肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。 从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)-氨甲基]噻唑盐酸盐的合成

本文证实了氰乙酸乙酯与硫化氢作用所得的反应液与1,3-二氯丙酮在无水乙醇中反应后,进行昇华,所得的产物是2-甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐。并由它合成了氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)氨甲基]噻唑盐酸盐,供作抗肿瘤的试验。     

肿瘤的化学治療 ⅩⅥ.γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基)-苯基}-丁酸和4-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁醇的合成

自γ-(对氯甲基-苯基)-丁酸(Ⅵ)开始,经过四步反应合成了γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁酸盐酸盐(Ⅳ),此外还合成了化合物(Ⅳ)的甲酯(Ⅺ)和乙酯(Ⅻ)。后者以氢化锂铝还原,生成4-对(-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基)-丁醇盐酸盐(Ⅴ)。上述化合物对肉瘤180无明显的抑制作用。     

隣甲氧基-对[双-(2-氯乙基)-氨基]-苯丙氨酸的新法合成

隣甲氧基-对[双-(2-氯乙基)-氨基]-苯丙氨酸(Ⅰ)对多种动物肿瘤有明显的抑制作用,临床试用结果表明:它对某些肿瘤有较好的疗效,为了简化合成方法,提高产率,我们进一步研究了(Ⅰ)的合成方法,本文报导了以间氨基-苯甲醚(Ⅳ)为原料,通过六步反应合成了(Ⅰ),总产率为29%左右,产品的理化性质及抗肿瘤作用均与已知物相同,此外还研究了自(隣甲氧基-对[双-(2-羟乙基)-氨基])-苄基-甲酰氨基-丙二酸乙酯(Ⅱ)制备(Ⅰ)的条件,发现(Ⅱ)在二氯甲烷中以五氯化磷氯化的结果较好,可分得结晶状的氯化产物(Ⅲ),后者水解卽得(Ⅰ),产品的纯度及产率均比用亚硫酰氯或氧氯化磷法为佳。     

一个新的三肽氮芥的合成、急性毒性及抗肿瘤活性

苯丙氨酸氮芥的肽类化合物曾被广泛地研究。本文的目的在肽分子中引入二个活性部位,即烷基化基(氮芥基)及另一具有抗代谢作用的氨基酸类似物或对抗物。作者希望由此增加对肿瘤细胞的选择性。本文报道苯丙氨酸氮芥三肽即3-(对-氟苯基)-L-丙氨酰-3-{间-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-L-丙氨酰-L-甲硫氨酸乙酯盐酸盐(Ⅰ,PTT-119)的合成及其急性毒性和抗肿瘤活性。     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅨ.N,N-双(2-氯乙基)腙化合物的合成

合成了睾丸素、甲基睾丸素和其他一系列羰基化合物的N,N-双(2-氯乙基)腙化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ_1-10),以进行抗肿瘤试验。它们的制备,系由N,N-双(2-氯乙基)肼盐酸盐(Ⅰ)与相应的羰基化合物,在碱存在或不存在的醇溶液中反应而得。此外又自17-氢基Δ⁵孕-3醇,与对双(2-氯乙基)氨基苯甲醛缩合,制得了另一甾体氮芥化合物——17-[对双(2-氯乙基)氨基苯亚甲基]氨基-Δ⁵-孕-3醇(Ⅵ)。     

邻脂苯芥对家兔Brown-Pearce癌的疗效及对细胞核分裂的影响

邻脂苯芥实验室编号为AT-581,是一个新的氮芥化合物,化学名为:邻双(2-氯乙基)氨甲基-苯丙氨酸二盐酸盐.本工作进一步研究了该药对家免Brown-Pearce癌的疗效和对细胞核分裂及一般形态的影响.获得的结果如下:(1)以Brown-Pearce癌组织匀浆或瘤块接种于家兔眼前房,3天后开始以AT-581治疗.静脉注射0.7毫克/公斤时,肿瘤重量抑制率为48-78%,疗效非常显著.眼内注射0.015,0.03和0.06毫克/每眼时,肿瘤重量抑制率分别为57,61和63%,与对照组比较,差异非常显著。(2)用AT-581 0.7毫克/公斤/天静脉注射3和7天,能使癌细胞核分裂指数减低,对分裂象各期也有抑制作用.其中以注射7天组的作用最明显.癌细胞一般形态的改变包括细胞排列紊乱和体积缩小,核固缩、破裂和出现癌组织的大批坏死.(3)一次静脉注射AT-581,小剂量时先呈现刺激细胞生长的作用,继之出现强烈的抑制效能.大剂量时一开始就出现核分裂抑制,各期分裂象明显下降和细胞体积缩小.     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_2),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_(a-c)对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

抗肿瘤药物的研究——ⅪⅩ.几种药物对家兔Brown-Pearce癌的影响

本文介紹16个药物对家兔Brown-Pearce癌实驗治疗的結果。这16个药物是,Thio-TEPA,BCM,HN₂,MBAO,TEM,AT-16,AT-222,AT-290,AT-346,AT-581,3P,合-14,Sb-57,Sb-7l,AC-808和放线菌素K.实驗証明,氮芥类药物AT-581[邻双-(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸二盐酸盐]对靜脉接种此肿瘤有明显的抑制效能。以0.7毫克/公斤靜脉注射每天1針共12天,能显著延长肿瘤家兔的平均生存时間,延长率为130%(P<0.001),对肺和肝脏的重量和轉移病灶数也有明显的抑制作用。以1毫克/公斤靜脉注射时,能使肿瘤全部抑制,肺、肝和腎脏的重量比对照組明显下降。其它15个药物的作用不显著。本文对实驗方法及疗效指标等問題也进行了討論。     

从4-正-烷氧基-正-烷氧基-3-乙基苯乙酮制得的β-氨基酮化合物的麻醉作用

由4-正-烷氧基-正-烷氧基-3-乙基苯乙酮生成的β-氨基酮化合物是一类长效、低毒、水溶性好的强力表面麻醉剂。其中效能最好的是:β-六氢吡啶乙基-[4-δ-正-丁氧基-正-丁氧基-3-乙基苯基]酮盐酸盐(Ⅰ_a)。 4-δ-正-丁氧基-正-丁氧基这个基团对于获得这些优良性能起着决定性作用:β-六氢吡啶乙基-[4-正-丁氧基-3-乙基苯基]酮盐酸盐(Ⅰ_b)的麻醉作用强,吸收快,但作用时间中等;增大烷氧基至辛氧基(即化合物Ⅰ_c)虽能延长作用时间,但却降低吸收速度和麻醉作用。在化合物Ⅰ_c的辛氧基中间引入氧原子,即得化合物Ⅰ_a,它兼具化合物Ⅰ_b及Ⅰ_c的优点。化合物Ⅰ_a的表面麻醉作用与市售麻醉药的比较(角膜法):     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅪ.对、间及邻[双-(2-氯乙基)氨甲基]-苯丙烯酸盐酸盐及其酯类的合成

甲基苯丙烯酸酯(Ⅶ)借Wohl-Ziegler反应,用N-溴代丁二酰亚胺溴化为相应的溴甲基衍生物(Ⅷ),后者先与二乙醇胺缩合,再以亚硫酰氯氯化得双-(2-氯乙基)氨甲基苯丙烯酸酯(Ⅴ)。V用盐酸水解生成双-(2-氯乙基)氨甲基苯丙烯酸盐酸盐(Ⅵ).VI_a对小鼠肉瘤180稍有抑制作用。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_(a,b))合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_(a-f))。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_(a,b))和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

4-甲基-5-[(2-氨基乙基)硫甲基]咪唑制备的工艺改进

4-甲基-5-[(2-氨基乙基)硫甲基]咪唑二盐酸盐(1)是合成组胺 H_2-受体拮抗剂西咪替丁的重要中间体,一般是由4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐(2)和半胱胺盐酸盐(3)缩合而得,其工艺可分盐酸法、醋酸法、熔融     

(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的合成

目的 研究(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的制备方法。方法 以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料,经乙基化、氧化得4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(4),另由1-乙基-2-氨甲基吡咯烷经D-(-)-酒石酸拆分得S-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷(6),4与6缩合制得S-(-)-氨磺必利(7),再与D-(-)-酒石酸成盐制得目标物S-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐(1)。总收率达25%(以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸计算)。结果 所得产物经元素分析,红外光谱、核磁共振谱及质谱确证了结构。结论 本方法原料易得,反应条件温和,产品质量易控制。     

抗肿瘤药物的研究——Ⅶ.对-双(2-氯乙基)氨基β-苯丙氨酸对动物肿瘤的疗效及其毒性

氯乙基氨类药物对肿瘤的生长具有一定的抑制作用,其氨基酸衍生物,如溶肉瘤素是目前化学治疗较好的药物.继续研究这类药物的新衍生物被认为是寻找有效抗癌药物的重要方向之一.我们茌这方面也进行了系统的筛选,发现对-双(2-氯乙基)氨基β-苯丙氨酸(由于药物编号为合14,以下简称合14)具有显着的抑制肿瘤作用,因此较仔     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

异黄酮衍生物的合成Ⅱ.7-氯和6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮的合成

合成了7-氯和-6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮(1478和1481)。它们的合成是由间-氯苯酚或3-羟基-4-氯苯酚与对-硝基苯乙酰氯反应,制得取代的脱氧安息香。它们与原甲酸乙酯环合得到取代的-4′-硝基异黄酮,再将化合物中的硝基用锌粉还原成氨基,再经重氮化和水解,得到取代的-4′-羟基异黄酮。它们经Mannich反应,最后制得7-氯和6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮。它们耐氧作用不如已合成的7-甲氧基-3′-(N,N-二烷胺甲基)-4′-羟基异黄酮。