PLK1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计合成一类新型PLK1抑制剂,并测试其对PLK1激酶的抑制活性,探讨初步构效关系,为后续相关研究提供参考。方法 以化合物HBST145为基础,通过生物电子等排等方法,设计、合成新型PLK1抑制剂,分别采用均相时间分辨荧光法和CCK-8法测定化合物对PLK1激酶的抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性。结果与结论共合成了10个新化合物,其结构均经ESI-MS和¹H-NMR确证。抑酶活性结果表明化合物5a～5d、5j对PLK1抑制活性的IC₅₀值分别为2.58、3.09、7.08、3.61、8.99 nmol·L^-1,活性优于化合物HBST145。目标化合物5a～5j对HL-60和THP-1细胞的抗增殖活性均明显提高,其中化合物5d的抗细胞增殖活性较好,可作为优选化合物进行深入研究。     

新型PLK1抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计并合成一系列新型PLK1抑制剂,测试其对PLK1激酶的体外抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法 以临床药物伏拉塞替为先导化合物,通过骨架跃迁和生物电子等排等方法,设计并合成新型PLK1抑制剂,采用均相时间分辨荧光法测定目标化合物对PLK1激酶的体外抑制活性。结果与结论共合成了14个目标化合物,其结构经MS、¹H-NMR谱确证。活性结果表明化合物5a、5e、5i、5j和9b具有较强的PLK1抑制活性,IC₅₀值分别为9.01、3.11、6.47、2.65、7.41 nmol·L^-1,均优于阳性对照药伏拉塞替(IC₅₀值为9.59 nmol·L^-1),其中化合物5e和5j可作为优选化合物进行深入研究。     

PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺研究

目的 研究PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺.方法 以D-2-氨基丁酸为起始原料,依次经酯化、还原胺化、亲核取代、还原环合、甲基化反应,得到关键中间体(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮;以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、酰胺化、硝基还原,得到关键中间体4...     

丝/苏氨酸激酶PLK1研究进展

Polo-Like激酶1(PLK1)是高度保守的丝/苏氨酸激酶,在多种人类肿瘤细胞中高表达。其在有丝分裂进程中的重要作用已经被阐明。最新的研究发现,PLK1有诱导DNA合成、DNA完整性的检修以及防止细胞凋亡方面的作用。PLK1还能通过磷酸化p53而抑制其转活性,进而抑制p53发挥检验点蛋白和诱导细胞凋亡的功能。另外,PLK1与肿瘤的发生发展密切相关,还可以通过抑制MAVS调节干扰素IFN的诱导生成,破坏先天性免疫。多种PLK1的抑制剂都表现出了高效低毒的特性,PLK1有望成为恶性肿瘤治疗和免疫治疗的良好靶点。     

4-氨基嘧啶苯磺酰胺类化合物的设计、合成及PLK1抑制活性研究

目的 设计、合成一系列4-氨基嘧啶苯磺酰胺类化合物,评价化合物对PLK1(polo-like kinase 1)的抑制活性.方法 以4,6-二氯嘧啶和取代硼酸酯为原料,经Suzuki偶联、氨解反应制备目标化合物V1～V15;测试目标化合物的体外PLK1抑制活性.结果 与结论共合成15个未见文献报道的新化合物,其结构经M...     

AKR1B10抑制剂的研究进展

Aldo-keto reductase family1,member10（AKR1B10）属醛酮还原酶超家族（AKRs）中AKR1家族的成员之一。醛酮还原酶在不同的生物体中可能参与了不同的生物学过程,包括羰基解毒、渗透调节、激素代谢、脂质合成、糖尿病并发症、肿瘤的形成等。目前,AKR1B10已被证明在肿瘤细胞中特异性表达,而在正常组织细胞中分布较窄。因此,以其为靶点的抗肿瘤药物研究近年来被广泛关注。本文从来源于天然和化学合成2个方向的AKR1B10抑制剂进行分类与总结,并对其化学结构及结构修饰对于抑制活性和选择性的影响进行综述。     

选择性PARP-1抑制剂的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]作为一种参与DNA修复的关键酶,已成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。PARP抑制剂通过抑制DNA修复及协同致死作用可有效杀死肿瘤细胞,已被广泛应用于多种肿瘤的治疗。但大部分已被批准的PARP抑制剂因在抑制PARP-1的同时对PARP-2也有抑制作用而产生不良反应。因此,提高PARP-1抑制剂的选择性是解决这一问题的重要策略。本文综述已报道的选择性PARP-1抑制剂的研究进展,包括研究方法、构效关系、药理作用等。     

二酰基甘油酰基转移酶1抑制剂的研究进展

高血脂症是一种常见的心血管类疾病,它会引起动脉粥样硬化,与高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病密切相关,从而严重危害人类健康。随着对高血脂症发病机制的深入研究,出现了许多具有新作用机制和新作用靶点的药物,其中二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂受到人们的关注,它主要是通过抑制DGAT1酶的活性来限制甘油三酯的合成。本文简要综述对DGAT1酶具有抑制作用的降血脂药物。     

抗癌药细胞色素P450 1B1抑制剂的研究进展

介绍了有关人细胞色素P450 1B1(CYP1B1)抑制剂的研究概况。CYP1B1是一类在导致癌变的雌激素代谢和激活芳香烃化合物致癌性中起重要作用的酶，在正常组织中通常不表达而在许多肿瘤组织中表达活跃，同时对许多抗癌药物的代谢具有重要影响。这表明CYP1B1抑制剂有望成为又一类肿瘤治疗药物。     

针对PLK1基因mRNA的SiRNA治疗结肠癌的细胞学研究

目的研究小干扰RNA（Small interfering RNA, SiRNA）处理结肠癌细胞株SW480，对该细胞存活生长的影响。方法化学合成了对应于PLK1(Polo-like kinase 1)基因表达mRNA碱基序列不同位点的3种特异SiRNA，分别用脂质体将其以及等比例混合物转染SW480细胞，MTT法检测不同的SiRNA对细胞存活的影响，并应用细胞染色和DNA电泳分析细胞凋亡。结果发现3种SiRNA及其混合物对SW480细胞的存活具有相应的抑制作用，随着浓度的增加SW480细胞存活百分率下降，而且混合物均比单一使用效果好，三种混合物在25nM处抑制了近20％的SW480细胞存活，同时观察到细胞形态和核酸变化的凋亡现象。结论化学合成的SiRNA降低了SW480细胞的存活，诱导了细胞凋亡，而且联合应用效果更好，提示新的抗肿瘤措施。     

针对PLK1基因mRNA的SiRNA治疗结肠癌的细胞学研究

OBJECTIVETo study the survival and growth of colorectal cell line SW480 treated by small interfering RNA (SiRNA) that aims to PLK1 (Polo-like kinase 1) mRNA. METHODSThree chemically synthesized SiRNA molecules were designed targeting different sites of PL     

针对PLK1基因mRNA的SiRNA治疗结肠癌的细胞学研究

目的研究小干扰RNA(Small interfering RNA, SiRNA)处理结肠癌细胞株SW480,对该细胞存活生长的影响.方法化学合成了对应于PLK1(Polo-like kinase 1)基因表达mRNA碱基序列不同位点的3种特异SiRNA,分别用脂质体将其以及等比例混合物转染SW480细胞,MTT法检测不同的SiRNA对细胞存活的影响,并应用细胞染色和DNA电泳分析细胞凋亡.结果发现3种SiRNA及其混合物对SW480细胞的存活具有相应的抑制作用,随着浓度的增加SW480细胞存活百分率下降,而且混合物均比单一使用效果好,三种混合物在25nM处抑制了近20%的SW480细胞存活,同时观察到细胞形态和核酸变化的凋亡现象.结论化学合成的SiRNA降低了SW480细胞的存活,诱导了细胞凋亡,而且联合应用效果更好,提示新的抗肿瘤措施.     

硼替佐米联合PLK1抑制剂处理肿瘤细胞A549、HeLa对其增殖影响

目的 明确硼替佐米(bortezomib, PS341)和PLK1抑制剂处理肿瘤细胞HeLa、A549后细胞增殖的变化,探索不同药物组合使用的抗肿瘤作用机制。方法 CCK-8法检测不同浓度分组的药物处理A549、HeLa细胞后的生长曲线;采用PI染色法检测PLK1抑制剂BI2536、GW843682X与蛋白酶体抑制剂PS341的合并使用对肿瘤细胞周期的影响;采用Western blot检测细胞周期相关蛋白和PLK1的蛋白表达水平。结果 PLK1抑制剂BI2536、GW843682X均明显抑制A549、HeLa细胞生长并使其阻滞在G₂/M期,加入蛋白酶体抑制剂PS341后细胞增殖抑制被削弱、G₂/M期阻滞的细胞减少、周期蛋白cyclin E1异常积累。结论 PS341可明显减弱PLK1抑制剂的细胞增殖抑制效果,认为PLK1抑制剂与PS341联合使用需考虑药效减弱的风险,推测相关分子机制涉及细胞周期蛋白代谢异常。     

茚并异喹啉酮类拓扑异构酶1抑制剂的研究进展

拓扑异构酶1（Top1）在调控DNA的拓扑形态中起关键作用,是抗肿瘤药物研发的重要靶点。喜树碱是强效的Top1抑制剂,但具有较多缺陷,在众多寻找成药性更好的非喜树碱类Top1抑制剂的研究中,Cushman小组发展的茚并异喹啉酮类新型化合物是其中的典型代表。目前该领域的研究,已经发现了数十个活性优良的先导化合物,并先后有3个进入临床研究阶段。本文综述了茚并异喹啉酮类新药发展历程及其研究策略。     

小分子IRAK-4抑制剂的研究进展

白细胞介素-1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。IRAK-4作为Toll样受体与白介素-1受体信号传导通路下游的关键因子,在全身炎症反应中起非常重要的作用。现已发现,许多慢性疾病也与介导炎症的信号异常有关,对于各种炎症相关性疾病,IRAK-4可以作为一个有效的潜在治疗靶点。因此,研究和开发结构新颖的IRAK-4抑制剂,对于炎症相关性疾病的靶向治疗,具有重要意义。本文就不同类型的小分子IRAK-4抑制剂的研究进展作一综述。     

小分子CCR5抑制剂的研究进展

在发达国家,高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)在控制艾滋病流行方面起了重要的作用[1],但它的治疗方案复杂,费用昂贵,再加上抗药性HIV-1病毒变体的出现以及药物本身的副作用,使得其治疗艾滋病越来越受到限制[2].CCR5辅助受体的发现不仅阐明HIV-1病毒侵入细胞的复杂机制,同时为开发新型抗病毒药物阻断病毒侵入细胞的新治疗方案提供了理论基础.本文就阻断HIV-1感染的小分子CCR5抑制剂的研究进展报道如下.     

PLK1稳定β-catenin促进食管鳞癌细胞上皮间质转化

目的研究PLK1(Polo-like kinase 1)对食管鳞癌细胞株TE-15上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响,并探讨其作用机制。方法 Western blot检测PLK1稳定过表达的食管鳞癌细胞克隆与空载对照克隆中EMT相关标志蛋白E-钙粘素(E-cadherin)、波形蛋白(vimentin)的表达情况;Real-time PCR检测vimentin mRNA表达水平;分别提取细胞总蛋白和胞核蛋白,Western blot检测PLK1对信号通路分子β-连环蛋白(β-catenin)表达的影响;采用RNA干扰技术,在PLK1过表达克隆中分别瞬时转染靶向β-catenin的siRNA和非特异性siRNA,Western blot检测细胞中vimentin的表达;通过免疫沉淀和Western blot检测PLK1对β-catenin降解复合物的影响。结果与空载对照克隆相比,PLK1过表达的食管鳞癌细胞中,间质标志物vimentin的表达明显上调,上皮标志物E-cadherin的表达明显下调,提示食管鳞癌细胞发生了EMT;vimentin mRNA表达水平亦明显升高;在PLK1过表达的克隆中,细胞总蛋白和胞核蛋白中β-catenin表达都明显增加,敲降β-catenin的表达能引起vimentin的表达下降;Axin免疫沉淀物中的APC及GSK-3β都明显减少。结论 PLK1可能通过抑制β-catenin降解复合物的聚合而稳定β-catenin,从而上调vimentin表达,促进食管鳞癌细胞TE-15发生EMT。     

SIRT1抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化是一种重要的组蛋白共价修饰方式,在基因表达中起着非常重要的调控作用.组蛋白去乙酰化主要由组蛋白去乙酰化酶催化完成,现已发现的组蛋白去乙酰化酶除了经典的锌离子依赖的组蛋白去乙酰化酶外,还有一类较为特殊的组蛋白去乙酰化酶——沉默信息调节因子2 (silent information regulator 2,Sir2)相关蛋白.     

作用于雄激素受体不同结合位点的前列腺癌治疗药物的研究进展

前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤。雄激素受体在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用。目前,所有治疗前列腺癌的药物(包括第一代的氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特和第二代的恩扎鲁胺)都与雄激素受体的配体结合口袋结合,并且这些药物有着相似的分子结构,这可能引起药物之间的交叉耐药。为了避免耐药性的产生,研究者们致力于发现雄激素受体上新的药物结合位点。除雄激素受体配体结合位点外,主要对作用于氮端结合位点上的第一活性功能区(AF1)、第二活性功能区(AF2)、AF2附近的第三结合功能区(BF3)和DNA结合位点(DBD)的药物进行综述。