中国成年感染患者万古霉素群体药动学研究

目的 利用来自恩泽医疗中心3家医院的成年万古霉素治疗患者的治疗药物监测数据研究其群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,并利用所建药动学参数模型和该类群体患者治疗过程中的单点谷浓度经贝叶斯反馈参数估算法计算个体化药动学参数,建立个体化给药方案。方法 收集128例患者,共监测235个血清浓度,采用Kinetica软件的PPK模块中的一室静脉给药模型通过期望最大法（EM）和贝叶斯反馈拟合数据得到基础模型。利用逐步正向回归法研究消除速率常数（Kel和Vd）与患者个体协变量肌酐（Scr）、年龄（Age）、体质量（Wt）、性别（Sex）以及合并用药之间的关系,并拟合最终模型。利用内部自举法和外部验证法对模型进行评价。结果 本研究中最终模型公式为Kel=θ₁×（Scr）^θ₂×（Sex）^θ₃,V=θ₄×（Scr）^θ₅×（Age）^θ₆×（Wt）^θ₇（θ₁=0.18;θ₂=-0.19;θ₃=-0.31;θ₄=20.85;θ₅=-0.52;θ₆=-0.23;θ₇=0.98）。最终模型对应的CL和Vd群体典型值分别为5.0 L·h^-1和66.9 L,外部验证中贝叶斯预测平均误差分别为0.8 L·h^-1和9 L。结论 本研究通过所建立的万古霉素PPK模型,较好的反应出中国成年患者的万古霉素PPK特征,贝叶斯单点反馈误差较低,为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考依据。     

成人万古霉素群体药动学的研究进展

目的:为临床合理应用万古霉素提供参考。方法:以"成人""万古霉素""群体药动学""群体药动学模型""Adults""Vancomycin""Population pharmacokinetic""PPK model"等为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2019年10月31日发表的相关文献,对成人万古霉素群体药动学(PPK)的研究进展进行综述。结果与结论:共检索到相关文献166篇,其中有效文献25篇。目前已有研究在成年感染患者、危重症患者、接受肾脏替代治疗及血液滤过治疗的患者、神经外科患者、接受体外膜氧合治疗的患者、重症脓毒血症患者、血液肿瘤患者以及下呼吸道感染重症患者等群体中建立了万古霉素PPK模型。成人患者中,肌酐清除率与体质量是影响万古霉素药动学参数的主要因素,提示临床用药时应当关注患者肾功能与体质量;另外,是否感染及感染类型也对万古霉素的药动学参数有不同程度的影响。对于接受肾脏替代治疗及血液滤过治疗的患者,万古霉素的清除主要与其疗法的滤过率相关,提示临床应当根据所接受疗法的滤过率调整剂量;对于神经外科患者,脑脊液白蛋白与脑脊液引流量则是万古...     

群体药动学及其应用研究进展

概述了群体药动学的研究方法,着重介绍了群体药动学的原理、步骤及应用。近年来群体药动学应用范围不断拓宽,极大地推进了个体化用药的发展,已成为临床药代动力学研究的重要手段。     

新生早产儿万古霉素的群体药动学模型

目的 基于非线性混合效应方法建立新生早产儿万古霉素的群体药动学模型,促进个体化用药。方法 回顾性收集170例新生早产儿静脉注射万古霉素(40～60 mg·kg^-1·d^-1)后的275个稳态谷浓度数据及对应的临床信息,建立新生早产儿万古霉素的药动学模型。采用逐步回归法筛选可能影响的协变量,通过统计学相关参数及诊断图形对模型进行拟合优度的评价,并采用自举法和可视化方法验证最终模型的准确性和稳定性。结果 结合异速生长和成熟度公式的一房室模型可较好地拟合万古霉素在新生早产儿体内的过程,表观分布容积和清除率的群体典型值分别为48.0 L·(70 kg)^-1,0.393 L·(70 kg)^-1·h^-1;体质量、矫正胎龄以及肾功能对清除率具有显著性影响;拟合优度、可视化验证及自举法结果表明,模型稳健,参数估算及预测结果可靠。结论 该研究建立的万古霉素群体药动学模型在新生早产儿群体中具有较好的稳定性与可靠的预测效能,可为临床新生早产儿的临床个体化精准用药提供科学依据。     

万古霉素在新生儿和小婴儿患者中的群体药动学研究

目的建立万古霉素在新生儿和小婴儿患者的群体药动学(PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法收集85例新生儿科患者静脉注射使用万古霉素后的血药浓度数据和临床资料。将患者分为两组,模型组(n=71)采用Phoenix~NLME~(TM)1.3软件进行PPK分析,建立一房室药动学模型(个体间变异采用指数模型,个体内变异采用混合误差模型),考察各协变量对参数V和CL的影响。用拟合优度、自举法对最终模型的性能进行内部验证。采用验证组(n=14)患者的血药浓度,计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差均方(MSPE)对最终模型进行外部验证。结果 PPK最终模型为V(L)=3.167,CL(L·h~(-1))=0.413×(WT/3.32)~(0.747)×(PNA/25)~(0.402)×e~(ηCL),体重(WT)和产后日龄(PNA)对CL有影响。拟合优度、自举验证的结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型计算MPE、MAE和MSPE值分别为(-0.843±1.347)、(1.462±1.175)和(2.432±4.293)mg·L~(-1)。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值的决定系数R=0.955,外部验证说明最终模型预测准确度较好。结论本研究建立的万古霉素新生儿和小婴儿患者的PPK模型预测能力和稳定性良好,可为其个体化给药方案的制订提供参考。     

用NONMEM程序进行口服环孢素的群体药动学研究

环孢素A(CsA)口服后的吸收具有扁平和延迟的特点,吸收峰宽度和延迟之间具有一定关系。其吸收过程难以模型化。本文采用基于非线性混合效应模型的群体药动学程序-NONMEM程序描述肾移植患者中CsA口服吸收过程的Erlang分布以及CsA的群体药动学结果,并用Bayesian反馈法估算CsA的AUC值。回顾性分析了肾移植患者CsA稳态药动学结果。     

万古霉素的群体药动学研究

目的研究万古霉素在革兰氏阳性菌感染患者中的群体药动学(PPK),指导临床合理用药。方法通过监测103个被诊断为革兰氏阳性菌感染患者的血清浓度,同时考虑患者的年龄、性别、身高及合并用药,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序,按照线性二房室模型,建立并验证万古霉素PPK模型,根据患者的PPK模型参数制定个体化给药方案。结果最终模型中,万古霉素的清除率CL(L/h)与肌酐清除率CLCr(mL.min-1)呈线性关系:CL=0.044×CLCr;同时中央室的表观分布容积V1(L)与年龄呈线性相关:V1=0.542×Age;在验证组中,最终模型用于预测万古霉素的血药浓度,所建立的最终模型经验证具有良好稳定性和预测效能。结论肾功能和年龄对去甲万古霉索药动学参数有显著影响;根据上述研究结果可以给相似身体状况的患者制定万古霉素的个体化给药方案。     

老年心衰患者口服地高辛群体药动学模型的建立

目的:应用非线性混合效应模型计算国人老年心衰患者口服地高辛(digxion)群体药动学参数,以促进个体化给药。方法:采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定84例老年患者120例次地高辛的血清浓度并收集相关临床指标,运用NONMEM软件建立群体药动学模型。结果:地高辛的药动学符合一室线性开放模型,固定效应参数中,体质量、剂量、血肌酐及尿素氮对参数有影响。最终回归模型中地高辛血药浓度估算值与实测浓度间线性关系良好。结论:用群体药动学模型分析常规监测数据可为老年患者个体化给药提供依据。     

新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性评价

目的:观察研究万古霉素在新生儿中的临床应用及血药谷浓度达标情况,评价新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性。方法:回顾性收集苏州市立医院本部新生儿科2011年7月-2014年8月使用万古霉素的病史材料,对其感染部位、病原学检查、疗程、疗效、合并用药、血药浓度监测结果进行统计与分析。结果:入选71例患儿,90.14%为多部位混合感染,最常见的是呼吸道合并血流感染(43.66%);病原学送检率100%,首次培养阳性率80.28%,以葡萄球菌属为主(87.67%);万古霉素首次用药后血药谷浓度达标(10~20 mg·L^-1)率28.17%,未达标患者中有43.14%进行剂量调整,调整后达标率50%;万古霉素总临床有效率为90.14%,血药谷浓度未达标组的临床有效率为42.25%,达标组有效率为47.62%;首次经验性用药未进行剂量调整组万古霉素疗程为(13.41±4.41)d,经验性剂量调整组为(18.73±9.52)d(P=0.00188)。结论:万古霉素治疗新生儿感染疗效确切,但经验性用药后血药谷浓度达标率低,未达标者临床疗效差,经验性多次调整万古霉素用法显著延长患儿治疗时间,因此有必要建立新生儿万古霉素群体药动学模型以实现个体化给药治疗。     

群体药动学／药效学原理及应用

作为群体分析法的研究新热点,群体药动学／药效学（PPK／PPD）在新药开发和临床合理用药上得到越来越广泛的应用。本文对PPK／PPD基本原理、PPK／PPD重要的估算方法非线性混合效应模型（NONMEM）法及建立模型的原理作一综述。并简要介绍NONMEM分析PPK／PPD在临床应用以及新药开发等方面的研究进展。     

非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用

目的探讨非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用。方法选取2010年1月至2011年6月我院收治的癫痫患儿共180例,采用非线性混合效应模型法估算儿童癫痫卡马西平的群体药动学参数,并建立群体药动学模型。结果年龄、体质量及每日服药剂量均为卡马西平清除率的影响因素。经自举法验证,本模型可靠、稳定。结论用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用卡马西平的PPK模型。根据我院癫痫患者的PPK模型,结合患者年龄、体质重和合并用药可估算其清除率,优化临床个体化用药方案。     

NONMEM法分析艾普拉唑肠溶片在中国人体内的群体药动学

目的:考察中国人口服艾普拉的群体药动学特征。方法:70例胃溃疡或反流患者口服艾普拉唑肠溶片后,静脉采血,以液-质联用(LC-MS/MS)法测定艾普拉唑血浆浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析中国人艾普拉唑群体药动学特征。结果:成功建立了威布尔函数模型并获得相应的群体药动学模型参数,表观清除率(CL/F)为2.74 L/h,表观分布容积(V/F)为12.6 L,吸收速率常数(Ka)为0.361,形状因子(Gama)为2.19,性别对CL/F的影响(GEN CL)为0.881。结论:本试验所建立的模型拟合度高。性别对CL/F的影响显著;体质量、身高、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐及基础疾病(溃疡和反流)均不影响艾普拉唑在目标适应证受试者体内的药动学行为。     

核苷类抗病毒药群体药动学研究及应用

群体药动学运用经典药动学统计学相结合的方法来定量考察目标群体中药物浓度的影响因素,并应用于优化临床药物治疗方案。核苷类抗病毒药在临床抗病毒治疗中发挥重要的作用,此类药物的疗效、不良反应与其体内药物浓度息息相关,阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、齐多夫定、恩曲他滨、拉米夫定和阿巴卡韦等核苷类抗病毒药的群体药动学研究促进该类药物在临床的合理应用。     

非线性混合效应模型法估算癫痫患者卡马西平的群体药动学参数

目的:建立癫痫患者卡马西平(CBZ)的群体药动学(PPK)模型。方法:采集我院服用CBZ的270例门诊癫痫患者的稳态血药浓度数据(共316个样本)以及患者相关资料数据。应用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算癫痫患者CBZ的PPK参数值,建立PPK模型。并运用自举法(Bootstrap)验证模型的可靠性。结果:年龄(AGE)、每日服药剂量(DKG)、体质量(BW)均为CBZ清除率(CL)的影响因素。最终模型:当AGE≤14岁时,CL(L/h)=[2.55+0.013×(AGE-15)]×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392;AGE>14岁时,CL(L/h)=2.55×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392。表观分布容积(Vd)=85L。经Bootstrap法验证,本模型稳定、可靠。结论:用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用CBZ的PPK模型。根据本院癫痫患者的PPK模型,结合患者DKG、BW和合并用药可估算其CL,优化临床个体化用药方案。     

银屑病患者甲氨蝶呤的群体药动学研究

目的:研究银屑病患者甲氨蝶呤(MTX)的群体药动学特征,为临床调整个体化用药提供新途径。方法:收集皮肤科50例银屑病患者单剂量静脉滴注MTX后稀疏血药浓度数据137个,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定,应用非线性混合效应模型(NONMEM)程序一步法估算MTX的群体药动学参数,并定量分析患者年龄、性别、体质量、肌酐清除率、尿素氮等因素对MTX药动学参数的影响。结果:按静脉滴注二房室线性开放模型估算的群体药动学参数中央室清除率(CL)、中央室表观分布容积(Vc)、外周室表观分布容积(Vp)及外周室清除率(Q)分别为10.4L·h-1、11.7L、6.61L及2.8L·h-1,其个体间变异ωCL、ωVc、ωVp、ωQ分别为16.8%、2.8%、11.7%及287.9%。且最终回归模型的MTX浓度估算值与实测值具有一致性。效应中尿素氮对Vp的影响具有显著意义(P>0.05),其协变量参数为(尿素氮/4)-0.845。结论:NONMEM法以二室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好相关性,此研究结果有助于MTX的临床合理应用。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

术中植入缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的群体药动学研究

目的:建立并考察直肠癌患者术中植入氟尿嘧啶的群体药动学（PPK）模型,为直肠癌患者的临床用药提供个体化指导。方法:通过完整的药动学（PK）采样法收集20名直肠癌患者的血药浓度120个。一室模型为基础,通过使用非线性效应模型拟合法（NONMEM）建立群体药动学模型,考察固定效应（身高、体质量、年龄、性别、肝肾功能、联合用药等）对氟尿嘧啶PK参数的影响。结果:氟尿嘧啶植入剂PPK参数为:Ke（0.005 44±0.002 89）h^-1,Ka（0.748±0.602）h^-1,V/F（1.06±0.343）L·kg^-1,Ke（0.005 7±0.541）h^-1,CL/F（262±0.194）L·kg^-1。模拟1 000个受试者的数据,结果显示血药浓度的90%可信区间基本涵盖实测值,证实了模拟结果的可靠性。结论:本研究成功建立氟尿嘧啶植入剂的群体药动学模型,可以估算个体药动学参数预测血药浓度,满足优化个体化给药的需要。     

Population pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of Xuesaitong injection, a typical multiple constituent tradition Chinese medicine in patients with cerebral ischemia

多组分中药血塞通注射液在脑缺血患者体内的群体药动学及药效学研究@李晓宇$Department of Clinical Pharmacy, Affiliated First People Hospital of Shanghai Jiaotong University!Shanghai 200080, China;Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, Jiangsu, China @王广基$Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University!Nanjing 210009, Jiangsu, China @熊玉卿$Institute of Clinical Pharmacology,…     

国人老年患者靶控输注丙泊酚的群体药代动力学

目的研究丙泊酚靶控输注用于国人老年患者的群体药代动力学。方法32例择期下腹部开腹手术的患者,ASAⅠ-Ⅱ级,年龄65～82岁的老年患者,采用靶控输注方式(以血浆浓度为靶)输注丙泊酚,丙泊酚血浆浓度为3μg·mL-1。术中取桡动脉血,以反向高效液相色谱—荧光法测定丙泊酚的血浆浓度。用NONMEM软件分析丙泊酚的药代动力学参数。结果国人老年患者靶控输注丙泊酚的药代动力学过程符合三室开放模型,年龄、瘦体重对中央室清除率有影响,性别对第三分布容积有影响。结论年龄、瘦体重、性别对国人老年患者丙泊酚的药代动力学参数有影响。群体药代动力学参数应用于个体时,应根据个体情况相应调整靶控输注的药代动力学参数,以改善靶控输注系统的精确性。