晚期胃癌中PD-1/PD-L1的表达及其单抗治疗的临床现状

随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入,PD-1及其配体PD-L1构成的PD-1/PD-L1通路被证实与晚期胃癌患者生存期相关,且PD-L1作为疗效预测标志物具有一定临床价值。在晚期胃癌的局部维持治疗、二线治疗及部分一线治疗的临床试验中,PD-1/PD-L1抑制剂均获得了较好的治疗效果。PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗、细胞因子与其他免疫抑制剂及JAK2/STAT1/IRF-1信号通路靶向治疗也有一定成效。文章就PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌治疗的现状进行回顾,并对其假定的生物标志物,正在进行的试验以及今后的发展进行讨论。     

PD-1/PD-L在淋巴瘤中的研究进展

淋巴瘤是一组异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand,PD-L)在T细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。PD-1与PD-L1/PD-L2之间的相互作用可引起细胞凋亡以及T细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫应答。近年来研究发现以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂可有效地恢复T细胞功能,为肿瘤的治疗带来希望。该文就PD-1/PD-L在淋巴瘤中的免疫组化研究进展作一综述,以期为淋巴瘤的诊疗提供参考。     

基于PD-1/PD-L1阻断的联合疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)严重威胁患者的生存质量,传统治疗手段存在副作用大、易复发、易耐药、缺乏特异性等缺点。基于免疫检查点阻断的免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展,它将肿瘤治疗从“点”向“面”转换,是一种以T细胞功能调控为重点,进而控制肿瘤进展的新策略。程序性死亡蛋白1(PD-1)是研究最充分的免疫检查点分子。近年来,靶向PD-1及其配体PD-L1信号通路的免疫疗法凭借其特异性较强、副作用小等优势,已经在NSCLC治疗中获得了令人振奋的疗效,但是仍有相当一部分患者对靶向PD-1/PD-L1通路的单一抗体治疗效果不显著,研究表明,基于PD-1/PD-L1通路的靶向免疫疗法联合其他肿瘤治疗手段能够显著提高患者的生存率和生存质量。例如放化疗、双免疫检查点、免疫调节物质,甚至肠道菌群调节均可联合抗PD-1/PD-L1单抗应用于NSCLC的临床治疗,这些联合疗法各有其优缺点,其协同作用机制也有待更进一步研究。对于NSCLC而言,更多基于PD-1/PD-L1阻断的新型联合疗法也在探索中,从而为提高患者生存率和生存质量奠定基础。     

PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击。适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段。分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述。     

溶瘤病毒联合PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展

溶瘤病毒常以两种方式与程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂联合使用,一种为PD-1/PD-L1抑制剂联合基因重组修饰以及天然弱毒性的溶瘤病毒,另一种则是携带PD-1/PD-L1抗体基因的基因重组溶瘤病毒.     

以PD-1为代表的免疫检查点分子单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展

以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)为代表的免疫检查点分子是机体免疫系统负调控的重要分子机制。肿瘤细胞通过高水平表达免疫检查点的配体分子,可以抑制T细胞等的免疫监视作用。针对这一机制,利用高亲和力的单克隆抗体阻断免疫检查点分子间的相互作用,从而恢复T细胞等杀伤细胞活性对抗肿瘤,成为新兴的肿瘤生物治疗研究热点,并且在短短十几年时间内诞生出一系列重要的抗体类药物,代表了当前肿瘤治疗一个重要的研究领域。美国食品与药品管理局(FDA)批准了5个PD-1/PD1配体1(PD-L1)单克隆抗体类制剂,中国FDA也于今年批准了其中2个PD-1抗体类药物进入临床使用。随着临床治疗的广泛开展,PD-1/PD-L1制剂在实际使用中出现了新的问题,又给基础免疫学研究和转化医学研究提出了新的挑战和机遇,在肿瘤免疫和肿瘤生物治疗领域开辟了新视野。     

潜在生物标志物预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤临床疗效的Meta分析

目的：研究可预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤临床疗效的潜在生物标志物。方法：检索PubMed、Web of Science、CNKI、万方和维普数据库,检索时限为各数据库建库至2022年9月20日。由2名评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan5.4和STATA16.0软件进行Meta分析。结果：共纳入18项研究,共计4 018例患者。在随访的1年和2年内,发现高水平肿瘤突变负担（TMB）的肿瘤患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的总生存率（OS）(P=0.003, P=0.01)和无进展生存率（PFS）(P=0.000 2,P=0.04)更高。在不同的随访时间内,以1%为临界值,PD-L1表达高低作为预测PD-1/PD-L1抑制剂OS和PFS的生物标志物差异无统计学意义（P>0.05）。结论：TMB可以作为预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤患者后2年内临床疗效的生物学指标,但其效用能否持续更长时间有待进一步研究;PD-L1单项检测目前不能成为预测应用PD-1/PD-L1抑制剂受益与否的生物学标志物。     

PD-1/PD-L1免疫抑制剂在肺癌临床治疗和病理检测中的研究进展

以程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗,在多种肿瘤(包括肺癌)的治疗上有出色的表现。对于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗,除了基于驱动基因突变的靶向治疗,其耐药后及驱动基因野生型患者的下一步治疗可以根据检测相关标志物进行PD-1/PD-L1免疫治疗;对于小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),除了化疗方案,近些年陆续有多种PD-1/PD-L1免疫抑制剂获批用于SCLC的适应症。对可能预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的相关病理检测指标,目前并未达成一致的结论。该文就近年来对PD-1/PD-L1相关的免疫治疗在NSCLC和SCLC治疗和病理检测中的研究进展作一综述。     

PD-L1 与TIL 在免疫治疗中的预测作用及临床意义

随着程序性死亡因子-1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)单抗陆续在中国获批,PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点之一。研究显示PD-1/PD-L1单抗免疫治疗效果与肿瘤细胞中PD-L1的表达水平有关,然而仅仅依靠肿瘤细胞中PD-L1的表达并不能完全预测PD-1/PD-L1单抗治疗效果。PD-1/PD-L1单抗免疫治疗效果也与肿瘤微环境中肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)有关。根据瘤细胞PD-L1的表达以及TIL将肿瘤分为四种免疫类型,不同类型应用PD-1/PD-L1单抗治疗疗效不同。因此,本文对肿瘤细胞PD-L1表达联合TIL预测PD-1/PD-L1单抗免疫治疗疗效进行综述。     

基于抗PD-1/PD-L1单抗免疫阻断治疗以及疗效相关标志物的研究进展

肿瘤的免疫疗法是肿瘤治疗的重大突破,基于抗PD-1/PD-L1单抗的肿瘤免疫阻断治疗在临床上取得了越来越广泛的应用。在多种类型肿瘤治疗中,抗PD-1/PD-L1单抗药物在部分患者中获得了持续而明显的效果,多种药物相继上市。文章就抗PD-1/PD-L1单抗免疫阻断治疗以及疗效标志物的研究进展进行综述。     

PD-L1在不同乳腺癌亚型及分期病例中的表达及其肿瘤内异质性:245例原发和40例转移癌的研究

<正>肿瘤组织中PD-L1表达与多种恶性肿瘤免疫逃逸有关,包括三阴型乳腺癌,通过PD-L1标记有助于选择适合于PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者。作者采用组织芯片技术对各种组织学形态的乳腺癌进行PD-L1表达和研究,以探讨其在原发和转移性乳腺癌中的异质性,研究病例包括245例原发性乳腺癌和40例转移性乳腺癌(淋巴结转移及远处转移各20     

PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展

程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子,阻断PD-1/PD-L1可以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用,是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。肿...     

N6-甲基腺苷甲基化修饰对肿瘤PD-L1表达调控的研究进展

随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究, 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂极大地改变了包括非小细胞肺癌在内的多种晚期癌症患者的治疗前景, 在癌症治疗中取得了突破性进展。在肿瘤发生发展过程中, PD-L1的表达受多种机制调控, 包括:基因组学改变、表观遗传学调控、转录后加工和蛋白翻译后修饰等。越来越多的研究表明, N6-甲基腺苷甲基化是真核信使RNA中常见的RNA转录后修饰, 在细胞分化、组织发育以及肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。N6-甲基腺苷甲基化水平由甲基转移酶、去甲基化酶和甲基化识别酶调节, 现就上述3种酶的异常修饰对肿瘤PD-L1表达的调控作一综述。     

吲哚加双氧酶1抑制剂在恶性肿瘤治疗中的研究进展

近年来,免疫治疗已成为肿瘤治疗的新兴疗法,随着对肿瘤免疫微环境研究的不断深入,人们开始关注吲哚加双氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)这样一个介导肿瘤免疫逃逸的代谢酶。针对IDO1的小分子抑制剂在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中联合PD-1免疫检查点抑制剂显示可以明显改善患者的反应率,然而,备受关注的一项Ⅲ期临床试验ECHO-301,IDO1抑制剂Epacadostat与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合治疗进展期黑色素瘤却由于未能达到预期疗效而提前终止。鉴于Ⅰ/Ⅱ期临床试验取得的成功,针对IDO1小分子抑制剂的大量临床试验仍在进行中。文章主要针对进入临床试验阶段的IDO1小分子抑制剂在恶性肿瘤治疗中的研究进展、ECHO-301项目Ⅲ期临床试验失败的可能原因以及IDO抑制剂的临床应用前景进行综述。     

微小RNA(microRNA)调节PD-L1表达在胃癌中的研究进展

尽管免疫检查点程序性死亡蛋白1(PD-1)及程序性死亡蛋白1配体1(PD-L1)抑制剂在胃癌治疗中发挥一定作用,但有效性低及耐药性的问题迫使我们进一步探索肿瘤微环境中PD-L1相关的免疫调节机制。微小RNA(miRNA)能够调节PD-L1的表达。一方面,miRNA直接作用于PD-L1 mRNA的3′端非翻译区,参与PD-L1转录和翻译后的调控,另一方面,miRNA通过不同信号通路促进PD-L1的表达,进而影响PD-L1抑制剂在胃癌治疗中的应用。     

逆转T 细胞耗竭在肿瘤免疫治疗中研究进展

近年来随着肿瘤免疫治疗的深入研究,PD-1/PD-L1免疫抑制剂在临床试验及临床实际抗肿瘤应用中取得突破性进展,但仍有临床耐药及部分患者无效的问题,PD-1/PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤机制主要为改善抗肿瘤免疫应答,逆转T细胞耗竭,增强T细胞抗肿瘤免疫反应。本文以逆转T细胞耗竭最新研究及进展应用于肿瘤免疫治疗作一综述,为临床治疗提供参考。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1/配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂,为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著的治疗效益。但是,在增强机体抗肿瘤免疫反应的同时,ICIs产生免疫相关不良事件（irAEs）,包括免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）。虽然CIP临床发病率较低,但在一些严重病例中可能导致免疫治疗的延迟或终止,甚至危害生命。本文拟从CIP的临床表现、病理特征、生物学机制、易感人群、诊断与鉴别诊断以及中西医结合治疗等角度进行总结,以期更加清晰地认识CIP。     

PD-L1在滋养细胞肿瘤中高表达可用于鉴别诊断

正PD-1/PD-L是调控免疫反应和自身免疫耐受机制的关键点。PD-1属于免疫球蛋白超家族成员的细胞表面受体,主要表达于活化的T细胞;PD-L1是PD-1的配体,一旦与受体结合可抑制与T细胞活化相关的蛋白激酶。研究证实PD-L1高表达可促进肿瘤细胞免疫逃逸,且与肿瘤侵袭性及预后差相关。近年来,针对PD-1/PD-L的免疫抑制剂应用于     

阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法在恶性肿瘤治疗中的研究进展

近年来,程序性死亡受体1(programmed death receptor 1, PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)信号通路作为介导肿瘤免疫逃逸的重要途径而备受关注,抑制甚至阻断PD-1/PD-L1通路以增强T细胞毒性作用、提高机体免疫应答成为当下研究热点并取得了一系列突破性成果。目前,以PD-1/PD-L1抑制剂和CRISPR-Cas9技术靶向敲除PD-1/PD-L1基因为代表的免疫治疗策略已开始从实验室走向临床。与此同时,新的免疫治疗靶点的发现和治疗策略的组合将有助于更好地实现对PD-1/PD-L1信号通路的抑制作用,从而更有效地发挥此种免疫疗法在肿瘤治疗中的辅助作用。但目前阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法仍存在适用人群有限、治疗效果相对欠佳等缺陷。此外,传统的肿瘤治疗评价标准对免疫疗法并不完全适用,新的标准亟待完善并规范化以用于临床疗效评价。本文将从PD-1/PD-L1信号通路出发,简明阐述其机制,并对当前研究成果进行全面介绍,同时聚焦国内外最新研究进展并对这一领域的发展趋势作出展望。     

联合阻断PD-1及TIM-3分子抗肿瘤相关研究进展

PD-1和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin mucin 3,TIM-3)是肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)表面共表达的2种免疫检查点受体,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)可通过阻断负调节免疫信号激活宿主的抗肿瘤免疫应答。该文尝试从免疫学角度阐释免疫检查点PD-1及TIM-3在各类肿瘤组织中的表达及作用机制,同时对未来联合应用PD-1及TIM-3抗体治疗肿瘤作展望。