ERK 信号通路介导银屑病角质形成细胞过度增殖的调控机制

银屑病是常见的慢性、 复发性、 炎症性皮肤病, 角质形成细胞 ( keratinocyte, KC) 增殖分化失 调作为其发病原因之一, 具体机制尚未明确。 细胞外信号调节激酶 ( extracellular signal regulated kinase, ERK) 信号通路在其中发挥着重要作用, 微小 RNA (microRNA, miRNA)、 长链非编码 RNA ( lncRNA)、 细胞因子等作为 ERK 信号通路的上游分子参与调控银屑病表皮角质形成细胞的增殖与分化过程。 文章旨在 对这一通路在银屑病角质形成细胞过度增殖中的作用机制做一综述。     

整联蛋白信号与银屑病发病分子机制

整联蛋白可激活酪氨酸激酶和维持生长因子的生物活性 ,实现细胞外基质 -整联蛋白 -细胞内的信号转导功能 ,调节细胞生长、分化、粘附等生理功能 ;在病理状态下 ,如银屑病整联蛋白表达异常 ,可介导角质形成细胞的过度增生、异常分化甚至炎症的发生。本文综述调节细胞基本行为的整联蛋白信号转导及其与银屑病分子发病机制的关系     

体外研究银屑病患者外周血T淋巴细胞对角质形成细胞Ki67、c-Myc及Bcl-xL蛋白表达的影响

目的：探讨银屑病患者外周血T淋巴细胞对角质形成细胞增殖的影响及其机制。方法：将T淋巴细胞与角质形成细胞共培养，免疫组化法检测T细胞对角质形成细胞Ki67、c—Myc及Bcl-xL蛋白表达的影响。结果：受银屑病患者外周血T淋巴细胞作用的角质形成细胞Ki67、c-Myc及Bcl-xL蛋白表达与自然增殖组及正常人T细胞作用组相比显著增强；受正常人T细胞作用后角质形成细胞Ki67、c-Myc及Bcl-xL蛋白表达与自然增殖组相比无显著性差异。结论：银屑病患者外周血T淋巴细胞具有特殊的活性，可诱导角质形成细胞增殖动力学发生改变，这一效应可能与影响c—Myc及Bcl-xL等增殖凋亡调控基因的表达有关．     

Cyr61上调人角质形成细胞系表达趋化因子与银屑病发生机制初探

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病,多种炎症细胞与炎症因子参与其发病。我们已有研究发现促炎因子Cyr61/CCN1通过活化角质细胞而加剧皮损,但是否还有其他促炎机制尚不清楚。本研究通过Cyr61介导角质细胞产生趋化因子的体外实验,探讨Cyr61参与银屑病发生新途径。采用Real-time PCR方法检测人角质形成细胞系(HaCat细胞)在外源性Cyr61作用下趋化因子的表达格局。实验结果显示Cyr61能够在体外促进人角质形成细胞系表达多种趋化因子(如CCL2,CCL17,CCL22,CXCL1,CXCL10,CXCL11(P0.05)),提示Cyr61可能通过促进角质形成细胞系表达多种趋化因子从而参与DC,Th17,Th1等细胞的趋化。提示Cyr61可能通过促进角质形成细胞系表达趋化因子介导炎性细胞局部浸润增多,加剧银屑病发病。     

Th17细胞与角质形成细胞相关细胞因子在银屑病中的作用

银屑病的发病机制主要表现为以T细胞介导的以角质形成细胞（KC）为靶点的免疫应答反应。在T细胞因子作用下，KC可能会出现异常的增殖和分化，其通过表达细胞因子参与T细胞的记忆和活化。Th17细胞是一种新发现的CD4^＋T细胞亚群，因其分泌IL-17（IL-17A）而命名。IL-17促进KC产生VEGF、IL-8、GM．CSF、TNF—α、CXCL10等细胞因子可能会诱发和加重银屑病。     

银屑病患者淋巴细胞及细胞因子在发病机制中的作用

目的 :分析银屑病患者淋巴细胞对角质形成细胞 (KC)增殖的作用 ,为有效治疗提供理论依据。方法 :分离并扩增银屑病患者皮损淋巴细胞和外周血淋巴细胞 (PBMC) ,以正常人PBMC作对照 ,与正常人KC混合培养后经MTT法检测混合培养液中的活细胞量 ,并对混合培养 48h的培养上清液进行IL 2、IL 4和IFN γ含量检测 ,经统计学处理 ,分析组间差异。结果 :银屑病患者皮损淋巴细胞及PBMC均可明显刺激KC增殖 ,其OD 5 5 0nm均值分别为 0 896± 0 110和 0 75 8± 0 0 96 ,与正常对照组比较 ,银屑病患者淋巴细胞能显著刺激KC的增殖 ,尤以皮损处淋巴细胞为甚。雷公藤多甙可抑制淋巴细胞刺激KC增殖作用。银屑病患者皮损淋巴细胞与KC混合培养细胞上清液 ,IL 2和IFN γ的浓度明显高于对照组 ,而IL 4明显低于对照组 ,IL 2和IFN γ的浓度均远高于IL 4的浓度。加入雷公藤多甙组IL 2、IFN γ和IL 4的含量与对照组无显著差异。结论 :银屑病患者淋巴细胞 (主要是Th1型细胞 )在刺激KC的增殖过程中起重要作用 ,细胞模型的建立为进一步研究银屑病的发病机制途径打下了基础。     

银屑病的免疫学机制与治疗靶点

银屑病是一种主要危害人体皮肤健康的慢性炎症性疾病,与遗传、感染与免疫等因素密切相关。除皮肤中主要的角质形成细胞与成纤维细胞外,来源自免疫系统的其他细胞与分子在银屑病的发病机制中也扮演了重要的角色,靶向免疫系统的疗法经过数十年的发展呈现良好的安全性和有效性。本文就银屑病中关键的免疫细胞、分子机制及治疗靶点作一综述。     

P53 抑制剂和微管抑制剂对银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体核转运的影响

目的:探讨P53抑制剂和微管抑制剂对银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体(GR)核转运的影响。方法:分离和培养银屑病患者和正常人表皮角质形成细胞,分别与P53抑制剂和微管蛋白抑制剂共培养,加或不加血管内皮细胞生长因子(VEGF),间接免疫荧光法检测上述因素对GR核转位的影响。结果:VEGF可诱导正常角质形成细胞发生核转位;P53抑制剂抑制了VEGF诱导的GR核转位。与VEGF共培养的角质形成细胞的核转位评分显著低于单纯角质形成细胞的核转运评分,差异有统计学意义(P0.05);微管抑制剂可完全将正常表皮角质形成细胞的GR滞留在胞浆中,在加入VEGF后,与单纯微管抑制剂组比较,胞浆中GR并没有明显增多;而微管抑制剂和P53抑制剂共培养,会有少量GR进入角质形成细胞的胞核中。结论:微管介导银屑病角质形成细胞GR的核摄取,P53参与了GR的核输出。     

Cyr61上调人角质形成细胞表达IL-36α的实验研究

银屑病是多种炎症因子参与的慢性炎症性皮肤疾病,其中IL-1家族分子IL-36α与银屑病发生发展密切相关。在基因敲除小鼠研究中发现,当敲除IL-36α基因后,再用咪喹莫特制备小鼠银屑病样模型时,皮损和炎症都明显减轻。我们前期研究发现促炎因子Cyr61/CCN1能通过活化角质细胞、促进趋化因子产生而加剧银屑病发生,但其是否也参与IL-36α表达与调控则未见报道。本研究采用人永生化角质形成细胞(human immortalized keratinocytes cell line,HaCaT cell)在体外研究Cyr61对IL-36α表达的调控作用。结果发现Cyr61能显著上调HaCaT细胞表达IL-36α,而且呈剂量依赖性。进一步通过siRNA干扰技术下调HaCaT细胞中Cyr61的内源性表达,发现当Cyr61表达受抑制后,IL-36α表达也被有效抑制,表明Cyr61能够介导角质细胞表达IL-36α。已有报道表明TNF-α、IL-17和IL-22能够上调角质细胞表达IL-36α,因此我们还采用TNF-α、IL-17和IL-22特异性siRNA干扰这些炎症因子的内源性表达,观察Cyr61对IL-36α的作用。结果表明这些因子被干扰后并不影响Cyr61对IL-36α表达的影响,说明Cyr61能直接促进IL-36α表达。本研究的结果提示Cyr61/CCN1还可能通过上调IL-1家族分子IL-36α而参与银屑病发生。     

肿瘤坏死因子α对银屑病患者角质形成细胞白介素8产生的影响

肿瘤坏死因子α（TNF-α）作为G 种免疫和炎症反应介质参与炎症性皮肤病的发病。白介素8（IL-8）是诱导银屑病患者皮肤局部炎细胞浸润及皮损形成的重要炎性因子。为揭示TNF-α与IL-8间的关系及其在触发银屑病皮损炎症反应中的作用，我们对不同浓度TNF-α对角质形成细胞（KC）IL-8产生的影响进行了研究。     

雷帕霉素在银屑病治疗中的研究进展

银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，已有研究表明PI3K/AKT/mTORC1信号通路在银屑病疾病过程中发挥重要作用。雷帕霉素作为mTORC1抑制剂，可以通过改善银屑病患者角质形成细胞异常功能状态、血管异常增生以及调节Th17细胞免疫功能等机制在银屑病治疗中发挥一定的作用。     

CCL20/CCR6轴在银屑病发病过程中的作用

银屑病是一种以Th17淋巴细胞异常活化和浸润为主要特征的慢性炎性反应皮肤病。调节Th17迁移的趋化因子/趋化因子受体CCL20/CCR6轴在银屑病的发病机制中可能处于关键地位,因而成为新的治疗靶标。CCL20/CCR6轴异常表达,导致Th17细胞异常迁移,并激活Th17细胞与角质形成细胞间的循环刺激网络,是银屑病皮损炎症反应持续存在的重要基础。     

白细胞介素-6信号通路在银屑病发病机制中的研究进展

银屑病是一种病因不明的自身免疫性炎症性多基因遗传的皮肤疾病,其病理变化的形成需要多种信号通路和细胞因子的共同参与.近年来关于银屑病相关细胞因子信号转导通路及细胞调控信号的研究受到广泛关注,其中IL-6触发的三条途径,包括Ras/Raf/MEK/ERK途径、PI3K/AKt途径和JAK/STAT途径,共同促进银屑病角质形成细胞增殖、炎症反应及血管生成等病理变化;下面针对IL-6信号通路在银屑病发病机制中的研究进展做一综述.     

凉血活血胶囊对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损的干预作用

目的: 观察凉血活血胶囊对咪喹莫特诱导银屑病样小鼠模型中免疫异常的干预作用。方法: BALB/c雌性小鼠48只,随机分为正常对照组,模型组,凉血活血胶囊高、中、低剂量组和雷公藤多苷组。采用银屑病皮损面积和疾病严重程度(psoriasis area and severity index,PASI)评分标准观察银屑病样小鼠模型皮损变化情况。光镜下观察皮损组织形态学变化,测量表皮层厚度。免疫组织化学法检测皮损中增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)反映表皮角质形成细胞增殖程度;检测CD3、CD11c、F4/80和Gr-1反映炎症浸润程度;检测CD31以反映血管增生情况。结果: 模型组小鼠皮肤出现鳞屑红斑,皮损增厚;皮损组织表现为表皮棘层增厚,角化不全和微脓肿;真皮大量炎症细胞浸润,血管增生明显。与模型组比较,凉血活血胶囊组小鼠银屑病样皮损症状缓解,PASI分数降低,表皮角化不全减轻,角质形成增殖减少,T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞的浸润减弱,新生血管减少。结论: 凉血活血胶囊可通过影响表皮细胞过度增殖、角化不全、炎症细胞浸润及血管增生而改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损变化。     

银屑病的免疫病理机制和免疫治疗的研究进展

银屑病是人类最常见的一种慢性炎症性皮肤疾病,易复发,难治愈,发病机制不清楚,具有一定的遗传背景.它以角质形成细胞的过度增生和异常分化为特征,而这些病理特征经治疗后可好转.目前认为激发角质形成细胞异常反应的因素与细胞免疫异常有关,涉及树突状细胞、T淋巴细胞及免疫相关细胞因子和趋化因子,它们均参与银屑病的形成.免疫治疗作为目前治疗银屑病的最新手段,他的成功应用为人类其他免疫性疾病的治疗提供了可靠的依据.     

皮肤共生菌的研究进展

皮肤共生菌是皮肤固有免疫的重要组成部分。它们产生的抗菌肽可增强角质形成细胞生成抗菌肽的作用,并通过抑制表皮损伤后过量炎症因子的释放来维持体内炎症的平衡。研究证实,异位性皮炎、银屑病、痤疮等皮肤疾病的发病及慢性创面的延迟愈合与皮肤共生菌紊乱有关,而皮肤共生菌的深层理解为皮肤疾病提供了新的治疗方式。     

银屑病生物治疗研究进展

 当前医学界一致认为，银屑病是一种 T 细胞引发并维持的自身免疫性疾病，病人机体免疫系统紊乱，健康细胞受到攻击，造成临床上典型的皮肤鳞屑性炎症病变^[1]。这种慢性炎症性疾病的病理过程包括T细胞浸润、真皮血管的改变、表皮角质细胞过度增生和异常分化 。其中参与银屑病发病的 T 细胞大致经历3个阶段的变化：T细胞（CD45RO+）的初始活化；T 细胞迁移至病变皮肤；活化T 细胞释放细胞因子发挥促增殖功能。真皮内的 CD4+ T细胞及其产生的细胞因子是银屑病发病的中心环节，角质细胞与血管内皮细胞的变化只是继发于细胞免疫机制异常的一种改变^[2]。随着对银屑病发病机制及免疫学机制研究的不断深入，人们陆续开发出多种生物制剂。这些生物制剂与传统的化学制药制造出来的具有严格化学分子式的小分子药品完全不同，它们都是蛋白质大分子，可以特异性作用于T细胞活化过程中不同的信号转导分子及途径，从而阻断疾病进程。此类生物制剂均通过生物工程技术获得，按性质大致可以划分为重组单克隆抗体（单抗）、重组抗体融合蛋白、重组细胞因子或生长因子等 3 大类；根据作用于 T 细胞活化靶点的不同，又可以分为针对原发性刺激、阻断共刺激分子作用、抑制T细胞增殖、抑制有炎症介导活性细胞因子和平衡有免疫调节活性的细胞因子等 5 大类^[3-4]。生物制剂的出现，为银屑病治疗提供了新的选择，正逐步改变着皮肤科医师治疗银屑病的传统模式。本文就近几年来银屑病生物治疗方面的最新研究进展做一综述。......     

免疫炎症在皮肤创伤中的作用及研究进展

组织损伤后出现炎症反应不可避免。越来越多的证据显示炎症反应在皮肤损伤后内稳态的重建中至关重要,并且特异性的炎性细胞亚群及其分泌的细胞因子相互作用形成的网络直接影响角质形成细胞的增殖,进而影响组织修复。近年来发现皮肤中过度的炎症反应会延迟创伤愈合,而在创伤微环境作用下皮肤的角质形成细胞亦会加重炎症反应。因此深入了解组织修复时控制炎症反应的机制以及炎症反应怎样直接影响愈合过程非常重要。本文将对近期皮肤组织修复时控制炎症反应潜在的细胞及分子机制作一简要综述。     

树突状细胞在银屑病中的作用研究进展

银屑病是一种由于免疫系统异常活化导致的慢性皮肤炎症,其发病机制仍未完全阐明。树突状细胞、巨噬细胞、Th17 细胞、γδT 细胞、3 型固有淋巴细胞等多种类型的免疫细胞在银屑病中发挥重要作用,而树突状细胞作为炎症和免疫应答的始动环节,在其中起到关键的调控作用。不同亚群的树突状细胞具有不同的功能,本文旨在总结树突状细胞及其不同的亚群在银屑病发生发展过程中发挥的作用及其机制的研究进展。     

TNCB介导角质形成细胞IL-18的表达

目的 研究过敏原TNCB对小鼠角质形成细胞(PAM12)促炎症细胞因子IL-18表达的调节效应.方法 以不同浓度TNCB处理小鼠角质形成细胞,并以PMA、LFS处理作为阳性对照,利用RT-PCR和ELISA法检测PAM212细胞中IL-18表达变化情况.结果 TNCB处理引起角质形成细胞变圆,从支持物脱落;TNCB以剂量依赖的方式促进角质形成细胞内IL-18的mRNA的转录,在处理浓度为10 μmol/L 时显著提高IL-18 mRNA的转录和蛋白质的分泌.结论过敏原TNCB对角质形成细胞中IL-18表达呈上调效应,为进一步研究炎症反应条件下IL-18的表达调节机制打下了基础.