纤溶酶原激活因子及抑制因子与卵巢癌浸润转移

肿瘤浸润转移必须突破其周围的细胞外基质(ECM)。纤溶酶原激活因子(PA)及其抑制因子(PAIs)介导的ECM的降解在卵巢癌的浸润转移过程中起十分关键的作用，肿瘤细胞通过大量表达uPA、PAI-I使：ECM分解，进而不断浸润和扩散。对其基因结构、功能、作用机制等进行综述，旨在为肿瘤的诊断和治疗提供新方法，开辟新途径。     

纤溶分子标志物在恶性肿瘤中的变化研究

肿瘤细胞通过大量表达尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(u-PAR)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-l)、-2(PAI-2)使周围基质蛋白分解，进而不断浸润和扩散。近年不断有研究表明，在许多类型的肿瘤中，高度表达的u-PA，u-PAR，PAI-l，PAI-2往往预示较短的生存期。     

子宫内膜癌患者血清uPA和PAI-1的含量变化及临床意义

目的:探讨子宫内膜癌患者血清尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)含量的变化及其临床意义。方法:用ELISA法测定35例子宫内膜癌(内膜癌组)、18例子宫内膜增生(内膜增生组)和16例正常子宫内膜患者(正常对照组)血清uPA和PAI-1含量及计算两者的比值。结果:内膜癌组患者血清uPA和PAI-1含量及uPA/PAI-1值均显著高于内膜增生组及正常对照组,差异有极显著性(P均<0.01)。内膜增生组及正常对照组,差异无统计学意义(P>0.05)。内膜癌组Ⅲ~Ⅳ期患者血清uPA和PAI-1含量与Ⅰ期相比差异有极显著性(P<0.01),Ⅲ~Ⅳ期患者血清uPA和PAI-1含量高于Ⅱ期(P<0.05),Ⅱ期患者血清uPA、PAI-1含量高于Ⅰ期(P<0.05)。内膜癌组患者血清uPA、PAI-1含量及uPA/PAI-1值随着手术病理分期及组织学分级的增高、肌层浸润深度的增加及淋巴结的转移而升高,差异有显著性(P均<0.05),而与患者病理类型无关(P>0.05)。结论:子宫内膜癌患者血清uPA和PAI-1含量及uPA/PAI-1值明显升高,并与其手术病理分期、浸润转移有关,提示其可能在内膜癌的发生、发展及浸润过程中起重要作用。     

卵巢肿瘤患者血清尿激酶型纤溶酶原激活物及其抑制物1含量检测的临床意义

目的:探讨血清尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及其抑制物1(PAI-1)含量的检测对卵巢恶性肿瘤浸润转移诊断的临床意义.方法:采用酶联免疫吸附反应(ELISA)检测49例卵巢恶性肿瘤,49例卵巢良性肿瘤和49例正常健康妇女血清中uPA和PAI-I含量.并对其中22例卵巢上皮性癌患者手术治疗前后外周血uPA和PAI-1含量进行动态观察,分析其与临床病理因素及预后关系和作为卵巢恶性肿瘤浸润转移诊断标志物的可能性.结果:①卵巢恶性肿瘤患者血清中uPA和PAI-1含量明显高于正常对照和良性肿瘤(P＜0.01).②卵巢恶性肿瘤患者术后血清uPA和PAI-1含量较术前有明显下降(P＜0.01).③低分化恶性肿瘤、Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移患者术前血清uPA和PAI-1含量均明显高于高中分化者(P＜0.05,P＜0.01)、Ⅰ～Ⅱ期患者(P＜0.05,P＜0.01)、无淋巴结转移者(P＜0.05,P＜0.01),大网膜转移者术前血清uPA含量高于无大网膜转移者(P＜0.05).④uPA或PAI-1阳性者和阴性者的中位生存时间相比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:卵巢恶性肿瘤患者血清uPA和PAI-1含量高低与其疾病进展相关,血清uPA和PAI-1含量测定有助于判断卵巢恶性肿瘤浸润转移.     

尿激酶型纤溶酶原激活系统与卵巢肿瘤及其治疗

尿激酶型纤溶酶原激活系统是纤溶系统的重要组成部分,其通过水解细胞外间质,参与组织改造和细胞迁移,在肿瘤细胞的侵袭和转移中发挥作用.许多研究发现,尿激酶型纤溶酶原激活系统与卵巢癌恶性程度、分期、分化、转移及预后有重要关系.抑制尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)的活性、阻断尿激酶型纤溶酶原激活与其受体在细胞表面结合、抑制信号传导途径等可作为卵巢肿瘤治疗的另一途径.综述尿激酶型纤溶酶原激活系统组成、作用机制,与卵巢肿瘤及其治疗研究进展.     

纤溶分子标志物在恶性肿瘤中的变化研究

肿瘤细胞通过大量表达尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(u-PAR)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、-2(PAI-2)使周围基质蛋白分解,进而不断浸润和扩散.近年不断有研究表明,在许多类型的肿瘤中,高度表达的u-PA,u-PAR,PAI-1,PAI-2往往预示较短的生存期.     

转化生长因子β1与明胶酶在妇科肿瘤的研究

明胶酶是降解细胞外基质(ECM)的关键酶,其通过降解ECM在肿瘤的侵袭转移中起重要作用;转化生长因子β1(TGF-β1)对肿瘤同时具有抑癌和促癌的双重作用,然而在肿瘤的进展中可由肿瘤抑制剂转换成肿瘤促进剂从而促进肿瘤的侵袭、浸润和转移.这一生物学效应可通过调节基质金属蛋白酶类及其组织抑制物(MMPs/TIMPs)的表达而体现出来.就近年来TGF-β1与明胶酶及其抑制剂在妇科恶性肿瘤的侵袭、转移研究作一综述.     

基质金属蛋白酶及其组织抑制物与子宫内膜癌的浸润和转移

肿瘤的浸润和转移及ECM及基底膜的降解。基质金属蛋白酶 (MMPs)是一类重要的水解酶 ,对ECM有广泛的降解作用 ,它与金属蛋白酶组织抑制物 ((MMPs)相互作用是调节ECM动态平衡的重要因素。现就MMPs和TIMPs在子宫内膜癌浸润转移中的作用作一综述     

乙酰肝素酶在妇科肿瘤中的研究进展

肿瘤细胞的浸润和转移是恶性肿瘤的标志性生物学行为,也是肿瘤始终难以攻克的最大障碍.乙酰肝素酶(heparanase,HPA)通过降解细胞外基质(ECM)中的硫酸乙酰肝素多聚糖蛋白和释放其结合的生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和各种酶等加速肿瘤浸润和新生血管形成这两个肿瘤发展的关键环节,从而促进肿瘤的浸润和转移.其基因的成功克隆和分子机制的深入研究为肿瘤治疗提供了新的方向.     

尿激酶型纤溶酶原激活系统与卵巢肿瘤及其治疗

尿激酶型纤溶酶原激活系统是纤溶系统的重要组成部分,其通过水解细胞外间质,参与组织改造和细胞迁移,在肿瘤细胞的侵袭和转移中发挥作用。许多研究发现,尿激酶型纤溶酶原激活系统与卵巢癌恶性程度、分期、分化、转移及预后有重要关系。抑制尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)的活性、阻断尿激酶型纤溶酶原激活与其受体在细胞表面结合、抑制信号传导途径等可作为卵巢肿瘤治疗的另一途径。综述尿激酶型纤溶酶原激活系统组成、作用机制,与卵巢肿瘤及其治疗研究进展。     

基质金属蛋白酶及其组织抑制物与卵巢癌的侵袭和转移

卵巢癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，5年存活率低，与其侵袭和转移的特性有关。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在肿瘤的侵袭和转移中起了关键性的作用，ECM的降解主要依靠蛋白水解酶，基质金属蛋白酶是较为重要的一类。大量实验表明基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)介导的细胞外基质的降解对肿瘤的侵袭起着极为重要的作用，而基质金属蛋白酶的组织抑制剂(tissue inhibitor of matrx metalloproteinases,TIMPs)可抑制MMPs的活性，MMPs和TIMPs的平衡失衡可导致肿瘤的浸润转移。本文就近年来有关MMPs的TIMPs在卵巢癌浸润和转移中的作用作一综述如下。     

卵巢癌浸润、转移相关细胞因子的研究进展

卵巢癌的浸润、转移主要与细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)的降解及肿瘤组织血管生成机制有关,与之关系密切的细胞因子有基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子、尿激酶型纤溶酶原激活剂、溶血磷脂酸、E26转化特异性因子-1、局灶黏附激酶、肝细胞生长因子、肿瘤转移相关因子1等。研究卵巢癌浸润、转移相关的细胞因子及其作用机制,选择合适的治疗靶点,有利于卵巢癌的治疗、预后和预防复发。     

倍美力和黄体酮对人脐静脉内皮细胞tPA和PAI-1活性及其基因表达的影响

目的 :观察雌孕激素对人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、纤溶酶原活化物抑制剂 1(PAI 1)的活性及其基因表达的影响。方法 :不同浓度的倍美力 (Premarin) (0 .0 2、0 .2 5、2 .5ng/ml)、黄体酮 (1ng/ml)、倍美力 (2 .5ng/ml)合并黄体酮 (1ng/ml)分别作用于HUVEC 12h和 2 8h ,用发色底物法测定上清液中tPA、PAI 1的活性 ,用RT PCR技术分析它们作用于HUVEC 2 8h后tPA和PAI 1mRNA表达。结果 :0 .2 5、2 .5ng/ml倍美力及 2 .5ng/ml倍美力合并 1ng/ml黄体酮作用于HUVEC 2 8h ,tPA和PAI 1mRNA表达显著减少 (P <0 .0 5 ) ,tPA活性明显升高 ,PAI 1活性明显下降 (P <0 .0 5 ) ,而 0 .0 2 5ng/ml倍美力、1ng/ml黄体酮作用 2 8h ,未见显著变化 (P >0 .0 5 )。它们作用HUVEC 12hPAI 1活性均无明显下降 (P >0 .0 5 )。结论 :(1)倍美力作用HUVEC使tPA、PAI 1mRNA表达下降 ,tPA活性增加 ,PAI 1活性降低 ,因而提高了纤溶活性 ;(2 )倍美力对HUVECPAI 1活性的影响与倍美力的剂量和作用时间有关 ;(3)黄体酮对于HUVEC可能无直接作用 ,但它与倍美力合并作用后可对抗倍美力的部分雌激素活性。     

卵巢恶性肿瘤组织中u-PA、t-PA mRNA的表达

目的 :检测尿激酶型纤溶酶原激活剂 (u PA)和组织型纤溶酶原激活剂 (t PA)两因子的mRNA在卵巢肿瘤组织中的表达水平 ,初步探讨肿瘤细胞纤溶活性的变化与相关基因间的联系。方法 :采用实时监测荧光定量RT PCR技术 ,检测并比较卵巢恶性肿瘤组织和良性囊肿组织 (卵巢巧克力囊肿 )中u PA及t PA基因的表达。结果 :u PAmRNA在恶性肿瘤组织中的表达较良性卵巢囊肿组织中的表达显著升高 (P <0 .0 5 )。良性囊肿组织所表达的t PAmRNA较恶性组织显著升高 (P <0 .0 5 )。在高、中、低 3种分化程度的恶性肿瘤中 ,u PAmRNA拷贝数随肿瘤分化程度的降低而增加 (P <0 .0 5 ) ,t PAmRNA拷贝数随其分化程度的降低而降低 (P <0 .0 5 )。结论 :恶性肿瘤组织的u PA基因在转录水平上调 ,可能与卵巢肿瘤的恶性进展相关。t PA基因在转录水平下调 ,t PA在mRNA水平的高表达可能是组织分化较好的特征。     

uPA、uPAR与p38在子宫内膜癌组织的表达及意义

目的:探讨尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)与其受体uPAR及丝裂原活化蛋白激酶p38在子宫内膜癌组织的表达及相关性,并结合临床病理特征分析其在子宫内膜癌浸润、侵袭转移过程中的作用。方法:采用免疫组织化学方法(PV-6000二步法)检测12例正常子宫内膜(对照组)、20例子宫内膜增生组织(内膜增生组)及50例子宫内膜癌组织(内膜癌组)中uPA、uPAR及p38的表达,并研究其相关性,分析探讨各因子与子宫内膜癌临床病理分期、组织学分级、组织学类型等的关系。结果:(1)内膜癌组患者uPA、uPAR、p38阳性表达率均显著高于内膜增生组及对照组,差异有统计学意义(P<0.05);内膜增生组与对照组差异无统计学意义(P>0.05);(2)内膜癌组患者uPA和uPAR、p38的表达与临床病理分期、组织学分级、肌层浸润深度及有无淋巴结转移有关,差异有统计学意义(P<0.05);而与患者病理类型不相关(P>0.05);(3)子宫内膜癌组织uPA与uPAR的表达呈正相关(r=0.389,P<0.05);uPA与p38的表达也呈明显正相关(r=0.353,P<0.05)。结论:uPA与uPAR在子宫内膜癌发生发展侵袭转移过程中起着协同作用,p38MAPK信号通路在此过程中可能参与调节uPA,促进癌细胞浸润转移,因此uPA、uPAR、p38可能成为推测子宫内膜癌预后的重要参考指标。     

三氧化二砷对人卵巢癌SKOV3细胞侵袭转移能力的影响

目的:探讨三氧化二砷(As2O3)对人卵巢癌细胞系SKOV3细胞侵袭转移能力及其对尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及尿激酶受体(uPAR)表达的影响。方法:采用0.5μmol/L、1μmol/L、2μmol/L 3种浓度的As2O3处理人卵巢癌SKOV3细胞,48h后收集细胞,采用Transwell检测细胞的侵袭转移能力,实时定量PCR及免疫细胞化学方法检测uPA、uPAR mRNA及蛋白表达的变化。结果:经不同浓度As2O3处理的细胞,穿过模拟基底膜的数目逐步减少,As2O3明显抑制SKOV3细胞的侵袭转移能力(P<0.05);细胞uPA及uPARmRNA及蛋白表达水平与对照组相比显著降低(P<0.05),其表达水平随着药物浓度的增加而降低。结论:As2O3可抑制卵巢癌细胞的侵袭转移能力,其机制可能与抑制uPA、uPAR的表达有关。     

转化生长因子β1与明胶酶在妇科肿瘤的研究

明胶酶是降解细胞外基质（ECM）的关键酶，其通过降解ECM在肿瘤的侵袭转移中起重要作用：转化生长因子β1（TGF—β1）对肿瘤同时具有抑癌和促癌的双重作用，然而在肿瘤的进展中可由肿瘤抑制剂转换成肿瘤促进剂从而促进肿瘤的侵袭、浸润和转移。这一生物学效应可通过调节基质金属蛋白酶类及其组织抑制物（MMPs／TIMPs）的表达而体现出来。就近年来TGF—β1与明胶酶及其抑制剂在妇科恶性肿瘤的侵袭、转移研究作一综述。     

尿激酶型纤溶酶原激活因子介导的卵巢上皮癌细胞浸润转移体外的实验研究

目地:探讨尿激酶型纤溶酶原激活因子在卵巢上皮癌浸润转移中的作用机制。方法:用RT-PCR技术从人卵巢上皮癌组织总RNA中逆转录uPA基因cDNA全长,克隆至pGEM-T Easy Vector,鉴定后与真核表达载体PCMV-HA连接,酶切及测序。用脂质体法将重组质粒DNA转染至SKOV3细胞。加压筛选并培养PCMV-HA-uPA及对照细胞。分别用RT-PCR和W estern blot方法检测转染前后SKOV3细胞uPA的表达。细胞增殖能力测定用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法和集落形成实验,细胞周期测定用流式细胞仪法,细胞体外侵袭,迁移和黏附能力测定分别采用Matrigel Invasion,TranswellM igration和Adhersion Assay方法。结果:(1)uPA阳性表达能介导SKOV3细胞克隆形成,与对照组细胞的差异有统计学意义(P<0.05);(2)uPA阳性表达能介导SKOV3细胞的细胞周期中S期比例增加,与对照组细胞的差异有统计学意义(P<0.05);(3)uPA阳性表达介导SK-OV3细胞的体外侵袭,迁移和黏附能力均明显强于对照细胞株,差异有统计学意义(P=0.0002,<0.0001和0.0049)。结论:uPA通过促进肿瘤细胞侵袭,迁移和黏附能力在卵巢上皮癌浸润转移中起了重要作用。     

催乳素延缓hCG诱发大鼠排卵和下调纤溶酶原激活系统在卵巢中的表达

给幼龄大鼠注射10IU PMSG,48h后注射7IU hCG,或者hCG加不同剂量的催乳素(PRL).在不同时间取出卵巢,检查输卵管中卵子数和卵巢不同细胞中组织型纤溶酶原激活因子(tPA)和抑制因子(PAI-1)mRNA含量和活性.结果表明:PRL减少hCG诱发的排卵数并有明显剂量和时间抑制曲线.当hCG注射24h后,在两组动物输卵管的卵子数无明显差异.PRL同时抑制hCG所诱发的颗粒细胞tPA表达;与少匕相反PRL还能显著刺激膜一间质细胞PAI-1mRNA表达.上述实验结果表明,PRL只暂时延缓而不是完全抑制hCG诱发的大鼠排卵.上述作用可能是通过抑制纤溶酶激活系统在卵巢中的表达引起的.     

基质金属蛋白酶及其抑制物与卵巢癌转移的研究进展

基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)在细胞外基质(ECM)的降解中起重要作用,有大量研究表明ECM降解是卵巢癌浸润正常组织和开始转移的信号及重要途径.MMPs在各型卵巢癌中的表达均有明显增加,提出MMPs及TIMPs在卵巢癌的诊断和治疗中有广阔的研究前景.就MMPs及TIMPs在卵巢肿瘤中的研究情况综述.