脏器病变,取心、肝、脾、肾、睾丸等脏器进行称量,计算脏器系数.结果 小鼠短期重复给药试验中,AMH-T能明显升高小鼠血谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平(P<0.01),其他血液生化、血常规指标无显著性改变;AMH-T对试验动物体重和心、肝、脾、肾、睾丸的发育无明显影响.结论 AMH-T皮下注射给药具有一定肝毒性,实验剂量范围内未见对小鼠骨髓造血功能具有毒性.     

脂质体阿霉素治疗SRS淋巴瘤小鼠的心脏病理变化

将阿霉素包封在多层脂质体中,与游离阿霉素比较,观察治疗SRS淋巴瘤小鼠过程中小鼠心脏的病理改变。当剂量均为15mg/kg时,光镜见游离阿霉素治疗组小鼠心肌组织单核细胞浸润,肌细胞肿胀,广泛空泡变性,易见细胞坏死;而脂质体阿霉素组仅见心肌细胞轻度肿胀,少见空泡变性,未见坏死。电镜观察到游离阿霉素组小鼠心肌细胞线粒体肿胀、破裂,肌丝断裂、溶解。而脂质体阿霉素组仅见局灶性肌丝片段丢失。结果表明,脂质体载药能明显降低阿霉素的心脏毒性。     

吗丙嗪对阿霉素心脏毒性的防治作用

阿霉素是临床上常用的抗肿瘤药物,治疗范围广,但毒副作用大,心脏毒性是限制其临床应用的主要不良反应。各国药理学家从不同角度研究阿霉素心脏毒性的防治方法。我们发现,阿霉素连续给药,小鼠心、肝、脾、胸腺及肾等脏器的重量明显下降,预先给予吗丙嗪上述脏器重量有所回升,其中以心、睥、胸腺增重较为明显。光学显微镜检查可见,10只动物中有4例出现“Ⅲ”级病变,6例为“Ⅱ”级病变,吗丙嗪与阿霉素合用组10只小鼠中,4例为正常心肌,无任何病变,4例为“Ⅰ”级病变,2例为“Ⅱ级心肌病变,无1例为“Ⅲ级”病变,经 Ridit 分析,组间差异显著(P<0.05)。电镜检查可见,单用阿霉素组小鼠心肌出现大量变性心肌细胞,核异染色质增多,胞浆内大面积肌原纤维断裂,溶解;线粒体肿胀,嵴断裂,溶解及空泡比,预先给予吗丙嗪,阿霉素所致心肌病变明显减轻。     

阿霉素脂质体经肝动脉给药治疗大鼠肝肿瘤

观察阿霉素脂质体经肝动脉给药对大鼠肝肿瘤的疗效，并与阿霉素水溶液及阿霉素加空白脂质体相比较。方法：应用改良逆相蒸发法制备ＬＡＤＭ，建立大鼠移植性Ｗ２５６肝癌模型并随机分为４组，经肝动脉分别灌注生理盐水，ＡＤＭ，ＡＤＭ＋ＢＬ及ＬＡＤＭ。结果：与ＡＤＭ及ＡＤＭ＋ＢＬ组相比，经ＬＡＤＭ治疗的大鼠生存显著延长，对肿瘤生长的抑制更为明显，肿瘤坏死更广泛。     

五味麝香丸长期毒性试验研究

目的观察研究五味麝香丸长期给药毒性反应。方法分别以0.030、0.075、0.225 g/kg3个剂量连续21 d给大鼠灌胃给药,对大鼠进行一般状况、血液学指标、血液生化指标和主要脏器病理组织学观察和检查。结果给药期间各组动物外观体征、一般活动等未见异常情况,体质量变化和饲料消耗量与对照组比较无统计意义;给药组动物血液学指标、血液生化学指标与对照组比较无统计意义;给药组动物心、肝、脾、肺、肾等主要脏器组织病理学检查未见药物引起的异常改变。结论本试验条件下未观察到五味麝香丸对大鼠的明显毒性反应。     

复方甘遂制剂宫内给药终止动物中期妊娠及毒性实验

本实验中复方甘遂制剂２μＬ，４μＬ宫内给药皆可致小鼠中期妊娠的胚珠死亡，与８５％乙醇对比差异显著。家兔宫内给药结果与小鼠基本相似。小鼠皮下注射ＬＤ５０为６．０８ｍＬ／ｋｇ。大鼠长期毒性实验按人用量的１，２，４倍皮下给药，连续１４天，一般状态，血常规及肝，肾功能等皆未见明显改变，心，肝，肾等组织学检查，小剂量组未见明显改变；中，大剂量组有轻度病理改变，但皆未见实质细胞坏死。犬的长期毒性实验与大鼠类似     

聚糖纳米粒阿霉素对移植瘤小鼠的体内抑瘤作用探讨

目的:探讨聚糖纳米粒载导的阿霉素移植瘤小鼠的体内抑瘤作用。方法:利用研制的聚乳酸阿霉素纳米粒对移植瘤小鼠的抑瘤作用,并选取生理盐水、空白脂质体以及游离阿霉素作为对照组,观察各组体内抑瘤情况。结果:聚乳酸阿霉素纳米粒组动物平均瘤重较对应游离阿霉素组明显减轻,药物抑瘤率显著提高(P<0.05),两组治疗组较生理盐水对照组、空白脂质体对照组抑瘤率有显著提高(P<0.05),而空白脂质体组与生理盐水对照组抑瘤率无显著差异(P>0.05)。结论:聚糖纳米粒阿霉素对移植瘤小鼠的体内抑瘤作用较游离阿霉素效果显著,作用时间更持续长久。     

三瓶装阿霉素脂质体注射液的小鼠药代动力学和药效学研究

三瓶装阿霉素脂质体可以减轻药物的毒性,增加抗肿瘤活性。最近笔者采用卵磷脂和胆固醇为包材,以薄膜分散-挤压法制备了100nm左右的脂质体,用三瓶装和pH梯度载药法制备了阿霉素脂质体注射液。其粒径大小、脂质组成及药脂比等各方面都与国外产品质量相同。三瓶装阿霉素脂质体显著降低了毒性。阿霉素脂质体在血浆中脂质的消除为一级动力学消除,其分布为一室模型,24h后仍有近20％～40％的脂质保留在循环中。30mg/kg剂量的盐酸阿霉素脂质体组的％ILS值比对照组增加了200％,而同剂量的游离盐酸阿霉素组的％ILS值比对照组只增加了87.5％。表明阿霉素脂质体的毒性和疗效均好于游离盐酸阿霉素。     

复方甘遂制剂宫内给药终止动物中期妊娠及毒性实验

本实验中复方甘遂制剂２μＬ、４μＬ宫内给药皆可致小鼠中期妊娠的胚珠死亡，与８５％乙醇对比差异显著。家兔（０．１ｍＬ／ｋｇ）宫内给药结果与小鼠基本相似。小鼠皮下注射ＬＤ５０为６．０８ｍＬ／ｋｇ（５．３６～６．８９）。大鼠长期毒性实验按人用量的１、２、４倍皮下给药，连续１４天，一般状态，血常规及肝、肾功能等皆未见明显改变。心、肝、肾等组织学检查，小剂量组未见明显改变；中、大剂量组有轻度病理改变，但皆未见实质细胞坏死。大的长期毒性实验与大鼠类似。     

HPLC法测定阿霉素毫微粒经肝动脉灌注后大鼠体内的早期动态分布

目的　检测阿霉素毫微粒 (NADM)经肝动脉灌注后 ,在大鼠体内的药物分布 ,并与游离阿霉素 (FADM)相比较 .方法　以 α-聚氰基丙烯酸正丁酯为载体材料 ,制备NADM;SD纯系大鼠 2 4只 ,随机分为两组 ,每组 1 2只动物 ,经肝动脉分别注入 NADM与 FADM,药物剂量 2 mg·kg- 1 ,药物浓度 1 .0 g· L- 1 .每组于给药后 1 ,5 ,1 5 h各处死 4只大鼠 ,分别提取血浆、肝、心、脾、肺、肾样品 ,以反相高效液相色谱荧光检测法 (RP- HPL C)测定药物浓度 .结果　与FADM组相比 ,1 ,5 ,1 5 h时 NADM组大鼠肝、脾中阿霉素浓度显著增高 ,而血浆、肺、肾中阿霉素浓度降低 .心脏药物浓度给药后 1 h,5 h FADM组高于 NADM组 ,1 5 h时低于NADM组 .结论　 NADM肝动脉给药后改变了阿霉素的体内分布特征 ,对肝、脾表现出明显的靶向性 ,而血、心、肺、肾中的药物分布减少 .     

阿霉素纳米脂质体的制备及安全性评价

目的 制备阿霉素纳米脂质体,并研究其急性毒性和慢性毒性.方法 通过乙醇注入法结合pH梯度法,制备阿霉素纳米脂质体,并通过粒径仪测定其物理化学性质.阿霉素纳米脂质体的长期毒性和慢性毒性则通过昆明小鼠实验进行评价.结果 通过该方法制备的阿霉素纳米脂质体粒径为140～170 nm,包封率高达99.85％.急性毒性实验表明,阿霉素纳米脂质体的LD50为31.69mg/kg,病理结果提示,阿霉素纳米脂质体在0mg/kg和6mg/kg的剂量下未对小鼠各脏器产生明显的毒性;12mg/kg及以上剂量,对小鼠心、肺及肝组织都有一定的毒性,且与剂量大小相关;18mg/kg及更低的剂量下,未见其对小鼠肾脾组织有明显毒性.慢性毒性实验中,与空白对照组比较,6 mg/kg和9mg/kg剂量组小鼠体质量、RBC压积、平均RBC体积、PLT计数和嗜酸性粒细胞百分数及尿素氮含量(BUN)有显著影响(P＜0.05).结论 该方法制备的阿霉素纳米脂质体质量稳定,且对动物的毒性具有剂量依赖性.     

白蛋白阿霉素磁纳米粒在大鼠体内的生物分布

目的：观察白蛋白阿霉素磁纳米粒肝动脉给药与肝动脉给予高剂量的游离药物在体内生物分布上的差异。通过直接测量组织中阿霉素的浓度,进一步证实白蛋白阿霉素磁纳米粒的靶向性。方法：大鼠正中开腹,胃十二指肠动脉插管。实验组：肝动脉注射白蛋白阿霉素磁纳米粒（相当0．5mg/kg阿霉素）左肝外叶应用磁场30min,磁场去除后,动物处死。对照组：肝动脉注射10倍于实验组剂量的阿霉素（5mg/kg),30min后处死。动物处死后,取靶区肝组织、非靶区肝组织、心、肾、脾和肺捣碎、匀浆,用乙醇提取法提取阿霉素,用荧光光度计测量。结果：实验组左肝外叶应用磁场30min,磁区肝组织阿霉素的浓度较非磁区肝组织的阿霉素浓度明显升高,磁共肝组织阿霉素浓度为非磁区肝组织的2．6倍,对照组靶区肝组织和非靶区肝组织的阿霉素浓度无统计学差异,对照组和心和肾组织的阿霉素浓度平均为实验组的9倍以上,脾为4．6倍,肺两组之间无统计学差异。而对照组靶区肝组织的阿霉素只有磁区肝组织阿霉素浓度的1／4。实验组心、肾、肺和脾组织与靶区肝组织阿霉素浓度的比值大大低于对照组。结论：通过纳米粒加磁场的方法从肝动脉给予阿霉素在靶区产生的药物浓度比肝动脉给予10倍剂量的游离阿霉素在靶区产生的药物浓度高3倍。而在心、肾和脾的阿霉素浓度比对照组大为降低。另外,实验组心、肾、肺和脾组织和与靶区肝组织阿霉素的比值比对照组明显降低,其意义若在靶区产生同样的阿霉素的浓度,实验组肝外脏器的阿霉素浓度将大大降低对照组。     

PEG-PE载药胶束的体内分布与毒性研究

目的:研究PEG-PE载药胶束静脉给药后在动物体内的分布与毒性.方法:采用一步自组装法制备载阿霉素的单一PEG-PE胶束或加入卵磷脂(HSPC)的混合胶束(M-Doxs);用BALB/c小鼠考察PEG-PE载药胶束的体内分布以及对动物生化指标及脏器的影响.结果:制备了3种不同粒径的载药胶束:M1 -Dox[PEG-PE/HSPC=1:0,(14.5±1.2) nm]、M2 -Dox[PEG-PE/HSPC=1:0.5,(22.4±0.9) nm]与M3 -Dox[PEG-PE/HSPC=1:1,(34.2±1.3) nm].加入HSPC后胶束的形貌由球形逐渐变为棒状结构.M-Doxs在肝、肺、肾及肿瘤中的分布呈粒径依赖性.在22.5 mg·kg-1剂量下,M1 -Dox与M3 -Dox组的动物生存期明显延长.M-Doxs可显著降低对动物的全身毒性.结论:粒子的大小与形貌可改变M-Doxs在体内的分布,减轻药物的全身毒性.通过对纳米载药系统的物理化学性质进行修饰,可改变其在体内的行为.     

叔丁基羟基茴香醚对双香豆素加强阿霉素毒性的保护作用及其机制

目的：探讨叔丁基羟基茴香醚（ＢＨＡ）对双香豆素加强阿霉素毒性的保护作用及其抗氧化机制。方法：小鼠随机分为以下各组：正常对照组，双香豆素组，阿霉素组，双香豆素＋阿霉素组和ＢＨＡ＋双香豆素＋阿霉素组，每组６只。血清醌还原酶（ＱＲ）、ＡＬＴ、ＬＤＨ和ＣＫ催化活性用酶动力学方法测定，肝丙二醛（ＭＤＡ）含量按硫代巴比妥酸方法测定。结果：经双香豆素处理组血清ＱＲ催化活性显著降低。与单给阿霉素组比较，双香豆素能显著增强阿霉素所致的血清ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＣＫ催化活性升高，肝ＭＤＡ含量也增高。ＢＨＡ具有对抗双香豆素所引起的ＱＲ催化活性降低的作用，并具有显著降低双香豆素＋阿霉素所导致的ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＣＫ及肝ＭＤＡ含量增高的作用。结论：双香豆素具有加强阿霉素对小鼠毒性的作用，而ＢＨＡ对双香豆素加强阿霉素毒性则显示出明显保护作用，其机制与ＢＨＡ增强ＱＲ催化活性及抗脂质过氧化作用有关     

灵芪蠲肝液毒理学实验研究

目的:观察灵芪蠲肝液对小鼠的急性毒理作用和对大鼠的长期毒性作用.方法:急性毒理学采用最大耐受量给药法;长期毒性实验采用长期(12周)给药法,分别于12周末、停药2周末每组各取一半动物先称重后取血5ml,用于测血像和血液生化,同时取心、肝、脾、肺、肾称重,并制做病理切片,在光镜下观察组织形态.结果:小鼠灌胃灵芪蠲肝液1020g·kg-1后,在观察的7天内无一动物死亡和异常表现;大鼠灌胃灵芪蠲肝液51g·kg-1、25.5g·kg-1、12.25g·kg-1共12周、停药2周,动物无活动异常,体重增加量、外周血像、血液生化、肝肾功能、主要脏器重量及重量指数均未见有异常,与对照组无显著性差异(P>0.05):病理组织检查显示各脏器均无出血、栓塞、坏死、增生、萎缩、水肿、炎细胞浸润等异常改变,与生理盐水组比较无明显差异.结论:小鼠灌服灵芪蠲肝液1200倍临床剂量;大鼠连续灌服灵芪蠲肝液12周,相当于临床剂量的60、30、15倍,并停药观察2周,均未出现异常毒性反应,其临床使用剂量是安全的.     

Brucine毒性作用的实验研究

本文研究Ｂｒｕｃｉｎｅ（Ｂ）对小鼠的急性、亚急性和慢性毒性实验。结果提示①按Ｇａｄ－ｄｕｍ法计算［２］Ｂ的ｉｐＬＤ５０为５５．２３（５８．７３～５１．６８）ｍｇ／ｋｇ；ｉｇＬＤ５０为１８９．８８（１９２．２～１８６．４）ｍｇ／ｋｇ；②Ｂｉｐ或ｉｇ各设三个剂量组（＞１／４ＬＤ５０，＞１／３ＬＤ５０，＞１／２ＬＤ５０）：ｉｐ，１次／ｄ，连续２１ｄ；ｉｇ，１次／ｄ，连续２１ｄ及９８ｄ，均无明显毒性。各给药组小鼠心、肝、肾、脾、肺、胃粘膜、性腺等组织切片在光学显微镜下，没有发现病理学改变。各给药组小鼠的体重净增率、血象（ＷＢＣ，ＲＢＣ，ＰＬ）、ＧＰＴ及ＢＵＮ等的测定值与ＮＳ对照组无明显差异。