肿瘤相关巨噬细胞在胰腺导管腺癌中的应用及研究进展

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种消化系统恶性肿瘤,生物学行为具有高度侵袭性,仅有约8%的患者可以获得5年生存,大多数患者确诊后的平均生存时间不超过6个月[1-3]。PDAC的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)以间质细胞为主,具有多种构成模式,其中肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)在TME的免疫细胞中占有重要地位[4],其浸润多数与肿瘤预后差相关[5]。TME中的TAM与PDAC的多种恶性表型紧密相关(如肿瘤生长、侵袭转移、免疫抑制、化疗耐药等)。本文主要介绍TAM在PDAC中的应用情况及研究进展。     

胰腺导管腺癌的免疫治疗研究进展

胰腺导管腺癌（PDAC）是常见的消化系统恶性肿瘤,恶性程度高,容易发生转移,手术切除率低。近年来,以程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抗体为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤的免疫治疗中取得了重大进展。然而,由于PDAC独特的肿瘤微环境及低免疫原性,PDAC的免疫治疗并不尽如人意。结合PDAC的微环境特点,笔者介绍免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫以及肿瘤疫苗等在PDAC治疗中的进展和潜在的应用前景。     

胰腺导管腺癌肿瘤微环境的研究进展

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种恶性程度极高、早期难以诊断、预后极差的恶性肿瘤。近年来的研究发现肿瘤微环境及免疫调节与PDAC的发生密切相关,生物学微环境的研究可能为这种致死性癌症的治疗提供新的策略。笔者就PDAC肿瘤微环境研究的最新进展进行综述。     

胰腺星状细胞在胰腺癌治疗中的应用价值研究进展

胰腺癌因其复杂的肿瘤微环境（TME）,具有恶性程度高、进展快、转移早、化疗耐药及无特殊靶向药物等特点。胰腺星状细胞（PSCs）是胰腺的常驻脂质储存细胞,是TME的重要组成部分,靶向TME中的肿瘤-基质串扰已成为一种有前途的抗胰腺癌进展和转移的治疗策略。因此,笔者就PSCs在胰腺癌TME中的相互作用及靶向活化PSCs的潜在治疗应用进行综述,以期为胰腺癌的治疗提供新靶点和新思路。     

胰腺导管腺癌微环境中星状细胞对肿瘤新生血管影响的研究进展

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的消化系统肿瘤,其诊断晚、转移早、预后差,5年生存率不足7%。虽然严重的间质纤维化以及乏血供为PDAC组织的重要特点,但肿瘤细胞周围常伴有大量的新生血管。许多细胞因子通过胰腺星状细胞（PSCs）这个“桥梁”直接或间接对肿瘤血管生成起着重要的促进作用,但其具体作用机制不是很明确。同时也有实验结果显示,活化的PSCs分泌的半乳糖凝集素1（galectin-1）和肝细胞生长因子（HGF）与血管内皮生长因子（VEGF）表达成正相关。肿瘤血管生成是肿瘤的特征之一,血管生成对于PDAC的持续生长、侵袭和转移至关重要。但目前对于PDAC肿瘤血管生成的研究相对较少,笔者就PDAC微环境中PSCs对PDAC的血管生成影响展开相关论述,并探讨了靶向PSCs阻断其功能的潜在癌症治疗策略。     

胰腺星状细胞与胰腺癌血管生成的关系

胰腺癌危害严重,血管生成对于胰腺癌的发展有重要意义.胰腺星状细胞（PSC）是胰腺癌ECM的主要来源,为肿瘤细胞的生长提供有利的微环境.PSC能够在离体和在体水平促进胰腺癌血管生成,而对胰腺癌血管生成的深入研究有助于明确肿瘤的发展和转移规律,为细胞和分子水平治疗胰腺癌开辟新途径.     

胰腺导管腺癌的治疗研究进展

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种易发生微转移的恶性肿瘤,其早期缺乏明显症状,但经常侵犯周围正常组织。大部分患者在确诊时已处于晚期,其中局限性和转移性癌的5年生存率仅为23%和5%。如何提高PDAC患者的生存率、优化治疗方案和提高治愈率等是现今急需解决的问题。目前以手术为主的多学科诊治和个体化治疗模式成为研究热点,包括PDAC的发生机制、分期要素治疗、新辅助治疗和术后的监测治疗等。笔者就PDAC的各种治疗方法的研究进展进行综述。     

环状RNA-PCAC1促进胰腺导管腺癌侵袭转移的研究

目的探讨环状RNA（circRNA）-PCAC1在胰腺导管腺癌中的表达水平及其与患者临床病理特征、预后的关系。 方法鉴定circRNA-PCAC1，并通过功能实验观察其对胰腺导管腺癌侵袭转移能力的影响。采用RT-PCR检测76例胰腺导管腺癌组织与配对癌旁组织的circRNA-PCAC1表达水平，Cox回归模型和Kaplan-Meier曲线法分析circRNA-PCAC1与患者临床病理特征和预后的关系。 结果功能实验证实circRNA-PCAC1过表达显著促进胰腺导管腺癌侵袭转移能力。胰腺导管腺癌组织中circRNA-PCAC1的表达水平显著高于癌旁组织（P<0.01）。circRNA-PCAC1过表达与胰腺导管腺癌患者不良预后相关（P<0.05）。circRNA-PCAC1是胰腺导管腺癌患者总生存期（HR=1.733，95% CI：1.066~2.991，P=0.030）和无病生存期（HR=1.636，95% CI：1.090~2.811，P=0.042）的独立影响因素。 结论circRNA-PCAC1在胰腺导管腺癌中高表达并促进胰腺导管腺癌侵袭转移，提示其可能成为胰腺导管腺癌临床治疗的新靶点。     

胰腺导管腺癌分子靶向治疗策略及临床研究进展

胰腺导管腺癌在消化系统肿瘤中的发病率逐年上升,其恶性程度高,患者预后差,5年生存率不足8%。胰腺癌对放化疗不敏感,寻找新的药物治疗方式十分重要。近年来,分子靶向治疗在血液系统恶性肿瘤、非小细胞肺癌和黑色素瘤等疾病中取得了一定进展,在胰腺癌中大量的作用靶点亦有所尝试,如基因突变靶点、重要信号通路靶点、受体靶点等。这些靶向...     

胰腺星状细胞在胰腺纤维化中的作用

目的介绍胰腺星状细胞在胰腺纤维化中的作用及抗胰腺纤维化研究进展。方法复习相关文献资料并作综述。结果胰腺星状细胞的活化与胰腺纤维化密切相关,抑制胰腺星状细胞活化可为临床治疗慢性胰腺炎提供新的途径。结论胰腺星状细胞是胰腺纤维化发病的关键环节,并逐渐成为抗胰腺纤维化及治疗慢性胰腺炎的重要靶标。     

胰腺导管腺癌与非功能胰岛细胞瘤的临床对比分析

目的：分析胰腺导管腺癌（ PDAC）与非功能胰岛细胞瘤（ NICT）的临床特点。方法回顾性总结我院收治的15例PDAC与21例NICT的临床症状、CT表现,并对比分析肿瘤学特征与CT影像学关系。结果 PDAC CT平扫可显示肝内、外胆管扩张,胆囊胀大,胰管扩张（正常直径﹤3 mm）,胰头部占位性病变,同时又可以观察有无肝转移和淋巴结转移。胰腺区动态薄层增强扫描可获得更佳效果,且不受肠胀气影响。对于瘤体较小的NICT者,CT平扫难以发现,增强扫描动脉期明显强化,静脉期稍微减弱。结论结合临床表现、组织学特征结合CT影像检查有助于PDAC与NICT的鉴别诊断。     

内源性K-ras激活突变和Tp53失活突变共同作用产生干细胞胰腺癌

目的:探索胰腺癌干细胞的存在及其起源。方法:通过分析基因打靶小鼠胰腺腺管上皮异常增生(PanIN)及胰腺癌模型,对LSL-K-rasG12D与Pdx1-Cre产生的小鼠胰腺PanIN和LSL-K-rasG12D、LSL-Tp53R172H与Pdx1-Cre产生的小鼠原发浸润性胰腺癌及胰腺癌肝、肺、胸腺转移组织进行免疫组化分析,并分离、建立PanIN细胞系及胰腺癌和转移癌细胞系,鉴定其体外贴壁依赖性生长及在软琼脂半固体培养基中集落形成。结果:原发胰腺癌及其肝、肺、胸腺转移细胞Tp53和磷酸化-MAPK呈高表达,胰腺癌的肝、肺、胸腺转移灶显示了典型的胰腺腺体及腺管样结构特征;其细胞系在体外培养中快速增殖并在软琼脂中形成肉眼可见集落,提示胰腺癌中含有胰腺癌干细胞。令人感兴趣的是,PanIN的磷酸化-MAPK高表达,在体外培养中的增殖速度与原发及转移性胰腺癌相似,并且能在软琼脂中形成光学显微镜下所见的集落,随着培养时间的延长而集落增大,这不仅提示K-ras的激活突变是胰腺癌的早期分子遗传学改变事件,且提示PanIN细胞已在一定程度上具备了恶性转化的肿瘤行为。结论:本研究首次证实胰腺癌干细胞存在,并提出胰腺癌的发生演变假说:胰腺管上皮细胞—PanIN细胞—胰腺癌干细胞—浸润性和转移性胰腺癌。     

PRDX1在人胰腺导管腺癌中的表达及其与病理指标的关系

目的 探讨过氧化还原蛋白1（peroxiredoxin 1,PRDX1）在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）中的表达及与临床病理学参数的关系并评价其判断预后的价值。方法 采用免疫组织化学法分析117例PDAC组织石蜡切片及41例癌旁正常胰腺组织石蜡切片中的PRDX1表达,对PRDX1表达 水平与临床病理指标进行相关性分析,进行生存分析。采用Western blotting和实时定量PCR（qRT-PCR）检测9 对配对新鲜PDAC组织及癌旁正常胰腺组织中PRDX1蛋白质和mRNA水平的表达。结果 免疫组化显示PRDX1在PDAC中表达阳性率高于癌旁正常胰腺组织,差异有统计学意义（x2=9.761,P ＜0.01）;新鲜PDAC中PRDX1蛋白及mRNA表达明显高于配对的癌旁正常胰腺组织（t =9.187,P ＜0.01;t =7.829,P ＜0.011）;PRDX1表达与肿瘤直径、肿瘤TNM分期、淋巴结转移、病理分级有关（x2=8.876,P ＜0.01;x2=4.342,P ＜0.05;x2=9.273,P ＜0.01;x2=6.943,P ＜0.01）;PRDX1与术后复发率相关（x2=7.326,P ＜0.01）,PRDX1表达与生存期呈负相关（r =-0.845,P ＜0.05）。结论 PRDX1表达与PDAC的恶性程度有关,可作为判断PDAC预后的预 测因素。     

肿瘤相关成纤维细胞促进原代胰腺癌细胞生长及人源性异种移植瘤模型体内成瘤

目的优化人原代胰腺导管癌(PDAC)细胞及肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)的分离及培养方法,验证CAFs对原代PDAC细胞的体外生长以及其对高度免疫缺陷模型NOG小鼠体内成瘤的影响,以探索人源性异种移植瘤(PDX)模型构建的新方法。方法首先原代培养手术切除的PDAC组织。以原代PDAC细胞单独培养为对照,观察CAFs和原代PDAC细胞共培养对PDAC细胞传代生长活性的影响。最后在NOG小鼠肩胛部注射混合培养的原代PDAC细胞和CAFs,观察PDX模型建模情况。结果原代PDAC细胞在体外单独培养传代少,均在5代及以内停止生长;与CAFs共培养可促进原代PDAC细胞生长活性,可稳定传至10代以上。NOG小鼠体内注射混合细胞(原代PDAC细胞+CAFs)建模2~3周即可形成肿瘤,而注射CAFs无肿瘤形成。混合细胞法建模有13例(92.9%)成瘤,单一细胞法有9例(64.3%)成瘤,可能因为样本量少,二者成瘤率比较差异无统计学意义(P=0.167);并且肿瘤细胞注射后2、4、6、8周时混合细胞法建模的肿瘤体积均明显大于对应观察时间点单一细胞法建模的肿瘤体积(P<0.01)。结论CAFs对原代PDAC细胞生长传代具有促进作用,原代PDAC细胞与CAFs共培养法可显著提高PDAC原代培养稳定传代,原代PDAC细胞与CAFs混合培养的细胞注射可提高NOG小鼠PDX建模成功率。     

术前老年人营养风险指数对胰腺导管腺癌预后的预测价值

目的 评估术前老年人营养风险指数（geriatric nutritional risk index,GNRI）是否可以作为胰 十二指肠切除术后胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）患者预后的评价指标。方法 回顾性分析2006年1月1日至2015年12月31日在温州医科大学附属第一医院行胰十二指肠切除术的 265例PDAC患者。对患者临床及随访资料进行统计学分析,评估GNRI对PDAC患者预后判断价值。结果 在265例患者中,95例（35.8%）被归为异常GNRI组（GNRI≤98）, 170例（64.2%）被归为正常GNRI 组（GNRI>98）。多因素Cox回归分析显示GNRI（P=0.009）、年龄（ P=0.003）、饮酒史（P=0.015）、肿瘤分级 （P=0.007）、 TNM分期（P<0.001）和 CA19-9水平（P=0.004）与总体生存率（overall survival,OS）存在显著关联。结论 对于接受了胰十二指肠切除术的PDAC患者,其术前GNRI可能是一个有用的预后预测指标。     

人永生化胰腺星形细胞系的构建及其功能的验证

目的 构建人永生化胰腺星形细胞(PSCs)系并探讨其生物学功能.方法 采用outgrowth方法提取人原代胰腺星形细胞(hPSCs),慢病毒感染方法导入SV40LT基因和hTERT基因,嘌呤霉素筛选稳定高表达两个基因的细胞(im PSCs),qRT-PCR和Western bolt方法检测表达水平;CCK8法、核型分析...     

粪便miRNAs在胰腺导管腺癌筛查诊断中的应用价值

目的 检测胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）患者癌组织、配对癌旁组织及粪便miRNAs,评价粪便miRNAs筛查诊断PDAC的价值.方法 收集30例PDAC患者癌组织、癌旁组织及其粪便标本,10例慢性胰腺炎（CP）患者及15例健康志愿者粪便标本,抽提组织及粪便miRNAs,应用实时定量PCR法检测各组样本miR-21、miR-155、miR-196a、miR-216及miR-217的表达量.应用受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）及其曲线下面积（AUC）评估粪便miRNAs对PDAC的诊断价值.结果 目的miRNAs在癌组织、癌旁组织及粪便标本中均可被检测.粪便miRNAs抽提及检测方法具有可重复性.MiR-21、miR-155、miR-196a在PDAC组织中表达水平高于癌旁组织,而miR-216、miR-217在PDAC组织中表达水平低于癌旁组织（P＜0.01）.与慢性胰腺炎及健康对照组相比,PDAC患者粪便中miR-21及miR-155的相对表达水平都增加,miR-216的相对表达水平降低（P＜0.05）.PDAC组与对照组相比,miR-21、miR-155及miR-216两两组合后的AUC均比单个miRNA的AUC高,而三者联合后的AUC在所有组合中最高达到0.8667（95％CI：0.7722-0.9612）,诊断胰腺癌的敏感性和特异性分别为83.33％和83.33％,两组比较差异有统计学意义（P＜0.0001）.结论 粪便miRNAs的抽提和检测具有可重复性.粪便中miR-21、miR-155和miR-216有可能成为PDAC诊断的潜在分子标记物.     

The role of the tumor microenvironment in the progression of pancreatic cancer

Pancreatic cancer is the most lethal abdominal malignancy due to its aggressive growth and rapid development of distant metastases, thus making treatment extremely difficult. Additionally, pancreatic adenocarcinoma is locally invasive, surrounded by a dense desmoplastic reaction which can involve adjacent vital structures, limiting the number of patients who are candidates for surgical resection at the time of diagnosis. Recently the tumor microenvironment in other adenocarcinomas has been determined to be an important mediator of cancer cell behavior; however, few studies have elucidated the tumor-stroma interactions in pancreatic cancer. This review summarizes the role of pancreatic stellate cells, perineural invasion, angiogenesis, and inflammatory cells in fostering pancreatic cancer cell growth and invasion. The importance of extracellular matrix proteins, growth factors, and cytokines is also presented. Finally we suggest ideas for new avenues of research into the pancreatic tumor microenvironment which may permit the development of novel, more effective treatments for pancreatic cancer.     

TRPM8在胰腺导管腺癌中的表达及意义

目的 检测TRPM8在胰腺导管腺癌中的表达情况并分析其临床意义.方法 收集我院肝胆外科自2008年至2010年40例行手术切除的胰腺导管腺癌病例的临床病理资料,分别采用实时荧光定量PCR（Real-Time PCR）、免疫组织化学和Western blotting的方法检测TRPM8 mRNA和蛋白水平的表达情况,并分析其与各临床病理参数之间的关系.结果 TRPM8在mRNA和蛋白水平表达一致.TRPM8mRNA在胰腺导管腺癌患者癌组织中表达明显高于正常组织[（0.0512±0.0498）vs （0.0008±0.0005）,P＜ 0.05].单因素和多因素分析发现TRPM8的表达是一个独立的预后因素.2年无病生存率和总生存率,TRPM8阳性染色组明显低于阴性染色组（48％ vs 18％,58％ vs 22％）,差异具有统计学意义（P＜ 0.05）.临床病理特征评估结果：TRPM8的高表达与胰腺导管腺癌组织的分化程度、TNM分期及淋巴结转移之间存在显著性相关（P＜0.05）,与肿瘤大小、患者年龄、性别等无关.结论 TRPM8在胰腺导管腺癌中表达上调并与一些临床病理特征密切相关,提示TRPM8可能是反映胰腺导管腺癌发生发展、侵袭、转移及预后的重要生物学指标.