肝组织病理学检查在药物性肝损伤诊治中的意义

近年来药物性肝损伤(DILI)的发病率总体呈上升趋势,早期准确诊断及评估肝损伤程度是诊治过程中亟需解决的挑战。DILI病理形态特点是由肝小叶结构及代谢特点决定的,病理损伤模式基础是靶点损伤,即肝细胞、胆管上皮及血管内皮,这些决定了DILI区别于其他疾病的特殊性。尽管DILI病理特点多样,但具有主要病理损伤模式:急性肝炎型、慢性肝炎型、急性胆汁淤积型、慢性胆汁淤积型、胆汁淤积性肝炎型。DILI病理损伤程度决定了患者临床严重程度及预后,病理学观察有助于早期甄别药物导致的小胆管损伤及血管内皮损伤。DILI肝脏组织学特点与其他疾病有重叠,需与临床指标密切结合,从而更加客观、准确、及时诊断评估DILI。简要综述了DILI的病理形态特点、损伤模式,阐述了肝组织病理学检查在DILI诊治过程中的意义。     

4例不同类型胆管损伤型药物性肝损伤的临床病理特点分析

目的 对比观察不同类型胆管损伤型药物性肝损伤(DILI)患者的临床、生化、病理、病程及预后特点。方法 选取石家庄市第五医院2015年3月—2020年10月经肝穿刺组织病理明确诊断为胆管损伤型DILI 4例患者。收集患者的临床资料、历次实验室检查、影像学检查及预后情况，并对肝脏病理形态进行半定量评分，对比分析4例患者各指标之间的差异。结果 胆管损伤型DILI女性患者多见，多数预后较好。胆管损伤的部位、级别、范围及再生修复不同，其相应的临床症状、肝生化指标及预后亦不同。结论 肝穿刺组织病理仍然是胆管损伤型DILI明确诊断、了解病变损伤情况及判断预后的金标准。     

中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）撤回

药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应,严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前,DILI的诊断仍是排他性的策略,因此,详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因,是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定,旨在为临床医师在实践中如何及时识别疑似DILI患者,规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况,指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物）,以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。     

药物性肝损伤的诊断和鉴别诊断:实践中的挑战

由于缺乏特异性的生物学标志物,且药物可导致目前已知的所有肝损伤类型,药物性肝损伤(DILI)的诊断和鉴别诊断成为临床上极具挑战性的课题。目前,DILI的诊断仍基于排除性策略。尽管RUCAM量表已被各大指南推荐为临床实践中评估肝损伤与可疑药物之间因果关系的标准方法,但其自身的局限性以及DILI复杂的临床表型使该量表尚无法完全满足复杂临床场景的需求。开发DILI诊断新的评估量表和特异性的生物学标志物,应是未来努力的方向。     

中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）

药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应,严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前,DILI的诊断仍是排他性的策略,因此,详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因,是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定,旨在为临床医师在实践中如何及时识别疑似DILI患者,规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况,指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物）,以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。     

慢性药物性肝损伤生化学未缓解的列线图预测模型的建立

【据Hepatology 2021年12月报道】题:慢性药物性肝损伤生化学未缓解的列线图预测模型的建立(作者Wang CY等)药物性肝损伤(DILI)已被公认为急性和慢性肝病的重要原因。虽然大多数经历DILI的患者在停用可疑药物后可获得临床和生化学的完全缓解,但仍有8%~20%的患者可进展为慢性DILI。反复出现生化学未缓解(BNR)的DILI患者可能进展至肝硬化甚至肝衰竭,生活质量差。目前慢性DILI的诊断仍然具有很大的挑战性,肝活检虽然有助于DILI诊断的正确性,但其临床应用受到了有创性及高成本的限制。此外,DILI的组织学及生化特征与预后的关系尚不明确。     

肝穿刺对鉴别自身免疫性肝炎与药物性肝损伤的价值

自身免疫性肝炎(AIH)与药物性肝损伤(DILI)的鉴别相当困难,虽然两者是不同性质的疾病,但由于都存在免疫介导的反应,在临床和病理上有相似性.另外,及时诊断和前期处理对两种疾病都很重要,早期免疫抑制剂治疗可有效控制AIH;同样,早期鉴别也有助于DILI及时停用相关药物.该研究收集临床典型AIH和DILI病例,以标准盲法读片,主要目的是:(1)比较AIH与DILI的组织学表现;(2)探索潜在的组织学特征(或联合组织学特征)以鉴别AIH与DILI;(3)评估肝穿刺在鉴别诊断中的价值.亚组分析比较DI-AIH与AIH的组织学,探讨潜在的相关标志性特征.一、患者与方法共收集患者63例.典型DILI患者35例,按国际会议对肝损伤实验数据分组,包括19例肝细胞性损害(HC),16例胆管性混合损害(CS),其中7例(6例HC和1例CS)DI-AIH,设为亚组,诊断按国际标准和(或)最近对自身免疫性肝炎的简化标准.典型AIH 28例,自身免疫性肝炎诊断依照Ishak评分、汇管区和腺泡内的细胞类型、是否有浸润活动、玫瑰花结形成和淤胆.由4位富有经验的病理学家同时进行盲法标准化组织学打分,最后作出各自诊断.     

药物性肝损伤的潜在机制、病理特点及生物标志物

药物性肝损伤(DILI)是急性肝衰竭、黑盒子警告以及药物撤市的主要原因之一,也是公共卫生、医药研发以及制药行业关注的主要问题。但因缺乏特异性诊断标志物使DILI的诊断成为临床医生的一大挑战。总结了DILI研究的最新进展,包括潜在机制、病理特点、生物标志物以及体外研究方法等,希望为DILI的临床及病理诊断和判断预后等提供参考。     

2019年欧洲肝病学会药物性肝损伤指南更新要点和中国实践

为进一步了解2019年欧洲肝病学会药物性肝损伤(DILI)指南,阐述了指南的更新要点,并结合我国实际,从DILI类型、草药制剂和膳食补充剂(HDS)导致的DILI、前瞻性研究与回顾性研究、诊断和因果关系评估、危险因素、DILI的特殊表型、免疫检测点抑制剂DILI的管理、抗结核药物停药指征、已进入临床试验的新的DILI生物标志物和DILI治疗药物等进行了概括和评议,指出新版指南对急性和慢性DILI的诊断作了重新定义,对免疫检测点抑制剂及抗结核药物停药标准提出了明确指导意见,并对一些特殊表型的DILI作出了概括,尤其对于HDS导致的DILI予以了高度重视,对我国DILI的诊治具有很好的参考价值。     

药物性肝损伤78例临床特点分析

目的探讨药物性肝损伤（DILI）病例的病因、临床特点及预后,为临床诊治提供理论参考。方法回顾性分析2009年1月～2010年12月首都医科大学附属北京友谊医院肝病科住院治疗的78例DILI患者的年龄、性别、中毒药物种类、名称、起病时间、肝功能、凝血功能、是否肝活检、治疗情况及预后。结果 78例患者中女性53例（67.95%）,男性25例（32.05%）;中老年组病例占多数,以50～59岁年龄组最高（32.05%）,大于50岁以上的病例数占64.10%;西药、中药及化学品所致DILI比例分别为50.00%、47.44%及2.56%,中药、西药两类药物所致DILI在临床特点方面差异无统计学意义,其中急性DILI共63例（80.77%）,中重度损伤共62例（79.49%）,肝细胞型56例（71.79%）,治愈/好转75例（96.15%）;34例患者（43.59%）经肝穿刺活组织病理检查确诊。结论临床DILI病例以中老年多见,女性较男性常见,中西药所致肝损伤比例相近,以急性损伤、中重度病例为主,及时治疗多数预后良好。     

药物性肝损伤的研究进展

药物性肝损伤(DILI)发病机制复杂、个体差异较明显。DILI发生早期诊治预后较好,但由于DILI无明显的特殊临床症状,多不能于早期发现,当错过最佳治疗时间后,可能进展为不可逆的肝衰竭,病死率升高,且晚期DILI除肝移植外并无有效的治疗方法。因此,对DILI患者早期做出诊断、治疗至关重要。总结了近年来DILI的相关进展,包括可疑药物、危险因素、发病机制、病理特点、临床分型和表现、诊断标准及评估、网络数据库研究等,以期为DILI的早期诊断、临床分型、指导治疗、判断预后等提供依据。     

药物性肝损伤发病机制研究进展

药物性肝损伤(DILI)是一类复杂疾病,根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型,临床中最常见的是肝细胞损伤型[1]。DILI可分为固有型肝损害和特异质型肝损害,其中药物固有型肝损害主要为剂量依赖性,由于药物或其代谢物的直接毒性导致肝损伤,并且具有较短的潜伏期,在动物模型中是可重复的,具有可预测性,例如对乙酰氨基酚(APAP)过量。     

慢性药物性肝损伤

正慢性药物性肝损伤(DILI)是指DILI发生6个月后,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及总胆红素(TBil)仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据~([1])。随着新药不断上市,药品数目日益庞大,慢性DILI得到越来越多的关注。流行病学调查显示,我国慢性DILI的发生率在6%左右~([2])。慢性DILI的临床特点及病理改变往往与其他病因所致慢性肝病相     

基于Roussel uclaf因果关系评估量表的药物性肝损伤140例诊治分析

目的 探讨药物性肝损伤(DILI)的病因构成及临床和预后特点. 方法 回顾性分析解放军第八一医院全军肝病中心2012年7月至2013年7月诊断为DILI的140例患者的临床资料,采用RUCAM量表评价药物应用史与肝损伤的相关性,并分析药物种类构成、DILI的临床类型及预后特点.结果 引起本组患者DILI的前3位药物为中药87例(62.1％)、解热镇痛药14例(10％)、抗生素7例(5％).男女性别比为1∶1.69.＞40 ～ ＜60岁患者71例(50.7％).患者RUCAM分值均≥3,临床表现无明显特异性,肝细胞损伤型DILI最多见,共72例(51.4％),胆汁淤积型43例(30.7％),混合型25例(17.9％);胆汁淤积型DILI患者的中位年龄(55.6岁)较肝细胞型(47.1岁)及混合型DILI (49.9岁)高.药物性急性肝衰竭患者占7.86％.结论 本研究患者中因中药引起的DILI所占比例最高,应引起高度重视;其次为解热镇痛药物和抗生素类药物.DILI的临床表现缺乏特异性,但老年患者相对易出现胆汁淤积.绝大多数DILI患者预后良好.     

药物性肝损伤与自身免疫性肝炎的鉴别诊断与治疗策略

药物性肝损伤(DILI)与自身免疫性肝炎(AIH)的临床及组织学表现存在较多相似点,给临床医师的鉴别诊断带来困难。通过分别阐述DILI与AIH的关系、临床表现及组织学的异同点,帮助临床医师更好地鉴别DILI与AIH。总结了DILI与AIH治疗方案的选择,尤其着重介绍了在两者鉴别存在困难时,如何根据患者的病情选择不同的治疗策略,最终明确诊断。     

药物性肝损伤临床分型特点及其与肝组织学改变的关系

目的分析不同临床分型药物性肝损伤(DILI)患者的临床特征,并比较临床分型与病理损伤分型的关系。方法收集2014年1月-2016年1月天津市第二人民医院收治的289例DILI患者,依据生化指标计算"R值"将DILI临床分型分为:肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型,分别统计其用药情况、生化指标,并对行肝脏病理检查患者的肝组织学改变进行分析,比较其病理损伤类型与临床分型的一致性。非正态分布的计量资料多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H检验;正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析。计数资料组间比较采用χ~2检验。结果依据R值将289例DILI患者分为:肝细胞损伤型181例(62.63%)、胆汁淤积型55例(19.03%)以及混合型53例(18.34%)。其中致肝损伤的药物以中(草)药所占比例最大(48.79%)。共152例患者行肝脏病理检查,依据组织学改变情况分为:肝细胞损伤型43例(28.29%),胆汁淤积型8例(5.26%),混合型101例(66.45%);该152例患者依据R值的临床分型为:肝细胞损伤型95例(62.50%),胆汁淤积型29例(19.08%),混合型28例(18.42%)。二者比较的一致性较差(κ=0.229,P0.05)。结论中(草)药是诱发DILI的主要原因,DILI的临床分型与病理损伤分型一致性较差,病理损伤以混合型居多,故临床分型标准有待进一步改进。     

138例药物性肝损伤患者的临床特征及肝脏组织学改变

目的 探讨当前引起药物性肝损伤的主要药物种类,了解患者的临床特征及肝脏组织学改变情况,以期为临床诊断提供思路. 方法 收集2008年4月至2010年4月连续收治临床诊断为药物性肝损伤(DILI)的138例患者资料,入选标准为依据Roussel Uclaf因果关系评估法评分值≥6分.依临床分型分为3组:肝细胞损伤型组、胆汁淤积型组和混合型组.3型诊断标准为:(1)肝细胞损伤型:[ALT/正常值上限(ULN)]/(碱性磷酸酶/ULN)≥5；(2)胆汁淤积型:(ALT/ULN)/(碱性磷酸酶/ULN)≤2；(3)混合型:2＜(ALT/ULN)/(碱性磷酸酶/ULN)＜5.分别统计其一般资料、临床表现、生物化学及免疫学指标,并对其中66例行肝活组织检查患者的肝脏组织学改变进行分析.多组均数比较采用单因素方差分析,多组非参数统计采用Kruskal-Wallis检验,两组比较的非参数统计采用Wilcoxon秩和检验,临床与病理学分型的一致性比较采用kappa检验,两样本率的比较采用x2检验和Fisher' s精确概率法.结果 本研究中致肝损伤药物主要有中草药(包括中成药,占53.6％)、抗微生物药(8.0％)以及保健品(6.5％).依据血清生物化学指标进行临床分型,其与病理损伤分型的一致性(kappa=0.63,P＜0.05)优于发病时临床分型与病理损伤分型的一致性(kappa=0.25,P＜ 0.05).DILI患者的病理学特征主要有大泡性脂肪变性、小泡性脂肪变性、胆汁淤积、肝细胞凋亡、上皮样肉芽肿、嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞浸润,淋巴细胞、浆细胞浸润及铁沉着.胆汁淤积型及混合型患者肝组织学改良HAI炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均高于肝细胞损伤组(P值均＜0.05).结论 中草药(包括中成药)是导致肝损伤的重要原因；同一时相临床分型与病理损伤分型有较好的一致性；胆汁淤积型及混合型肝损伤患者的组织炎症和纤维化评分均高于肝细胞损伤组,结合临床表现与病理特征可有助于DILI的诊断.     

FDA关于DILI上市前评估指南及其修订

<正>免疫疗法药物以及具有慢性肝病患者因药所致药物性肝损伤(DILI)的准确预测受到严峻挑战。Avigan系统回顾了当前指导原则制订的背景和目的,FDA指导原则的核心目标是在新药临床试验中DILI风险方面实现科学合理的一致、准确的检测、评估和管理。DILI上市前评估指南指导原则的制订是基于对撤市肝毒性药物的回顾性评价和临床经验,DILI的风险与可疑的受试药物以及受试者人群易感性特征均具有关联,是两者共同作用导致了不同形式的肝毒性表现,在药物上市前研究中进行合适的试验和分析可提高可能导致严重肝损伤药物的早期发现。当前指南中的肝毒性信号和海氏法则的组成部分和适用情况和当前肝毒性指南中的DILI的识别、     

255例肝穿刺证实的慢性药物性肝损伤患者预后的影响因素分析

目的 探讨成人慢性药物性肝损伤（DILI）患者预后的影响因素。方法 选取2014年1月—2018年12月于解放军总医院第五医学中心经肝穿刺明确诊断为慢性DILI患者255例,根据2年后患者的肝功能水平分为未恢复组和恢复组。统计两组患者的年龄、性别、BMI、用药种类、DILI损伤分型、DILI损伤严重程度、合并基础疾病、实验室指标、肝组织学结果及2年预后等临床资料。正态分布的计量资料两组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料两组间比较采用 Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。采用logistic单因素及多因素回归分析慢性DILI预后的独立影响因素。结果 经过两年的随访,195例患者肝功能恢复（76.5%）,60例（23.5%）未恢复。两组患者在肝损伤类型（P=0.028）、合并糖尿病（P=0.048）比例以及肝组织纤维化程度（P<0.001）的差异具有统计学意义,且未恢复组患者基线WBC、PLT、ALT、AST、GGT和总胆汁酸水平明显高于恢复组患者,ChE水平低于恢复组患者（P值均<0.05）。将基线特征纳入单因素分析lo...     

肝血管病变与肝硬化的关系

临床上多种原因可引起肝纤维化及肝硬化,其中肝血管病变所致肝硬化进展隐匿,临床医生认识不足,诊疗技术有限,患者预后往往较差。肝血管系统结构特殊,病变部位及范围不同其临床表现及预后也不相同。如何对不同类别肝血管病变所致肝硬化进行正确的诊断和鉴别是临床中需要关注的重点和难点。归纳了门静脉病变、肝静脉病变、肝窦病变以及肝动脉病变与肝硬化的关系,从根本上认识和掌握上述病变的临床表现、病理特点及鉴别诊断要点,对肝血管病变的正确诊断和治疗具有积极意义。