抗HER-2靶向治疗乳腺癌在研临床试验进展

目前抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）阳性乳腺癌临床研究关注不同机制下靶向药物的联合、靶向药物与内分泌治疗联合、双靶向药物与化疗药物联合,目的是为未来抗HER-2临床治疗指明方向。本文着重介绍国内外在研的Ⅱ~Ⅲ期临床试验,同时介绍有较好应用潜能的靶向药物,主要包括新型小分子靶向药物、单克隆抗体靶向药物、单克隆抗体偶联物、双靶点药物联合治疗、靶向药物联合内分泌治疗、靶向联合化疗、曲妥珠单抗皮下注射制剂、HER-2肿瘤疫苗等。      

HER-2阳性乳腺癌分层治疗新策略

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌恶性程度高，预后不良，抗HER-2靶向药物的出现改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。然而，靶向药物的疗效会受不同治疗阶段的影响，早期阶段治疗策略会影响晚期阶段的治疗选择。既往根据治疗线数来决定用药方案，无法体现靶向药物的分层治疗理念。目前，根据患者既往用药情况，基于循证医学证据，结合指南与临床经验，现已形成抗HER-2靶向治疗的分层治疗模式。本文将就HER-2阳性乳腺癌不同阶段靶向治疗的分层策略进行综述。      

HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗策略

HER-2 阳性晚期乳腺癌患者预后差,以抗HER-2 靶向治疗为基础的综合治疗显著延长了患者的生存期、改善了预后。目前多种抗HER-2 靶向药物已应用于临床,抑制HER-2 通路是HER-2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗及一线治疗进展后的基础治疗。本文简要介绍HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗相关的关键临床研究、指南推荐及今后的研究方向,以指导临床实践。     

T1期HER-2阳性乳腺癌靶向治疗预后分析

目的 随着人们健康意识的增强和诊断技术的提高,越来越多的小肿块乳腺癌被确诊和治疗.本研究初步探讨T1期HER-2阳性乳腺癌患者的临床病理学特征及抗HER-2靶向治疗对预后的影响.方法 收集新疆医科大学第三附属肿瘤医院2009-06-01-2014-12-31,218例T1期HER-2阳性乳腺癌患者的临床病理学、治疗及预后信息并进行回顾性分析.结果 在218例T1期HER-2阳性乳腺癌患者中,T1a期15例(6.9％),T1b期43例(19.7％),T1c期160例(73.4％).肿瘤直径越大,肿瘤的组织学分级越高、Ki-67表达越活跃,更易发生脉管浸润和腋窝淋巴结转移,P＜0.05.中位随访42(4～75)个月.16例(7.3％)患者发生复发转移,3年无病生存(disease-free survival,DFS)率和总生存(overall survival,OS)率分别为90.4％和99.5％.Kaplan-meier法生存曲线显示,T1期HER-2阳性乳腺癌3年DFS与脉管浸润(P=0.020)、腋窝淋巴结转移(P=0.011)和抗HER-2靶向治疗(P=0.048)有关.Cox多因素比例风险模型分析显示,发生腋窝淋巴结转移将T1期乳腺癌的复发转移风险提高了3.433(95％CI=1.247～9.454,P=0.017)倍,腋窝淋巴结转移是T1期HER-2阳性乳腺癌患者的独立风险因素.47例(21.6％)患者完成了了标准1年抗HER-2靶向治疗.在激素受体(hormone receptor,HR)阴性、发生脉管浸润或伴有腋窝淋巴结转移患者中抗HER-2靶向治疗可以有效提高患者预后,3年DFS分别提高15.9％、26.2％和25.6％.结论 腋窝淋巴结转移是影响T1期HER-2阳性乳腺癌患者预后的独立风险因素,抗HER-2靶向治疗可显著改善伴有HR阴性、脉管浸润或腋窝淋巴结转移患者的预后.     

HER-2过表达对乳腺癌治疗策略的影响

近年来，随着肿瘤分子生物学研究的深入，乳腺癌的分子靶向药物治疗成为令人关注的领域，对乳腺癌的治疗策略产生了重大影响。现就HER-2过表达对乳腺癌靶向治疗的影响作一综述。     

贵州省720例乳腺癌HER-2的表达情况及抗HER-2治疗的回顾性分析

背景与目的：乳腺癌是严重威胁女性生命的恶性肿瘤之一,在我国汉族与其他少数民族乳腺癌的发病率及其HER-2基因表达差异成为学者关注的问题。该研究旨在分析贵州省乳腺癌HER-2基因表达的民族差异性,评价应用曲妥珠单抗行分子靶向治疗的临床疗效,探讨多种临床因素对贵州省乳腺癌患者生存预后的影响。方法：回顾性分析2007年1月—2013年12月在贵州医科大学附属肿瘤医院接受治疗的720例女性乳腺癌患者的随访情况,采用SPSS 17.0中的Kaplan-Meier法对患者进行生存分析,统计患者无病生存期(disease free survival,DFS)及总生存期(overall survival,OS),采用Log-rank检验进行因素间比较。采用Cox回归模式进行多因素检验,分析乳腺癌的独立预后因素。结果：入组的720例患者中,HER-2阴性表达520例(72.2%),HER-2阳性表达200例(27.8%)。200例HER-2阳性乳腺癌患者中,汉族177例(177/645,27.4%),少数民族23例(23/75,30.7%)。200例HER-2阳性乳腺癌患者中,行抗HER-2治疗37例(18.5%),未行抗HER-2治疗163例(81.5%),可分为治疗组及对照组。统计分析显示,治疗组与对照组的DFS和OS差异均有统计学意义(P=0.041和0.022)。Cox回归分析提示,雌激素受体(estrogen receptor,ER)和Ki-67是入组乳腺癌患者的独立预后因素(P=0.03和0.016),孕激素受体(progesterone receptor,PR和HER-2不是独立预后因素(P均>0.05);其中汉族乳腺癌患者的ER和Ki-67是独立预后因素(P=0.018和0.031),PR和HER-2不是独立预后因素(P均>0.05);少数民族乳腺癌患者的ER、PR、HER-2和Ki-67均不是独立的预后因素(P均>0.05)。结论：HER-2基因阳性表达不具有民族差异性。HER-2阳性患者应用曲妥珠单抗行抗HER-2治疗可明显改善预后,延长DFS及OS,但目前贵州省行抗HER-2治疗人群不足20%。本研究初步提示ER、Ki-67作为乳腺癌独立的预后因素具有民族差异性的趋势。     

Her-2阳性乳腺癌靶向治疗药物的研究进展

Her-2阳性乳腺癌患者预后较差。近年来化疗序贯曲妥珠单抗1年的辅助治疗已成为早期Her-2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案,曲妥珠单抗的应用使乳腺癌患者的复发风险降低了40%,然而长期随访数据表明,15%~24%患者仍面临复发风险。后续抗Her-2药物的研制主要集中在预防和克服耐药性方面,帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1、来那替尼和吡咯替尼等药物研发改善了Her-2阳性乳腺癌患者的辅助治疗空间。     

HER-2阳性乳腺癌靶向药物治疗的研究进展

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）阳性乳腺癌占全部乳腺癌分子类型的15%~20%,该类型乳腺癌恶性程度高,预后差。抗HER-2靶向药物能有效降低这部分乳腺癌复发和转移的风险,延长患者生存,并改善预后。目前多种抗HER-2靶向药物（如帕妥珠单抗、T-DM1、吡咯替尼等）相继问世,使乳腺癌治疗策略不断优化,为HER-2阳性乳腺癌提供更精准的治疗方案。本文针对HER-2阳性乳腺癌靶向药物治疗的最新研究结果进行相关综述。      

HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗现状及展望

人表皮生长因子受体（HER-2）高表达被视为乳腺癌预后不良的重要预测因素,但随着抗HER 2治疗药物研发的进步、新辅助治疗理念的建立及临床经验的积累,其预后已得到改善。新辅助治疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗,并被广泛用于可手术的早期患者,以提高保乳率。新辅助治疗与术后辅助治疗同样可以改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。近年来曲妥珠单抗等抗HER 2靶向药物及治疗方法发展迅速,新辅助治疗为药物的研究和开发提供很好的研究平台,HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗相关问题已成为肿瘤学关注的热点问题,本文将对此作一简要综述。     

乳腺癌分子靶向治疗临床研究进展

乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，化疗和内分泌治疗是乳腺癌主要的全身治疗手段，在复发转移乳腺癌的解救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗中取得明确疗效。分子肿瘤学研究成果，义使分子靶向药物在乳腺癌治疗中取得显著疗效。赫赛汀(Herceptin)是针对癌细胞Her-2基因靶点的第一个分子靶向药物，为乳腺癌临床治疗带来了新的突破。     

乳腺癌靶向治疗研究进展

乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案,其特异性强,毒副作用小,基本上不损伤正常组织。伴随药理学和分子生物学研究的深入,靶向药物的研究和应用取得了突破性进展,新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点。本文主要对人类表皮生长因子受体2(HER-2)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路、血管内皮生长因子(VEGF)、上皮生长因子受体(EGFR)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)为靶点的乳腺癌靶向治疗药物研究进行综述。     

The predictive value of PgR and HER-2 for response to primary systemic chemotherapy in inflammatory breast cancer

BACKGROUND: Inflammatory breast cancer (IBC) is the most aggressive form of primary breast cancer. We examined the relationship between clinicopathological factors and clinical response to primary systemic chemotherapy (PSC) and outcome. METHODS: Twenty-five patients with IBC were examined. Twelve patients received an anthracycline-based regimen, and 13 patients received an anthracycline-and a taxane-containing regimen as PSC. The expression of hormone receptors and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) was determined by immunohistochemistry. RESULTS: The overall clinical response rate was 64.0%. Clinical response to PSC was higher in patients with progesterone receptor (PgR)-positive (P = 0.01) and HER-2-negative (P = 0.03) tumors. Patients with fewer than ten involved axillary lymph nodes (P = 0.01 and P = 0.02, respectively) and with a clinical response to PSC (P = 0.02 and P = 0.01, respectively) showed better distant disease-free survival and overall survival. CONCLUSION: In patients with IBC, PgR-positive and HER-2-negative tumors are more sensitive to anthracycline-based PSC. Patients with extensive residual tumor (ten or more lymph-nodes involved, no response to PSC) after PSC had unfavorable prognoses.     

转移性食管癌分子靶向治疗的研究进展

食管癌是侵袭性较高的消化道恶性肿瘤。尽管外科技术及多学科综合治疗不断发展,食管癌的预后及整体生存仍较差。近年来,新型分子靶向治疗的发展如火如荼。靶向药物以肿瘤相关的信号通路为靶点,阻断下游信号的传导,起到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。目前正式批准的食管癌靶向药物较少,以HER-2 抑制剂为代表,主要用于HER-2 阳性表达的转移性腺癌。新型制剂的研究尚不广泛,不深入。本文就转移性食管癌新型靶向治疗的研究进展进行综述。      

两种新辅助治疗方案治疗HR阳性、HER-2阳性乳腺癌的疗效及安全性比较

目的:比较激素受体（hormone receptor,HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阳性乳腺癌两种新辅助治疗方案的疗效及安全性。方法:采用随机对照方法,纳入我院自2019年04月至2020年06月患者年龄为60岁以上或者60岁以下已绝经,并且病理学确诊的HER-2阳性（3+或者Fish基因扩增）、HR阳性的Ⅱ-Ⅲ 期可手术（肿瘤大小>2 cm）的乳腺癌患者。我们按1∶1比例随机分配受试者接受两种不同的新辅助治疗方案,分组如下:化疗组患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂,内分泌组患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+氟维司群+哌柏西利,并在新辅助治疗完成后4周内进行乳腺癌手术,此后我们采用系统随机方法将两组研究对象按照T分期、淋巴结数目、年龄进行分层,进而比较两组治疗人群术后的病理性完全缓解率（ypT0 /is,ypN0）。结果:13例化疗组患者（13/31,41.9％）和11例内分泌组患者（11/30,36.7％）可达到病理完全缓解（P＞0.05）,其临床完全缓解率分别为54.8％和50.0％,总体临床客观缓解率可达到93.5％和96.7％。值得注意的是,内分泌组的患者无4级不良反应,部分患者有腹泻或中性粒细胞减少等3级不良反应;化疗组约32.3%的病例发生以白细胞减少或中性粒细胞减少为主的4级不良反应,并且恶心、呕吐、疲乏、脱发等其余不良反应发生率明显增高。Cox 回归模型提示:淋巴结转移和肿瘤大小是影响乳腺癌患者生存的不利因素。结论:乳腺癌靶向联合化疗与联合内分泌治疗的应用价值相似,但联合内分泌治疗在不良反应方面明显较轻,患者生活质量更高,因此该方案有望成为治疗HR阳性、HER-2阳性乳腺癌的新趋势,可在临床上广泛推广。     

HER-2阴性胃癌的分子靶向治疗

目前分子靶向治疗已成为胃癌研究领域的热点。人类表皮生长因子受体-2（HER-2）靶基因的发现及相关靶向治疗已在临床广泛应用,而 HER-2阳性的发病人群＜20％。除 HER-2外,针对肿瘤细胞生长、浸润及血管生成等的靶点和靶向治疗值得关注。一些分子靶向药物应用于临床并呈现良好的疗效,为 HER-2阴性胃癌患者带来希望。     

TCH方案治疗老年HER-2阳性乳腺癌安全性分析

目的：观察TCH方案（多西紫杉醇﹢卡铂﹢赫赛汀）治疗老年人表皮生长因子受体-2（ human epi-dermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌的近期化疗毒性及远期心脏毒性。方法：24例老年HER     

HER-2 and HER-3 expression in liver metastases of patients with colorectal cancer

Objective

In this study, we evaluate the frequency of HER-2 and HER-3 expression in liver metastases from patients with colorectal cancer (CRLM). We analyzed the potential of HER-2 and HER-3 as therapeutic targets and evaluated their prognostic value.

Patients and Methods

Overall 208 patients with CRLM were enrolled. HER-2 and HER-3 expression were determined in metastatic tissue of diagnostic punch biopsies (n = 29) or resection specimens (n = 179). The results of immunohistochemistry (IHC) scoring and In-situ-hybridization (ISH)-amplification were correlated with clinical parameters and for the 179 resected patients with cancer-specific (CSS) and overall survival (OS). The mean follow-up time was 56.7 months.

Results

Positivity of HER-2 status (IHC score 2+/ISH+ and IHC 3+) was found in 8.2% of CRLM. High expression of HER-3 (IHC score 2+ and IHC 3+) was detected in 75.0% of liver metastases. CSS after liver surgery was determined and was independent from the HER-2 status (p = 0.963); however HER-3 was prognostic with a favorable course for patients showing an overexpression of HER-3 (p = 0.037).

Conclusions

HER-2 overexpression occurs in only 8% of patients with CRLM but with 75% of cases HER-3 is frequently overexpressed in CRLM. Therefore, HER-2 and particularly HER-3 could serve as novel targets to be addressed within multimodal treatment approaches.