部分A-失碳-5α-雄甾烷类化合物的合成

合成A-失碳-5α-雄甾烷-2,17-双酮肟(Ⅳa),A-失碳-5α-雄甾烷-2,17-双酮苯腙(Ⅳc),A-失碳-5α-雄甾烷-2,17-双酮-2-腙(Ⅳb)以及2ξ-乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2ξ,17β-二醇双丙酸酯(Ⅷb)及其17-肉桂酸酯(Ⅷa)。用元素分析、红外光谱证实了这些化合物的结构,其中化合物Ⅳb和Ⅷa尚未见文献报道。这些化合物正在作小白鼠的抗生育活性试验。     

抗孕激素活性甾族化合物:7α-和7β-甲基-A-环失碳双炔雄甾醇的合成

本文报道利用睾丸酮为原料,经脱氢和二甲基铜锂试剂甲基化,制备7-甲基睾丸酮。采用结晶法分离7α-和7β-异构体后,分别进行锂氨还原、氧化、环合及炔锂炔化等反应,合成7α-和7β-甲基-A-环失碳-2α,17α-双乙炔基-5α-雄甾-2β,17β-二醇(Ⅱa,和Ⅱb),经初步药理试验表明,Ⅱa对大鼠具有较强的抗孕激素活性,口服剂量在2.5 mg/kg时,能明显抑制假孕大鼠蜕膜瘤的生长。抗早孕最低口服有效剂量为3.5 mg/kg/4 d,Ⅱb则较弱。     

新化合物 A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2-酮的合成

报道新化合物Ａ失碳１７β羟基１７α乙炔基Δ３（５），９（１０）雌甾二烯２酮２的合成。文中探讨了用炔钾粗品对Ａ失碳Δ３（５），９（１０）雌甾二烯２，１７二酮１和Ａ失碳６β，１９环氧Δ３雄甾２，１７二酮３的选择性炔化，分别得标题化合物２（４４％）及Ａ失碳１７β羟基１７α乙炔基６β，１９环氧Δ３雄甾２酮４（６５％），４经还原性破开环氧、去羟甲基和去醋酰氧基合成了标题化合物２。四步总收率为３４％。     

新化合物 A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮的合成

报道新化合物A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮2的合成。文中探讨了用炔钾粗品对A-失碳-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2，17-二酮１和Ａ-失碳-６β，１９-环氧-Δ³-雄甾-2，17-二酮3的选择性炔化，分别得标题化合物2（44%）及Ａ-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-６β，１９-环氧-Δ³雄甾-2-酮４（６５％），４经还原性破开环氧、去羟甲基和去醋酰氧基合成了标题化合物２。四步总收率为３４％。     

A-失碳-5α-雄甾烷化合物的合成及抗生育活性

设计合成了16个A-失碳-5α-雄甾烷化合物,经红外、核磁、质谱及元素分析等确证结构。小白鼠抗着床试验结果表明化合物8,9,10和16具一定的抗着床活性,2.5mg·kg^-1灌胃给药,终止妊娠率67%～75%,其它化合物活性均较低。作者对其可能的构效关系进行了简略的分析。     

11β，17α-二羟基-17-丙酰基-1，4-雄甾二烯-3-酮的合成

目的 制备17-丙酰基功能化的甾体化合物11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮.方法 以泼尼松龙为原料,经5步反应合成目标物.结果 和结论 总收率为67.4%,通过NMR、MS等确证了中间体和目标物的结构.     

氧甲氢龙合成中伴生副产物2-(2-羟基乙氧基)-17β-羟基-2,17α-二甲基-A-失碳-5α-雄甾烷的鉴定与合成

目的为改进氧甲氢龙的合成工艺及提高产率提供实验依据。方法通过柱色谱、重结晶等方法分离纯化合成氧甲氢龙过程中发现的副产物,经IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析、X-单晶衍射实验等分析手段确证副产物的化学结构;推测副产物的形成机制并按此机制合成该副产物。结果与结论鉴定副产物为2-（2-羟基乙氧基）-17β-羟基-2,17α-二甲基-A-失碳-5α-雄甾烷,其形成机制可能是格氏试剂形成的甲基负离子在进攻中间体（7）17位的羰基碳的同时,一部分的甲基负离子从甾体平面结构的下方进攻了2位的乙缩酮的碳原子进而生成该副产物。准确分析出副产物的化学结构及形成机制。     

3-酮基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯的合成改进

孕烯醇酮乙酸酯经溴仿反应、酯化、沃氏氧化得到非那雄胺的关键中间体3-酮基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯,其中沃氏氧化用邻硝基苯甲醛为氧化剂,使用催化量异丙醇铝在甲苯中于95℃反应2h即可完成,收率85%.总收率71%.     

3β-羟基-雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成

目的研究3β-羟基-雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成方法.方法以去氢表雄酮为原料,经过溴代、缩酮化、脱溴化氢、脱缩酮保护基反应得到目标产物,总产率32.1%.结果与结论合成路线简便易行,适于大规模制备.     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

甾体不对称合成的研究——ⅩⅥ.dl-3-氧杂-A-失碳甾体化合物的合成

在探索新的更有效的避孕药研究中,我们设计了两个新化合物,A-失碳-△~(3(5),9(10))-二烯甾体1a和1b作为合成研究的目标分子。前文已报道1a的中间体,消旋和( )-2,18-二甲基-A-失碳-3-氧杂-1,5(10),9(11)-雌甾三烯-17-酮的合成。本文报道1b的中间体dl-2-甲基-A-失碳-3-氧杂-1,5(10),9(11)-雌甾三烯-17-酮(8)的合成(图式1)。     

抗孕激素活性甾族化合物:7α-和7β-甲基-A-环失碳双炔雄甾醇的合成

本文报道利用睾丸酮为原料,经脱氢和二甲基铜锂试剂甲基化,制备7-甲基睾丸酮。采用结晶法分离7α-和7β-异构体后,分别进行锂氨还原、氧化、环合及炔锂炔化等反应,合成7α-和7β-甲基-A-环失碳-2α,17α-双乙炔基-5α-雄甾-2β,17β-二醇(Ⅱa,和Ⅱb),经初步药理试验表明,Ⅱa对大鼠具有较强的抗孕激素活性,口服剂量在2.5 mg/kg时,能明显抑制假孕大鼠蜕膜瘤的生长。抗早孕最低口服有效剂量为3.5 mg/kg/4 d,Ⅱb则较弱。     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

X-射线单晶衍射法研究双炔失碳醇α-差向异构体的构型

本文报道有抗生育作用和雌激素活性的双炔失碳醇α-差向异构体的构型研究。采用重结晶法、低压硅胶柱色谱与HPLC相结合的方法,制得单晶纯品。经HPLC,IR,MS,¹HNMR证实。经Ⅹ-射线单晶衍射法测定,晶体属正交晶系,空问群为P222₁,晶胞参数为a=6.777(2),b=12.125(4),c=25.292(8),V=2078.5(1.2)。晶体结构采用直接法和Fourier技术得到,经最小二乘法修正,最后的偏离因子R=0.039。结构表明:其相对构型中,C₂,C¹⁷之乙炔基为α-型,结合合成原料构型推定C₂为R型,C₁₇为R型。     

氢化可的松中间体-孕甾-4-烯-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成

目的:以雄烯二酮(AD)为原料合成氢化可的松中间体。方法:从AD出发,通过醚化保护,Wittig反应,KMnO4氧化,Py.SO3氧化合成氢化可的松中间体孕甾-4-烯-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-乙酸酯。结果:C17位引入侧链基团。结论:该方法合理,合成路线短,反应条件温和,适宜工业化生产。     

X-射线单晶衍射法研究双炔失碳醇α-差向异构体的构型

本文报道有抗生育作用和雌激素活性的双炔失碳醇α-差向异构体的构型研究。采用重结晶法、低压硅胶柱色谱与HPLC相结合的方法,制得单晶纯品。经HPLC,IR,MS,~1HNMR证实。经Ⅹ-射线单晶衍射法测定,晶体属正交晶系,空问群为P222_1,晶胞参数为a=6.777(2),b=12.125(4),c=25.292(8),V=2078.5(1.2)。晶体结构采用直接法和Fourier技术得到,经最小二乘法修正,最后的偏离因子R=0.039。结构表明:其相对构型中,C_2,C~(17)之乙炔基为α-型,结合合成原料构型推定C_2为R型,C_(17)为R型。     

新的前列腺癌治疗剂17-(5′-异唑基)雄甾-4,16-二烯-3-酮合成方法的改进

17-(5′-异唑基)雄甾-4,16-二烯-3-酮(4,L-39)是最有希望的P45017α和5α-还原酶的双重抑制剂,对前列腺癌及前列腺肥大具有潜在的治疗作用.对其合成路线进行改进,收率极大提高.首先,Claisen缩合物2用羟胺在乙醇中环和得到纯5′-异唑3a,用Swern氧化反应直接氧化3a,然后在在酸中异构化后得到L-39(4).或者,化合物2在无水甲酸中与羟胺环和得到3-甲酯物(6),后者以改良奥氏氧化法直接氧化生成4-烯-3-酮物(4).     

11-酮基-△~9-炔诺酮的合成

在甾体分子的9-位、11-位引入二个双键往往可以增强或改变其生理活性,例如18-甲基三烯炔诺酮与三烯炔诺酮均有比母体18-甲基炔诺酮与炔诺酮更强的抗生育活性。将11-位双键改为11-位酮基,即在11-位引入氧原子,则有抗着床与降胆固醇作用,11-酮基-△~9-炔诺酮(9)100ν对大鼠有抗着床作用,法国Roussel-Uclaf公司进行了全合成,并作简单报道。我们采用炔诺酮中间体,19-羟基-△~4-雄甾烯-3,17-二酮(1)为原料,用半合成路线仅8步反应合成了化合物(9)。     

A－失碳－5α－雄甾烷化合物的合成及抗生育活性

设计合成了１６个Ａ－失碳－５α－雄甾烷化合物，经红外、核磁、质谱及元素分析等确证结构。小白鼠抗着床试验结果表明化合物８，９，１０和１６具一定的抗着床活性，２．５ｍｇ·ｋｇ－１灌胃给药，终止妊娠率６７％～７５％，其它化合物活性均较低。作者对其可能的构效关系进行了简略的分析。