吲哚胺2,3双加氧酶与肿瘤免疫耐受

肿瘤可诱导机体免疫系统对其产生免疫耐受,而免疫调节酶吲哚胺2,3双加氧酶（Indoleamine 2,3dioxygenase ,IDO）可能参与了这种免疫耐受。IDO是色氨酸代谢的限速酶,IFN能影响IDO的表达。IDO可能通过初始免疫应答和效应阶段两个环节来调节肿瘤免疫耐受。在初始免疫应答反应阶段,可能活化的调节性T细胞表达的CTLAA诱导了IDO的表达,肿瘤可能通过IDO来破坏机体的免疫系统从而对其产生免疫耐受。在效应阶段,肿瘤细胞自身表达的IDO可对肿瘤产生局部免疫耐受,其机制可能主要是通过降解局部组织微环境中的色氨酸来抑制效应T细胞的增殖,这两个环节对肿瘤免疫耐受的调节是相辅相成的。IDO抑制剂1MT可使T细胞增殖抑制得到恢复,有望成为一种有效的抗肿瘤药物。     

吲哚胺2，3-双加氧酶与肿瘤免疫耐受

人体免疫系统可以对肿瘤表达的多种异常抗原产生免疫反应,但肿瘤通过复杂的进化过程所致的免疫耐受现象能够降低宿主针对肿瘤的自身免疫反应,使宿主无法通过免疫系统对肿瘤细胞作出免疫应答。因此该现象可导致肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视以及免疫系统的攻击,从而使肿瘤细胞得以在人体内增殖和转移。IDO是细胞内催化L-色氨酸经犬尿氨酸途径进行分解代谢的关键酶,也是一种与免疫抑制相关的酶。IDO在多种病理生理过程中促进机体免疫耐受的发生,因此与肿瘤的发生发展有密切关系。大量研究发现,IDO作为一种重要的抑制性免疫检查点,在肿瘤患者中其酶活性的增加会促进肿瘤免疫耐受现象的建立。随着IDO介导肿瘤免疫耐受相关分子机制的发现与证实,IDO抑制剂也已成为肿瘤免疫疗法中的关键研究领域。本文重点阐明IDO发现的起源过程、在正常人体和肿瘤患者中的表达情况、调节色氨酸代谢等免疫调节功能以及IDO诱导TME中肿瘤免疫耐受建立的几种重要机制,包括色氨酸耗竭、激活芳香烃受体、诱导调节性T细胞扩增与活化以及募集和激活大量骨髓来源的抑制性细胞等机制,以便能够为今后的深入研究和IDO抑制剂的治疗应用提供更广阔的思维。     

吲哚胺-2,3-双加氧酶在非小细胞肺癌中的表达及意义

背景与目的免疫耐受(Tumor tolerance)在肿瘤的发生、发展和转移中发挥了重要作用,但其发生机制尚不完全清楚。本课题拟通过研究吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞中的表达和调节性T细胞(Regulatory T cell,Treg)在肺癌组织和转移淋巴结内的分布来探讨IDO在诱导肺癌免疫耐受中的机制。方法收集在第三军医大学附属新桥医院和西南医院手术治疗的62例患者肺癌组织和周围正常肺组织、以及15例肺良性病变组织的新鲜标本和石蜡切片。采用免疫组织化学SP法和荧光半定量RT-PCR方法检测IDO蛋白和cDNA在肺癌组织、周边正常肺组织和肺良性病变组织中的表达,并利用免疫组化SP法检测Treg细胞在上述各种组织内的分布情况。结果肺癌组织、周边正常肺组织和肺良性病变组织中IDO表达阳性率分别为67.7%(42/62)、0和13.3%(2/15),前者与后二者比较有统计学差异(P<0.01),转移淋巴结内肺癌细胞IDO表达阳性率为75.0%(15/20),荧光半定量RT- PCR结果与免疫组化基本一致;肺癌组织、转移淋巴结、周边正常肺组织和肺良性病变组织中Treg细胞阳性率分别为83.9%(52/62)、90.0%(18/20)、0和13.3%(2/15),前二者与后二者相互比较有差异(P<0.01),前二者之间或后二者之间相比较差异无统计学意义(P>0.05),IDO阳性表达率与Treg细胞阳性率之间具有相关性(P<0.01)。结论IDO在NSCLC细胞和转移淋巴结内主要为高表达,在周边正常肺组织和肺良性病变中主要为低表达,Treg细胞在NSCLC组织和转移淋巴结内主要为阳性,而在正常肺组织和肺良性病变中主要为阴性,提示肺癌组织和转移性淋巴结内的免疫耐受可能与NSCLC细胞通过增强IDO表达来促进Treg细胞增殖有关。     

以吲哚胺-2,3双加氧酶为靶点的肿瘤治疗研究进展

免疫逃逸已经成为肿瘤研究的一个新思路,吲哚胺-2,3双加氧酶（indoleamine-2,3 dioxygenase,IDO）是涉及色氨酸分解代谢的生物酶,在肿瘤中具有免疫逃逸的功能。IDO表达于不同肿瘤细胞中,并且和肿瘤的预后存在关联。目前,已有学者对IDO在癌症中的作用及IDO抑制剂进行深入探讨,发现在临床试验中IDO抑制剂显示出较好的药物代谢动力学特征和治疗效果,以及在癌症免疫治疗中的临床应用价值及意义。     

吲哚胺2,3双加氧酶在乳腺癌中的表达及其与预后的关系

目的 探讨吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)在乳腺癌中的表达及其与乳腺癌临床病理特征、预后的关系.方法 收集40例乳腺癌蜡块,应用免疫组化SP法检测乳腺癌组织中IDO的表达,并对全部标本用CD31和CD105对肿瘤血管内皮细胞进行染色,计数肿瘤微血管密度(MVD),结合患者的临床病理特征及预后进行分析.结果 乳腺癌组织中IDO蛋白高表达率为67.5%(27/40),其表达与临床分期和淋巴结转移相关(均P＜0.05).IDO高表达组与低表达组的3年、 5年无瘤生存率差异均无统计学意义(P=0.211,P=0.523).乳腺癌组织中IDO表达与CD105标记的MVD值呈正相关(r=0.659,P＜0.05),与CD31标记的MVD值无关.结论 IDO可能通过促进新生血管形成加速乳腺癌的进展和转移,IDO表达与乳腺癌患者预后的关系需要进一步扩大样本量加以明确.

Abstract：

Objective To investigate the expression of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in breast cancer and its correlation with clinicopathologic factors and prognosis. Methods The expression of IDO, CD31, CD105 proteins in 40 specimens of breast cancer were assessed by immunohistochemistry. Results The overexpression rate of IDO in breast cancer was 67.5% (27/40), and expression of IDO was closely associated with clinical stage and lymph nodes metastasis. The disease-free survival rate in patients with IDO overexpression was not significantly lower than that in patients with negative or low expression of IDO(P>0.05). Moreover, the expression of IDO was positively correlated with CD105-labeled microvessel density (r=0.659,P<0.05). Conclusions Expression of IDO is associated with clinical stage and lymph nodes metastasis, and microvessel densitty. IDO expression may promote the growth and metastasis of breast cancer, probably via the increased agiogenesis. A larger sample study is needed to verify whether the prognosis of beast cancer is significantly correlated with IDO expression.     

肝细胞生长因子抑制剂NK4与吲哚胺2，3-双加氧酶的联系

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）对多种细胞具有多种生物学作用,包括促有丝分裂、运动、形态发生和抗凋亡活性,可参与不同肿瘤中的恶性行为,例如侵袭和转移。因此,HGF可能是控制癌症恶性潜能的靶分子。而NK4是HGF的竞争性拮抗剂,可通过HGF拮抗作用和抗血管生成发挥抗肿瘤活性。另一方面,大多数肿瘤表达吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）,IDO是一种参与恶性肿瘤进展的免疫抑制酶,并且IDO可通过色氨酸饥饿机制抑制NK/T细胞的增殖,促成肿瘤诱导的免疫抑制,产生肿瘤免疫耐受。此外,研究表明NK4可通过c-Met-PI3K-AKT信号传导途径抑制IDO表达,从而抑制体内肿瘤生长,进一步证实NK4可作为潜在有用的免疫治疗性抗癌剂。     

吲哚胺-2,3-双加氧酶与肿瘤免疫逃逸关系的研究进展△

吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是色氨酸代谢的关键酶.它在多种肿瘤中表达,越来越多的证据表明IDO具有免疫抑制作用.IDO通过抑制CD8+T细胞增殖并促进其凋亡,促使自然杀伤细胞功能障碍,同时调控调节性T细胞的招募和巨噬细胞极化等发挥免疫抑制作用,从而促进了肿瘤的免疫逃逸.     

吲哚2,3-双加氧酶作为信号分子参与免疫耐受的调节

吲哚2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是酪氨酸代谢过程中重要的限速酶,在包括树突状细胞(dendritic cell,DC)在内的多种细胞中能催化酪氨酸降解。最近发现IDO1是一个重要的免疫调节分子,参与多种生理和病理过程,包括感染、过敏、自身免疫性疾病、慢性炎症、移植排斥反应以及肿瘤免疫逃逸等。     

调节性T细胞诱导肿瘤免疫耐受的机制

调节性T细胞(Treg)是一类免疫抑制性T辅助(Th)细胞.研究表明,Treg可在肿瘤细胞分泌的趋化因子CCL22作用下大量募集于肿瘤周围,分泌或表达免疫抑制性的细胞因子和受体,形成以Th2型免疫为主的微环境,引导宿主免疫耐受.通过抗体等药物降低Treg数量和活性后可打破肿瘤免疫耐受,抑制肿瘤的发生和转移.     

吲哚胺2,3-双加氧酶1在结直肠癌中的研究进展

【摘要】结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界第三大最常见的癌症,也是导致癌症相关死亡的第二大原因。目前,免疫治疗仅限于错配修复缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)／微卫星高度不稳定(microsatellite instability high, MSI H) CRC的特定基因亚群。吲哚胺2,3 双加氧酶1(indoleamine 2,3 dioxygenase 1,IDO1)是参与色氨酸分解代谢的酶,在肿瘤微环境中具有中枢免疫抑制作用。IDO1在CRC中的高表达是影响整体生存和CRC转移的独立不良预后因素。目前,已有临床试验对几种IDO1抑制剂进行了评估,显示出良好的药代动力学特征和疗效。该文阐述了CRC的分子和免疫环境、IDO1在CRC中的表达及作用机制,并介绍了IDO1抑制剂在CRC中的临床研究进展。     

Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection

The priming of an appropriate anti-tumor T cell response rarely results in the rejection of established tumors. The characteristics of tumors that allow them to evade a T cell-mediated rejection are unknown for many tumors. We report on evidence that the expression of the immunosuppressive enzyme, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) by mononuclear cells that invade tumors and tumor-draining lymph nodes, is 1 mechanism that may account for this observation. Lewis lung carcinoma (LLC) cells stimulated a more robust allogeneic T cell response in vitro in the presence of a competitive inhibitor of IDO, 1-methyl tryptophan. When administered in vivo this inhibitor also resulted in delayed LLC tumor growth in syngeneic mice. Our study provides evidence for a novel mechanism whereby tumors evade rejection by the immune system, and suggests the possibility that inhibiting IDO may be developed as an anti-cancer immunotherapeutic strategy.     

Indoleamine 2,3-dioxygenase is a novel prognostic indicator for endometrial cancer

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is a tryptophan-catabolising enzyme inducing immune tolerance. The present study aimed to investigate IDO expression and its prognostic significance in endometrial cancer. Indoleamine 2,3-dioxygenase expression in endometrial cancer tissues (n = 80) was immunohistochemically scored as four groups (IDO-, 1+, 2+, and 3+). The high IDO expression (IDO2+ or 3+) in tumour cells was found in 37 (46.3%) of the 80 cases, and was positively correlated with surgical stage, myometrial invasion, lymph-vascular space involvement, and lymph node metastasis, but not with the histological grade. Patients with high IDO expression had significantly impaired overall survival and progression-free survival (PFS) (P = 0.002 and P = 0.001, respectively) compared to patients with no or weak expression of IDO (IDO- or 1+). The 5-year PFS for IDO-/1+, 2+, and 3+ were 97.7, 72.9, and 36.4%, respectively. Even in patients with early-stage disease (International Federation of Gynecology and Obstetrics I/II, n = 64), the PFS for IDO2+/3+ was significantly poor (P = 0.001) compared to that for IDO-/1+. On multivariate analysis, IDO expression was an independent prognostic factor for PFS (P = 0.020). These results indicated that the high IDO expression was involved in the progression of endometrial cancer and correlated with the impaired clinical outcome, suggesting that IDO is a novel and reliable prognostic indicator for endometrial cancer.     

Salmonella overcomes tumor immune tolerance by inhibition of tumor indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 expression

Over the past decades, Salmonella has been proven capable of inhibiting tumor growth. It can specifically target tumors and due to its facultative anaerobic property, can be more penetrative than other drug therapies. However, the molecular mechanism by which Salmonella inhibits tumor growth is still incompletely known. The antitumor therapeutic effect mediated by Salmonella is associated with an inflammatory immune response at the tumor site and a T cell-dependent immune response. Many tumors have been proven to have a high expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO), which is a rate-limiting enzyme that catalyzes tryptophan to kynurenine, thus causing immune tolerance within the tumor microenvironment. With decreased expression of IDO, increased immune response can be observed, which might be helpful when developing cancer immunotherapy. The expression of IDO was decreased after tumor cells were infected with Salmonella. In addition, Western blot analysis showed that the expression levels of phospho-protein kinase B (P-AKT), phospho-mammalian targets of rapamycin (P-mTOR), and phospho-p70 ribosomal s6 kinase (P-p70s6K) in tumor cells were decreased after Salmonella infection. In conclusion, our results indicate that Salmonella inhibits IDO expression and plays a crucial role in anti-tumor therapy, which might be a promising strategy combined with other cancer treatments.     

吲哚胺2,3双加氧酶在急性白血病细胞的表达及其临床意义

目的 探讨急性白血病细胞吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)的表达与急性白血病临床病理参数和预后的关系.方法 分别采用免疫组织化学法及实时荧光定量反转录PCR法检测60例急性白血病患者白血病细胞IDO蛋白和RNA表达水平,并与临床资料相结合进行分析.结果 急性白血病患者IDO蛋白阳性表达率为63.3％(38/60),其中急性髓系白血病(AML)患者的阳性率为69.4％(34/49),尤其是AML-M5型患者阳性率达82.9％(29/35);而急性淋巴细胞白血病患者为36.4％(4/11).IDO蛋白在健康人外周血单个核细胞呈阴性表达.IDO RNA在AML-M5组的表达水平高于非AML-M5组(P＜0.05)和健康人组(P＜ 0.001),非AML-M5组亦高于健康人(P＜ 0.001).IDO RNA的表达水平与患者的性别、年龄、药物敏感性不相关,与患者是否合并肺部感染相关.IDO阳性表达者有较差的预后,但IDO并不是AML-M5患者独立的预后不良指标.结论 IDO在AML-M5患者的表达较非AML-M5患者和健康人明显升高.IDO的阳性表达影响AML-M5患者的预后,但不是独立预后不良指标.     

IDO和CD4^＋CD25^＋调节性T细胞在肿瘤免疫逃逸中相互作用的研究进展

肿瘤可以通过多种方式逃逸机体免疫系统的监控。吲哚胺-2,3双加氧酶（indoleamine．2,3-dioxygenase,IDO）和CD4^＋CD25^＋调节性T细胞（CD4^＋CD25^＋ regulatory Tcells,Tregs）是近些年在肿瘤免疫逃逸领域中备受关注的两个重要因素。两者相互作用在肿瘤免疫逃逸机制中起着尤为关键的作用,已引起众多研究者的关注。本文就IDO及Tregs在肿瘤免疫逃逸中的作用以及两者之间的相互关系等方面的研究进展作一综述。     

CD+4 CD+25调节T细胞的生物学功能及其在移植物抗宿主病中作用的研究进展

 CCD+4 CD+25 调节T（Treg）细胞具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特征,是抑制性T细胞的一种亚群。能抑制效应细胞CD+4 T细胞和CD+8 T细胞的活化与增殖,从而有效抑制免疫系统对外来器官产生的排异反应,减轻了造血干细胞移植（HSCT）术后移植物抗宿主病（GVHD）,而且不影响移植物抗白血病（GVL）效应,从而在移植免疫耐受中发挥重要的作用。     

免疫耐受与肿瘤的发生

近年来,研究表明肿瘤免疫与肿瘤的发生、诊断、治疗及预后等密切相关,肿瘤细胞逃避免疫系统的机制正在备受关注,免疫耐受是肿瘤细胞逃避免疫系统作用的重要方式,也是肿瘤发生的重要机制之一.其中p53基因、调节性T细胞、吲哚胺2,3双加氧酶在肿瘤免疫耐受中的作用逐渐成为研究的热点.     

肝癌荷瘤小鼠调节性T细胞数量的改变及其与肿瘤生长的关系

目的研究肝癌荷瘤小鼠调节性T细胞数量的改变及其与肿瘤生长的关系。方法采用小鼠肝癌细胞系H22接种BALB／c小鼠,建立肝癌模型;采用流式细胞术方法检测CD4^＋ CD25^＋T／CD4^＋T细胞的比例;以RT-PCR和流式细胞术检测Foxp3基因的表达。以免疫磁珠分选法纯化CD4^＋CD25^＋T和CD4^＋CD25^-T细胞;在体外,用3H-TdR掺入法检测T细胞的增殖情况;在体内,观察荷瘤小鼠来源的CD4^＋CD25^＋T细胞对肿瘤生长的作用。结果（1）荷瘤小鼠在引流淋巴结中,CD4^＋CD25^＋T细胞占CD4＋T细胞（18．80％±0．06％）比例增高,与对照组（9．50％±0．03％）相比,差异有统计学意义（P〈0．01）;在非引流淋巴结（LN）和脾脏（SP）中,荷瘤小鼠CD4^＋CD25^＋T／CD4^＋T比例分别为16．28％±0．02％和17．28％±0．06％,与对照组9．50％±0．03％和11．08％±0．04％相比,差异有统计学意义（P〈0．01,P〈0．05）;同时,调节性T细胞特异性标志Foxp3 mRNA的表达也升高。在同一只荷瘤小鼠中,引流淋巴结中CD4^＋CD25^＋T细胞数量（18．8％±0．06％）较对侧非引流淋巴结（16．28％±0．02％）略有升高,但差异无统计学意义（P〉0．05）。（2）从荷瘤小鼠中纯化的CD4^＋CD25^＋T细胞,在体外对抗CD3单抗的刺激无反应,但能抑制CD4^＋CD25^-T细胞的增殖。（3）CD4^＋CD25^＋T／CD4＋T比例与肿瘤大小呈正相关,并且可以抑制CD4^＋CD25^-T细胞的抗肿瘤效应。结论肝癌细胞在小鼠体内的生长可以提高调节性T细胞的数量,其数量的高低与肿瘤的大小呈正相关,提示清除调节性T细胞将是肿瘤免疫治疗的策略之一。     

免疫微环境介导的肿瘤耐受机制及其靶向治疗

免疫细胞与其分泌的细胞因子相互作用共同构成免疫微环境,在肿瘤治疗耐受过程中扮演着重要角色.免疫微环境能够通过启动抗凋亡通路、介导免疫耐受、诱导上皮间质转化及形成肿瘤干细胞等途径促进肿瘤产生治疗耐受,降低肿瘤治疗疗效.肿瘤免疫治疗已成为目前肿瘤治疗研究领域的热点.