亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考

如何对药品中存在致癌风险的亚硝胺类杂质进行控制,已成为企业和监管部门关注的热点。本文对亚硝胺类杂质的常见类型、来源、致癌性作用特点进行梳理,并结合EMA、FDA、ICH及我国相关遗传毒性杂质控制指导原则,对制定符合我国国情的亚硝胺类杂质的监管限度和监管工作提出建议。尽管国外已陆续出台了一系列针对药品中亚硝胺类杂质的含量限定的指南性文件,但众多亚硝胺类杂质的毒性剂量、人体暴露量尚不明确,且药物合成工艺存在差异,我国无法完全照搬欧美等国的监管方法。当前应深入研究亚硝胺类杂质的遗传毒性和致癌性,从而制定符合我国国情的监管限度值和药品中亚硝胺杂质监管策略;此外,本文从解决实际问题的角度出发,讨论如何根据已有指导原则,确定在已知毒理学数据、毒理学数据不足和短期使用药物不同情况下亚硝胺类杂质的监管限度。本文将为药物生产和杂质评价与研究和监管领域相关人员提供借鉴。     

亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考

如何对药品中存在致癌风险的亚硝胺类杂质进行控制,已成为企业和监管部门关注的热点。本文对亚硝胺类杂质的常见类型、来源、致癌性作用特点进行梳理,并结合EMA、FDA、ICH及我国相关遗传毒性杂质控制指导原则,对制定符合我国国情的亚硝胺类杂质的监管限度和监管工作提出建议。尽管国外已陆续出台了一系列针对药品中亚硝胺类杂质的含量限定的指南性文件,但众多亚硝胺类杂质的毒性剂量、人体暴露量尚不明确,且药物合成工艺存在差异,我国无法完全照搬欧美等国的监管方法。当前应深入研究亚硝胺类杂质的遗传毒性和致癌性,从而制定符合我国国情的监管限度值和药品中亚硝胺杂质监管策略;此外,本文从解决实际问题的角度出发,讨论如何根据已有指导原则,确定在已知毒理学数据、毒理学数据不足和短期使用药物不同情况下亚硝胺类杂质的监管限度。本文将为药物生产和杂质评价与研究和监管领域相关人员提供借鉴。     

仿制药一致性评价中杂质研究的常见问题探讨

杂质研究是药品质量一致性评价的重点内容,关系到药品的安全性、有效性和质量可控性.本文结合具体品种,汇总分析了杂质研究的常见问题及关注点,并提出相应的处理建议,旨在为后续口服固体制剂和注射剂仿制药一致性评价的研究提供更多参考.     

HPLC法测定缬沙坦中的遗传毒性杂质

目的：建立缬沙坦中潜在的遗传毒性杂质2-氰基-4''-溴甲基联苯（杂质1）和2-氰基-4'',4''-二溴甲基联苯（杂质2）的含量测定方法。方法：采用高效液相色谱法,色谱柱为C18 (4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相为乙腈-水-冰乙酸（700:300:1）,检测波长210nm,流量0.8 mL?min-1,柱温30 ℃,进样量20 μL。结果：杂质1和杂质2与主成分之间分离度良好,在0.045-~0.18 μg?mL-1的浓度范围内杂质1和杂质2的峰面积呈良好的线性关系（ 相关系数分别为1.000和0.999 5）;杂质1和杂质2的平均回收率分别为96.57%和107.38%,RSD（n=9）分别为1.9%和7%。结论：所建方法简单、准确、重复性好,适用于缬沙坦中的遗传毒性杂质检测。     

HPLC法测定利奈唑胺中硝基苯类潜在遗传毒性杂质B的含量

目的：建立高效液相色谱法测定利奈唑胺中硝基苯类潜在遗传毒性杂质B的含量。方法：以YMC ODS-AM C18(150mm × 4.6mm,5μm)为色谱柱,以0.1%三氟乙酸水溶液-0.1%三氟乙酸乙腈溶液(62:38)为流动相,流速为1.0 mL.min-1,检测波长为368nm,柱温为30℃。结果：杂质B在15~60ng/mL范围内,线性关系良好(R=0.9979);精密度和溶液稳定性均符合要求;高、中、低3种浓度的平均回收率分别为97.9%、98.2%和97.5%。结论：本方法专属性好,灵敏度高,精密度、准确度好,可用于利奈唑胺原料中硝基苯类潜在遗传毒性杂质的测定。     

药品中遗传毒性杂质的评估和控制

目的 综述药品遗传毒性杂质控制相关指南和法规,为制药企业执行国际标准和准则提供一些建议和思路。方法 通过查找数据库如Pubmed、Medline及欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)、美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administratio,U.S.FDA)、人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)等网站,比较各指南法规关于遗传毒性控制限度和控制措施的异同点,为遗传毒性杂质的控制提供一个可行性步骤。结果 通过比较发现,EMA、U.S.FDA和即将出版的ICH M7指南在关键原则的应用方面如毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)、风险评估步骤、杂质5分类法等基本相同,但现行EMA和U.S.FDA法规存在分歧,不利于其有效执行,而ICH M7将为遗传毒性杂质的控制提供一个可行框架。结论 目前还缺乏完善有效的遗传毒性控制指南,ICH M7将解决U.S.FDA 和EMA 指南间分歧,更好地指导制药企业遗传毒性杂质的控制。     

新型抗癫痫药瑞替加滨的遗传毒性杂质的控制

目的：建立LC-MS/MS法,检测瑞替加滨杂质。方法采用安捷伦G6410A三重四级杆液质联用仪,电喷雾离子化源为离子源,离子源喷射电压：4.0kV;毛细管温度（℃）：325;辅助气流速45;色谱柱为Waters RP185μm,4.6x150mm Column,流动相为醋酸铵-乙腈,流速：0.5ml/min,定量分析瑞替加滨杂质。结果表明杂质在浓度在0-10ng/ml中线性关系良好,各杂质检测限浓度均为0.6ng/ml,相当于0.2ppm的杂质可检出,各杂质回收率良好。结论该法灵敏、快速、准确,适用于瑞替加滨的杂质含量测定。     

药品杂质遗传毒性评价的概述

本文综述了近年来国内外药品杂质遗传毒性评价的进展.药品遗传毒性评价的结果直接关系到药品杂质限度的制定,各种杂质的遗传毒性评价方法的研究进展迅猛,在现阶段条件下,使用计算机预测药品杂质的遗传毒性;探索以γH2AX为代表的生物标志物检测替代传统的体内外遗传毒性检测体系;并使用斑马鱼模式动物对其遗传毒性进行验证是行之有效的杂...     

气相色谱串联质谱法检测替格瑞洛原料药中N-亚硝胺类杂质

目的 建立同时检测替格瑞洛原料药中3种N-亚硝胺类杂质N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、NDMA和NDEA的气相色谱串联质谱（GC-MS/MS）法。方法 色谱柱为Agilent VF-WAXms毛细管柱（30 m×0.25 mm,1.0μm）,程序升温,进样口温度为250℃,载气为高纯氦气,流速为1.0 mL/min,进样方式为不分流,进样量为1μL。离子源为电子轰击离子源（EI）,溶剂延迟7 min;电压为70 eV,离子源温度为250℃;多反应监测模式（MRM）,检测定量离子质荷比（m/z）为130→88(NDIPA),74→44(NDMA),102→85(NDEA),检测定性离子m/z为130→42(NDIPA),74→42(NDMA),102→56(NDEA)。结果 NDMA,NDEA和NDIPA的质量浓度分别在2.09～20.88 ng/mL(r=1.000 0,n=5),0.61～6.14 ng/mL(r=0.999 9,n=5)和0.58～5.83 ng/mL(r=0.999 9,n=5)范围内与各自和内标物峰面积的比值线性关系良好;精密度、稳定性、重复性试验结果的RSD...     

抗生素类药物中基因毒性杂质检测分析进展

<正>杂质是引起药品不良反应的重要因素,近几年来,国内外发生的多起重大药品安全事件无不与其密切相关^[1]。而基因毒性杂质的危害更严重。基因毒性杂质(genotoxic impurity, GTI),也称遗传毒性杂质,可引起DNA突变和重组,从而导致基因癌症。由于种类繁多、毒性较大,严重性越来越受重视,风险评估和分析检测为重要手段。抗生素类药物临床用量较大,其中含有基因毒性杂质。本文对抗生素类药物中基因毒性杂质的检测与分析进行综述。     

药物杂质遗传毒性评价策略与监管研究

伴随大量创新及仿制药面世而来的是对遗传毒性杂质加强监管的迫切需求。一系列与国际接轨的指南性文件的出台,弥补了我国杂质监管的空白,但难点尚存。传统评价方法具有局限性,新方法与传统方法间缺乏一致性比较,药物特定合成路线实际产生的大量含警示结构杂质缺乏毒理学评价数据支持,毒性预测软件的预测效力不足等。本文就国内外杂质遗传毒性杂质监管科学现状、遗传毒性杂质控制策略、杂质遗传毒性评价方法进行论述,并提出充分结合计算机毒理学、毒性评价方法和符合我国国情的监管限度制定三个维度开展杂质监管工作。     

仿制药一致性评价国内外研究进展

在我国药品市场中仿制药占据绝大部分市场份额,然而仿制药的质量参差不齐,严重影响了广大患者的用药安全,因此,如何提升仿制药的质量在政府、学术界以及整个医药行业中一直备受关注。本文整理了国内外学者们针对仿制药一致性评价问题的研究,从我国仿制药的发展现状,仿制药一致性评价原则与方法,仿制药一致性评价对医药行业的影响,完善仿制药一致性评价体系的对策等角度细致展开,以期为开展仿制药一致性评价研究提供参考.     

遗传毒性早期初筛试验方法的研究进展

遗传毒性评价是药物临床前安全性评价研究的重要环节,目前ICH推荐的的标准试验组合基本能够满足新化学实体注册遗传毒理学实验数据的需求。然而随着全程式毒理学研究模式的推进,各制药公司越来越重视在创新药物研发早期进行遗传毒性初筛,及早发现具有潜在遗传毒性的候选化合物,降低新药开发的风险。作为在新药研发早期用于遗传毒性初筛的试验方法,除了要求灵敏、快速、经济外,还必须尽量减少化合物的用量,逐步实现高通量和自动化的要求。文中综述了目前研究比较广泛的早期体外遗传毒性初筛试验方法的原理、检测终点和应用进展,为候选化合物的早期遗传毒性初筛工作的深入开展提供技术指导。     

苯乙腈类化合物遗传毒性的研究

苯乙腈类化合物遗传毒性的研究赵晓红，王毓美苯乙腈及其取代物是合成拟除虫菊酯类农药的重要中间产物，自１９７２年英国合成具有光稳定性的二氯苯醚菊酯以来，新型拟除虫菊酯杀虫剂便不断问世，并以其广谱、高效、低残留的特性得到广泛使用［１］。我国自８０年代以来也...     

氯唑沙宗杂质的遗传毒性研究

目的：本试验在体外条件下研究氯唑沙宗杂质是否具有遗传毒性,为临床用药安全提供依据。方法：采用Derek和Sarah方法,从定量构效关系（Q）SAR的角度对氯唑沙宗杂质进行分类和评价。对于软件预测结果为阳性的杂质,进一步采用细菌回复突变试验验证上述结果。结果：氯唑沙宗杂质6(CAS:889884-60-0)、杂质7(CAS:28443-50-7)的Derek和Sarah软件预测结果为阳性。细菌回复突变试验中,杂质6、杂质7在15～1250μg/皿剂量范围内,在代谢活化系统S9存在或不存在的情况下,五种菌株的回变菌落数均未超过自发回变菌落数2倍以上,试验结果为阴性。结论：氯唑沙宗杂质6、杂质7体外细菌回复突变试验结果均为阴性,可以按照非遗传毒性杂质进行控制。     

谈原研药与仿制药的不同

本文主要从新药法规、药价、质量和疗效等方面介绍原研药与仿制药的区别,并使公众对两者有更深入的了解。     

UHPLC-MS/MS法测定依那普利氢氯噻嗪复方制剂中潜在基因毒性杂质

目的 通过合成基因毒性杂质N-亚硝基氢氯噻嗪(NO-HZCT),建立超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)测定依那普利氢氯噻嗪制剂中N-亚硝基氢氯噻嗪。方法 参考文献方法合成NO-HZCT,采用高分辨质谱对其相对分子量和结构进行确定;采用Agilent Eclipse Plus C₁₈ RRHD(3.0 mm×150 mm, 1.8μm)色谱柱,以10 mmol·L^-1甲酸铵-0.1%甲酸的水溶液作为流动相A,以0.1%甲酸的乙腈溶液作为流动相B,梯度洗脱,体积流量0.6 mL·min^-1;采用ESI离子源正离子扫描,多反应监测(MRM)模式下,对NO-HZCT进行定量检测。结果 NO-HZCT质量浓度在0.51～50.67 ng·mL^-1范围内具有良好的线性关系,相关系数(r)为0.999 7;低、中、高3个浓度的加样回收率(n=3)分别为93.10%(RSD 3.7%)、104.30%(RSD 1.0%)和106.48%(RSD 1.8%);检测限和定量限分别为0.08 ng·mL...     

我国仿制药政策分析

本文收集了我国促进仿制药研发创新、供应保障、临床使用等方面的政策,以期为完善我国仿制药政策提出相应建议。我国的仿制药支持政策正逐步完善,相关措施逐步落地,但仍需进一步完善顶层设计,加强统筹协调,完善配套政策体系,加快政策实际落地,营造推进高质量仿制药替代使用的良好氛围。     

N-亚硝胺类基因毒性杂质的研究进展

自“缬沙坦事件”之后，N-亚硝胺类基因毒性杂质引起了业界的广泛关注。本文概述了药物中N-亚硝胺类基因毒性杂质和相关检测方法的研究进展，以及近20年来国内外有关药物中基因毒性杂质监管指南的完善历程。N-亚硝胺类基因毒性杂质作为一类高反应活性的基因毒性杂质，主要来源于药物合成过程中发生的副反应，以及药物在储存或者运输过程中发生的氧化或还原等反应。所有的动物实验表明，N-亚硝胺类具有很强的致癌性。在理论上，所有药物都存在N-亚硝胺类杂质或被N-亚硝胺类杂质污染的风险，由于该类化合物在药物中常以痕量形式存在，在分析检测过程中药物基质干扰大，因此建立便捷、高效的分析方法是非常有必要的。     

仿制药开发策略思考

本文通过对目前国内外新药开发形势的分析,探讨了国内医药企业仿制药开发战略的可行性,并就如何开展仿制药开发作了一些策略性的思考。