莨菪烷类化合物的合成及其对M_3受体的拮抗活性

目的设计、合成系列莨菪烷类衍生物,测试其对M3受体的拮抗活性,并进行构效研究。方法分别以3α-羟基莨菪烷(D0)、3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T0)为起始物,通过酰化反应合成3α-酰氧基莨菪烷(D类)和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T类)。以碘甲烷对D类化合物作进一步烷基化改造,合成N-甲基-3α-酰氧基莨菪烷碘季铵盐(S类)。选取大鼠气管平滑肌(其收缩效应主要由M3受体介导)为测试样本,通过离体组织功能实验,评价合成物对M3受体的拮抗活性。结果制备6个新莨菪烷类化合物,其对M3受体都有明显的拮抗作用。S1对M3受体的拮抗参数pA2值最大,而T2的pA2值最小。结论对莨菪烷母核上的N原子作甲基化改造使化合物的拮抗活性增强,6β位的乙酰氧基使化合物的拮抗活性降低。     

3α-磺酰氧(氨)取代的莨菪烷衍生物的合成及其生物活性

目的设计和合成3α-磺酰氧和磺酰氨取代的莨菪烷衍生物,考察其拟胆碱活性.方法以3α-羟基莨菪烷、6β-乙酰氧基-3α-羟基莨菪烷或6β-乙酰氧基-3α-氨基莨菪烷为起始物,利用磺酰化反应合成莨菪烷衍生物.结果合成了10个新化合物.兔瞳孔实验和离体豚鼠回肠实验表明:4个6β-乙酰氧基-3α-磺酰氧基莨菪烷具有拟胆碱活性,而3α-磺酰氧基莨菪烷和6β-乙酰氧基-3α-磺酰氨基莨菪烷无拟胆碱活性.结论6β-乙酰氧基是拟胆碱莨菪烷衍生物的活性必需结构,3α-取代基对此类化合物的拟胆碱活性影响很大.     

3α-磺酰氧(氨)取代的莨菪烷衍生物的合成及其生物活性

目的 设计和合成3α-磺酰氧和磺酰氨取代的莨菪烷衍生物，考察其拟胆碱活性。方法 以3α-羟基莨菪烷、6β-乙酰氧基-3α-羟基莨菪烷或6β-乙酰氧基-3α-氨基莨菪烷为起始物，利用磺酰化反应合成莨菪烷衍生物。结果 合成了10个新化合物。兔瞳孔实验和离体豚鼠回肠实验表明：4个6β-乙酰氧基-3α-磺酰氧基莨菪烷具有拟胆碱活性，而3α-磺酰氧基莨菪烷和6β-乙酰氧基-3α-磺酰氨基莨菪烷无拟胆碱活性。结论 6β-乙酰氧基是拟胆碱莨菪烷衍生物的活性必需结构，3α-取代基对此类化合物的拟胆碱活性影响很大。     

6β-乙酰氧基去甲托烷对虹膜上M胆碱受体及其亚型的作用

目的:6β-乙酰氧基去甲托烷(6β-AN)是新合成的外消旋莨菪烷衍生物,实验表明为M受体激动剂.本课题从离体水平,对其化学拆分后的左旋体(l-6β-AN)对家兔虹膜上M胆碱受体及其亚型选择性作用进行研究,来阐明其作用机制.方法:制备离体虹膜标本,用累积浓度法制作量效关系曲线.结果:l-6β-AN对离体虹膜括约肌呈现明显的浓度依赖性收缩,用选择性M受体拮抗剂研究表明,与虹膜收缩有关的受体亚型为M3受体.结论:l-6β-AN致虹膜收缩主要是激动虹膜上M受体所致,并且对虹膜上M3受体选择性较强.     

包甲素合成类似物的过筛试验

本文采用豚鼠离体纵长肌累积剂量-效应曲线法,求解离常数(KD)及最大效应(Emax)值,以氨甲酰胆碱为标准药,对14个莨菪烷类化合物进行比较,结果表明:6β-乙酰氧基去甲莨菪烷,3α-对甲苯甲酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷及3α,6β-二乙酰氧基莨菪烷三化合物有明显的M受体激动作用。其构-效关系提示:6β-乙酰氧基是M激动作用的关健结构,N位上的CH_3能削弱这一作用。     

莨菪烷衍生物的合成及其对大鼠气管的拮抗活性和组织选择性

目的 合成系列莨菪烷衍生物,评价其对大鼠气管的拮抗活性及组织选择性（气管/心脏）。方法 以3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷（A0）为起始物,通过酰化反应合成系列3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷。分别选取含丰富M2、M3受体并由其介导收缩的大鼠心脏（M2）和气管平滑肌（M3）为测试样本,通过组织功能实验,测试合成物对大鼠离体心脏和气管的拮抗活性。结果 制备8个莨菪烷衍生物,A1~A4对心脏和气管有明显拮抗作用,A5~A8对心脏和气管无拮抗活性。A1对气管的拮抗参数pA2值最大（pA2= 7.32）,且有较高的组织选择性（气管/心脏）（ΔpA2=1.51）。结论 减小莨菪烷母核的C-3α位苯环上取代基的体积或增加苯环上π电子云的密度,对提高化合物拮抗气管的活性及组织选择性（气管/心脏）有利。     

6β—乙酰氧基去甲托烷对虹膜上M胆碱受体的作用

目的 6β-乙酰氧基去甲托烷（6β-AN）是新合成的外消旋莨菪烷衍生物,实验表明为M受体激动剂,本课题从离体水平,对其化学拆分后的左旋体（1-6β-AN）和右旋体（d-6β-AN)对家兔虹膜上M胆碱受体的作用进行研究,来阐明其作用机制。方法 制备离体虹膜标本,用累计浓度法制作量效关系曲线,结果 1-6β-AN对离体虹膜括约肌呈现明显的浓度依赖性收缩,阿托品可使其收缩曲线平行右移：d-6β-AN仅在较大剂量时对虹膜有微弱的收缩作用,对1-6β-AN也不表现为拮抗作用,结论 1-6β-AN致虹膜收缩主要是激动虹膜上M受体所致;d-6β-AN对离体虹膜未见明显作用。     

美丽红豆杉树皮中化学成分的研究

目的 研究生长在中国东南部的美丽红豆杉Taxus Chinensis var. mairei树皮中的化学成分。方法 采用硅胶柱色谱、制备薄层色谱和HPLC制备色谱法分离、纯化化学成分,用一维和二维核磁共振技术鉴定化合物结构。结果 从生长在中国东南部的美国红豆杉树皮中分离得到了11个紫杉烷二萜类化合物,分别鉴定为2α,7β,9α,10β,19-五乙酰氧基-5α,11α-二羟基-12,16-环氧-紫杉烷-4(20)-烯-13-酮(19-去苯甲酰基-19-乙酰基紫杉宁M)(1)、2α,7α,9α,10β-四乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-11β-羟基-12,16-环氧-紫杉烷-4(20)-烯-13-酮(紫杉吉酚,2)、4α,10β,13α-三乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-1β,7β,9α-三羟基-5,20-环氧-紫杉烷-11-烯(9-二氢-13-乙酰基-巴卡亭Ⅲ,3)、2α,9α,10β-三乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-13α-羟基-紫杉烷-4(20),11-二烯(13-二氢紫杉宁,4)、5α,9α,10β-三乙酰氧基-5α-羟基-13α-(Z)-桂皮酰氧基-紫杉烷-4(20),11(12)-二烯(5)、2α,5α,13α-三乙酰氧基-1β,7β,9α,10β-四羟基-4,20-环氧-紫杉烷-11-烯(南方红豆杉醇C,6)、2α,5α,10β,13α-四乙酰氧基-1β,7β,9α-三羟基-4,20-环氧-紫杉烷-11(12)-烯(10-乙酰基南方红豆杉醇C,7)、2α,9α,10β-三乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-13α-羟基-13,16-环氧-紫杉烷-4(20),11-二烯(紫杉佐匹定J,8)、9α,10β-二乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-3,11-环氧-紫杉烷-4(20)-烯-13-酮(9)、2α-羟基-9α,10β-二乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-3(11)-环氧-紫杉烷-4(20)-烯-13-酮(10)、7β-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇(11)。结论 化合物1～5、8～10为首次从美丽红豆杉中分离得到,化合物6,7为首次从美丽红豆杉树皮中分离得到。     

加拿大产东北红豆杉化学成分的研究

目的 研究生长在加拿大的东北红豆杉Taxus cuspidata的化学成分。方法 采用硅胶柱色谱、制备薄层色谱和HPLC制备色谱法分离、纯化化学成分,用一维和二维核磁共振技术鉴定化合物结构。结果 从生长在加拿大的东北红豆杉的针叶中分离得到了10个紫杉烷二萜类化合物,分别鉴定为2α,9α-二乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-10β-羟基-紫杉烷-4(20),11-二烯-13-酮(10-去乙酰基紫杉宁,Ⅰ)、2α,10β-二乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-9α-羟基-紫杉烷-4(20),11-二烯-13-酮(9-去乙酰基紫杉宁,Ⅱ)、2α,9α,10β-三乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-13α-羟基-紫杉烷-4(20),11-二烯(13-二氢紫杉宁,13-去乙酰基紫杉宁E,紫杉佐匹定,Ⅲ)、2α,9α,10β-三乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-13α-羟基-13,16-环氧-紫杉烷-4(20),11-二烯(taxezopidine J,Ⅳ)、2α,7β,9α,10β,13-五乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-11α-羟基-紫杉烷-4(20),12-二烯(紫杉平,taxuspine D,Ⅴ)、2α,7α,9α,10β-四乙酰氧基-5α-桂皮酰氧基-11β-羟基-12,16-环氧-紫杉烷-4(20)-烯-13-酮(紫杉吉酚,taxagifine,Ⅵ)、2α,7β,9α,10β,19-五乙酰氧基-5α,11α-二羟基-12,16-环氧-紫杉烷-4(20)-烯-13-酮(19-去苯甲酰基-19-乙酰基紫杉宁M,Ⅶ)、2α,5β,13α-三乙酰氧基-1β,7β,9α,10β-四羟基-4,20-环氧-紫杉烷-11-烯(7β,9α,10β-三去乙酰基-1β-羟基-巴卡亭Ⅰ,南方红豆杉醇,taxumairol C,Ⅷ)、4α,10β,13α-三乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-1β,7β,9α-三羟基-5,20-环氧-紫杉烷-11-烯(9-二氢-13-乙酰基-巴卡亭Ⅲ,Ⅸ)、4α,13α-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-7β,9α,10β,15-四羟基-5,20-环氧-11(15→1)重排紫杉烷-11-烯(7,9,10-三去乙酰基重排巴卡亭Ⅵ,Ⅹ)。结论 化合物Ⅷ、Ⅹ为首次从东北红豆杉中分离得到。化合物Ⅲ为首次从东北红豆杉针叶中分离得到。     

包甲素类似物的1H-NMR和13C-NMR谱

目的通过对包甲素类似物NMR谱的分析,考察其结构差别对共振信号化学位移的影响.方法以6β-乙酰氧基-3α-羟基莨菪烷为原料,利用酰化和磺酰化反应合成包甲素类似物,测试各化合物的1H-NMR谱和个别化合物的13C-NMR谱.结果合成了8个化合物,并对各化合物的NMR谱信号进行详细归属.结论取代基的诱导效应、共轭效应、磁各向异性效应和立体效应对莨菪烷化合物杂环上氢核和碳核的化学位移有较大的影响.     

新缩瞳药OTS的合成及其药理作用研究

新缩瞳药ＯＴＳ的合成及其药理作用研究上海第二医科大学魏丕敬，王惠宁７０年代化学教研室从中草药包公藤中提取出包甲素单体化合物，由于中药中含量低，故进行了一系列包甲素类似物的合成。６β－乙酰氧基－３α－对甲苯磺酰氧基莨菪烷（简称ＯＴＳ）是我校提供的又一具...     

三裂蟛蜞菊化学成分的研究

目的 研究三裂蟛蜞菊〖WTBX〗的化学成分。方法 利用硅胶柱色谱技术分离成分,根据理化性质和光谱分析鉴定结构。结果 从三裂蟛蜞菊地上部分分离得到11个化合物,分别鉴定为大花蟛蜞菊烯酸(grandiflorenic acid,4αkaur9(11),16dien9oic acid)、1α-acetoxy-6α,9β-dihydroxy-4,10α-dimethyl-5αH,7αH,8αH-endesm3-en-8,12-olide 、1β-乙酰氧基-4α-羟基-6β-异丁酰氧基-9α-异戊酰氧基卤地菊内酯(1β-acetoxy-4α-hydroxy-6β-isobutyryloxy-9α-isovaleryloxyprostatolide)、16α-羟基对映贝壳杉烷-19-羧酸(16-hydroxyent-kauran-19-oic acid)、(3R,4R,6S)-3,4-二羟基薄荷烯［(3R,4R,6S)-3,4-dihydroxy-1-menthene,5、6-异丁酰基三裂蟛蜞菊内酯(trilobolide-6-O-isobutyrate)、1β-acetoxy-4α,9α-dihydroxy-6β-isobutyroxyprostatolide )、16β,17-二羟基对映贝壳杉烷-19-羧酸(16β,17-dihydroxy-ent-kauran-19-oic acid)、胡萝卜苷(daucosterol,)、原儿茶醛(protocatechualdehyde,)、咖啡酸(caffeic acid)。结论 除化合物〖STHZ〗6,7〖STBZ〗外,其他9个化合物均为首次从该植物中分离得到,其中化合物2和3均为新的倍半萜内酯类化合物,分别命名为三裂蟛蜞菊内酯A(trilobolide A)和1β-乙酰氧基-4α-羟基-6β-异丁酰氧基-9α异戊酰氧基卤地菊内酯。关键词： 三裂蟛蜞菊;三裂蟛蜞菊内酯A;1β-乙酰氧基-4α-羟基-6β-异丁酰氧基-9α-异戊酰氧基卤地菊内酯     

6β-乙酰氧基去甲茛菪烷旋光异构体的药效动力学研究

6β-乙酰氧基去甲莨菪烷(6β-AN)是人工合成莨菪烷拟胆碱作用最强的化合物,有可能代替匹罗卡品用以治疗青光眼。本文就我校化学教研室项中等将外消旋体dl-6β-AN拆分后得的左、右旋光异构体进行药效动力学研究。     

坦索罗辛在输尿管结石排石治疗中的应用

研究表明:在人类输尿管平滑肌中存在有α1、β、胆碱能受体,而且主要是α1受体。研究还发现在输尿管分布的α1受体三种亚型中,分布密度为α1D受体>α1A受体>α1B受体,而且三种亚型受体在输尿管远段的表达密度高于输尿管近、中段。坦索罗辛作为高选择性α1受体阻滞剂,能阻断α1A及α1D两种受体亚型,因而在输尿管结石的排石治疗中有着重要作用。本文对此进行综述。     

包甲素类似物的1H-NMR和13C-NMR谱

目的 通过对包甲素类似物NMR谱的分析，考察其结构差别对共振信号化学位移的影响。方法 以6β-乙酰氧基-3α-羟基莨菪烷为原料，利用酰化和磺酰化反应合成包甲素类似物，测试各化合物的^1H-NMR谱和个别化合物的^13-NMR谱。结果 合成了8个化合物，并对各化合物的NMR谱信号进行详细归属。结论 取代基的诱导效应、共轭效应、磁各向异性效应和立体效应对莨菪烷化合物杂环上氢核和碳核的化学位移有较大的影响。     

吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类α1受体拮抗剂的合成

目的 设计合成具有α1受体拮抗活性的1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇类化合物.方法 在NaH存在下,3-羟基吡啶衍生物(1)和3-氯-1,2-环氧丙烷(2)在DMF中于60℃反应生成3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3),再经苯基哌嗪对环氧开环,合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物(4).所合成的化合物经MS、1H-和13C-NMR谱确证其结构.结果 采用两步反应合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物,这些化合物具有明显的α1受体拮抗活性.结论 该合成方法适合于吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物的合成,总收率达68％以上.     

半胱氨酰白三烯受体2拮抗剂筛选方法的建立及化合物初筛

目的:建立半胱氨酰白三烯受体2(CysLT_2受体)拮抗剂筛选的细胞模型及方法,初筛系列合成化合物.方法:选用高表达CysLT_2受体的大鼠C6胶质瘤细胞,激动剂LTD_4攻击后检测细胞内钙浓度变化,作为CysLT_2受体拮抗剂的筛选方法,初步筛选有拮抗剂活性的化合物.采用CysLT1/CysLT_2受体非选择性拮抗剂Bay u9773和CysLT_2受体选择性拮抗剂AP-100984作为参照.结果:RT-PCR鉴定表明C6细胞高表达CysLT_2受体.LTD_4 1 μmol/L能显著升高C6细胞内钙,其作用约为阳性对照ATP的37 5%.CysLT_2受体拮抗剂抑制LTD_4诱导的C6细胞内钙升高,CysLT_1受体选择性拮抗剂无抑制作用.化合物中DXW-1、2、13、23、29、30能抑制LTD_4诱导的细胞内钙升高.结论:LTD_4诱导的C6细胞的钙信号变化可作为CysLT_2受体拮抗剂的筛选方法;化合物DXW-1、2、13、23、29、30具有CysLT_2受体拮抗活性.     

盾叶木中具蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性的三萜类成分

目的研究盾叶木Macaranga adenantha枝的化学成分并进行蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性和人肿瘤细胞毒活性筛选。方法用硅胶和凝胶色谱分离化合物,用波谱学等方法鉴定结构;分别以体外酶学方法和MTT法测定化合物PTP1B抑制活性和细胞毒活性。结果从盾叶木乙醇提取物中分离得到8个化合物,分别鉴定为:齐墩果酸(Ⅰ)、3β-乙酰基齐墩果酸(Ⅱ)、3β-乙酰基齐墩果酸甲酯(Ⅲ)、3β,28-二羟基-12-烯-齐墩果烷(Ⅳ)、2α,3β-二羟基齐墩果酸(Ⅴ)、3β-乙酰氧基-11-烯-齐墩果烷-28,13-内酯(Ⅵ)、3β-乙酰氧基-11α,12α-环氧-齐墩果烷-28,13-内酯(Ⅶ)、3β-O-乙酰基木油醇酸(Ⅷ)。化合物Ⅰ, Ⅳ, Ⅴ抑制PTP1B酶的IC50分别为(7.2±0.3)、(12.4±5.5)、(6.2±0.9)、(7.6±1.7)μg/mL,所有化合物抑制几种肿瘤细胞的IC50均大于10μg/mL。结论8个化合物均为首次从该属植物中得到。化合物、、、为PTP1B酶抑制剂,所有化合物均无细胞毒活性。     

大豆黄素衍生物的合成及其与雌激素受体亲和力的研究

目的:以大豆黄素为先导物,设计并合成其衍生物,检测它们与雌激素受体的相对亲和力。方法:以间苯二酚为原料,经多步反应合成目标化合物,并进行与ERα和ERβ的结合竞争抑制实验。结果和结论:合成了8个新化合物(6a~6d,7a~7d)并经波谱测试确证其结构;4个化合物(6a,6b,7a,7b)与ERα的亲和力优于大豆黄素,5个化合物(6a,6b,7a,7b,7c)与ERβ的亲和力优于大豆黄素。7-羟基衍生物与ERα和ERβ的亲和力优于相应的7-甲氧基衍生物。化合物7a对ERβ的IC50值为2.26 nmol/L,对ERβ的选择性亲和力优于大豆黄素和雷洛昔芬。     

苦皮藤中一个倍半萜醇酯新活性化合物的结构

从苦皮藤叶中分离得到一个新的倍半萜醇酯化合物。通过光谱和波谱分析，该化合物被推断为1β，2β，9α-三乙酰氧基-8α-(2-羟基-异丁酰氧基)-15-苯甲酰氧基-4α-羟基-β-二氢沉香呋喃。研究了该化合物的结构及立体构型，并对其