丙戊酸钠致畸作用及叶酸干预的实验研究

目的:观察丙戊酸钠对妊娠小鼠的影响及致畸作用,并探讨叶酸对其诱发小鼠致畸效应的影响。方法:丙戊酸钠高、低剂量组并与叶酸联合用药组分别给健康昆明种小鼠灌胃,设空白对照组,观察小鼠有否流产、死胎、畸形、活胎数及妊娠期增重等指标。结果:丙戊酸钠高剂量可使小鼠受孕率降低,叶酸可拮抗丙戊酸钠所致小鼠受孕率的降低(P<0.05)。丙戊酸钠可使小鼠每窝仔鼠数量减少,使小鼠死胎和吸收胎数目增加,而叶酸能对抗其所致的胎死率及吸收胎率。结论:丙戊酸钠高剂量应用可使小鼠受孕率降低,叶酸可减少妊娠意外的发生并降低致畸效应。     

叶酸干预小鼠卡马西平致畸作用的试验研究

目的 观察卡马西平对妊娠小鼠的致畸作用,并探讨叶酸对卡马西平致畸效应的影响.方法 将小鼠随机分为3组,每组雌雄比例2∶1.空白对照组,每天灌胃蒸馏水,容量为10 mL/（kg·d）;卡马西平组,给药66.7 mg/（kg·d）,每天经口灌胃;卡马西平与叶酸联合用药组,卡马西平经口灌胃剂量同卡马西平组,同时添加叶酸0.7 mg/（kg·d）.上述各组小鼠于分组后次日,雌鼠开始灌胃各药物,按上述方法给药,直至妊娠结束.以阴栓出现日为妊娠零天,观察小鼠生殖能力、生长发育、畸形等指标.结果 卡马西平可使孕鼠活胎率显著降低、吸收胎率和死胎率升高,叶酸能对抗其所致的影响.卡马西平对胎鼠生长发育影响明显,叶酸能拮抗其对胎鼠身长和尾长的影响.卡马西平对胎鼠有致畸作用,补充叶酸能有效干预.结论 卡马西平对孕鼠生殖能力、胎鼠生长发育、畸形方面均有明显的影响,而叶酸能有效拮抗卡马西平对孕鼠生殖能力及胎鼠畸形方面的毒性作用.     

卡马西平、奥卡西平对妊娠小鼠的影响及叶酸干预的试验研究

目的观察卡马西平、奥卡西平对妊娠小鼠的影响及致畸作用,探讨叶酸对其诱发小鼠致畸效应的影响。方法将小鼠随机分为5组,每组雌雄比例为2∶1,分别为空白对照组(灌胃蒸馏水,10 mL/kg),卡马西平组(66.7 mg/kg),卡马西平与叶酸联合用药组(66.7 mg/kg+0.07 mg/kg),奥卡西平组(150 mg/kg),奥卡西平与叶酸联合用药组(150 mg/kg+0.07 mg/kg)。以阴栓出现日为妊娠零天,观察小鼠妊娠期增重,有否流产、死胎、畸形及活胎数等指标。结果卡马西平可使小鼠孕晚期体重增量降低、致畸率增高,奥卡西平可使小鼠受孕率降低、死胎和吸收胎数目增加,两药均可使小鼠每窝仔鼠数量减少;叶酸对两药在小鼠生殖能力方面产生的影响及卡马西平的致畸效应有拮抗作用。结论传统抗癫痫药卡马西平及新型抗癫痫药奥卡西平均会引起妊娠意外的发生,卡马西平更易导致畸形。叶酸可减少妊娠意外的发生并降低卡马西平的致畸效应。     

苯妥英钠和卡马西平致畸作用及叶酸干预效应

目的 观察苯妥英钠、卡马西平对妊娠小鼠的影响及致畸作用,并探讨叶酸对其诱发小鼠致畸效应的影响.方法 180只小鼠按雌雄比例2:1随机分为6组,每组30只,均以10 ml/kg容量灌胃:①空白对照组:蒸馏水灌胃;②苯妥英钠组:苯妥英钠50 mg/kg灌胃;③苯妥英钠+叶酸组:苯妥英钠50 mg/kg+叶酸0.07 mg/kg灌胃;④卡马西平组:卡马西平66.7 mg/kg灌胃;⑤卡马西平+叶酸组:卡马西平66.7 mg/kg+叶酸0.07 mg/kg灌胃;⑥叶酸组:叶酸0.07 mg/kg灌胃.观察小鼠有无流产、死胎、畸形、活胎数及妊娠期增重等指标.结果 苯妥英钠组、卡马西平组妊娠20 d小鼠体重增量均低于空白对照组[(10.9±2.6)g、(10.0 ±2.9)g比(16.1±2.2)g,均P＜0.05];空白对照组和叶酸组小鼠生育率较高[100.0％( 13/13)、93.3％ (14/15)],卡马西平组最低[57.1％ (8/14)];苯妥英钠+叶酸组死仔率低于苯妥英钠组[9.2％(7/69)比20.30％( 13/51),P＜0.05],卡马西平+叶酸组死仔率低于卡马西平组[8.8％(8/83)比20.0％( 11/49),P＜0.05].苯妥英钠组4只母鼠生产10只畸形鼠,卡马西平组2只母鼠生产4只畸形鼠,畸形包括唇裂、无头、无后腿、无尾等.其余各组未发现有畸形现象.结论 叶酸可减少苯妥英钠和卡马西平致妊娠意外的发生并抑制其致畸作用.     

维甲酸致小鼠畸形最佳剂量的探索

目的探索维甲酸诱发昆明小鼠畸形发生率较高、畸形特征明显和胚胎成活率较高的最佳剂量。方法昆明小鼠孕鼠30只,随机分成6组,每组5只,5个实验组(维甲酸)和溶剂对照组(花生油)。实验组在小鼠孕第10天用20、40、60、80和100 mg/kg维甲酸灌胃1次,溶剂对照组采用0.3 ml/只花生油于孕第10天灌胃小鼠一次。各组孕鼠于孕19 d处死,记录孕鼠的体重、子宫重、胎盘重、胚胎植入总数、吸收胎数、活胎数、死胎数。观察胚胎外观畸形发生情况,并测量胎鼠体重、身长、尾长。结果 (1)各组孕鼠在实验期间一般状况无明显差异。(2)20 mg/kg维甲酸组和溶剂对照组比较,各项检测指标无差异;维甲酸组从40 mg/kg这一剂量开始出现比较明显的外观畸形胎,主要表现为脑膜膨出,短肢,短尾,并趾等畸形。其畸胎数和畸胎率明显高于20 mg/kg维甲酸组和溶剂对照组(P0.05),且畸胎数和畸胎率随维甲酸剂量增高而升高,各组间比较有差异(P0.01);80 mg/kg维甲酸组和100 mg/kg维甲酸组的活胎数和活胎率明显≤60 mg/kg维甲酸组和溶剂对照组(P0.05);≥60 mg/kg维甲酸剂量,各组的吸收胎数和吸收胎率明显高于40 mg/kg维甲酸组、20 mg/kg维甲酸组和溶剂对照组(P0.05);100 mg/kg维甲酸死胎率达8.83%,明显高于其他各组(P0.05)。(3)维甲酸各剂量组与溶剂对照组比较,胎鼠体重减轻,身长缩短,尾长缩短。≥60 mg/kg维甲酸剂量,各组胎鼠的体重、身长、尾长与溶剂对照组比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论 (1)20 mg/kg维甲酸作用昆明小鼠,其胚胎无明显的外观畸形;40 mg/kg维甲酸对小鼠胚胎有致畸作用,且畸胎率随维甲酸剂量增高而升高。(2)在本实验条件下,若用维甲酸造胚胎典型畸形模型,最佳灌胃剂量为80 mg/kg;若研究某种物质对维甲酸致畸的拮抗作用,所选维甲酸剂量最好在40~60 mg/kg之间。40 mg/kg维甲酸剂量比较好。     

托吡酯致小鼠胚胎毒性及叶酸干预的实验研究

目的：观察托吡酯（ TPM）对妊娠小鼠的胚胎毒性作用,探讨叶酸（ FA）对其干预的效应。方法小鼠随机分为5组,每组雌雄比例2∶1,分别为：空白对照组、TPM低剂量组、TPM高剂量组、TPM低剂量+FA组、TPM高剂量+FA组,每组20只。分组后第2天给雌性鼠药物,直至妊娠结束。以阴栓出现日为妊娠零天,观察小鼠生殖能力、生长发育、畸形等指标。结果 TPM高剂量组对小鼠的生殖能力有明显毒性,补充叶酸并不能有效拮抗这种毒性作用。 TPM低剂量对妊娠期小鼠的生殖毒性作用较小。 TPM对胎鼠的生长发育有明显的影响,与剂量高低无明显关联,补充叶酸能有效拮抗低剂量TPM的毒性作用,而对高剂量TPM无明显的拮抗作用。高剂量的TPM致畸作用明显,补充叶酸能有效的拮抗致畸作用。结论 TPM对小鼠胚胎有毒性作用,补充叶酸可有效的干预。     

诺司咪唑对小鼠致畸性的研究

目的：观察抗组织胺新药诺司咪唑对小鼠的致畸作用。方法：在小鼠妊娠致畸敏感期(6—15天)分别连续灌胃给予诺司咪唑29．2、58．4和116．8mg／kg，于妊娠第18天解剖动物并记录孕鼠体重、活胎数、死胎数、吸收胎数、胎仔体重、身长、尾长、胎盘重及外观、骨骼和内脏畸形胎仔数。结果：诺司咪唑使孕鼠体重生长缓慢，但对生殖能力无明显影响，高剂量组对胎仔体重、身长和尾长有一定影响，各组均未见胎仔有外观、骨骼和内脏畸形。结论：诺司咪唑对胎仔发育有一定影响，但无致畸作用。     

阿司匹林、维生素A和环磷酰胺对SD大鼠致畸效果的比较研究

目的探讨阿司匹林、维生素A和环磷酰胺对SD大鼠的致畸效果,为致畸试验选择阳性对照物提供参考。方法将SD孕鼠随机分为阿司匹林(AS组,300 mg/kg)、维生素A(VA组,13 mg/kg)、环磷酰胺(CP组,15 mg/kg)和对照组4组,每组25只。AS组和VA组孕鼠于第6~15天灌胃染毒,CP组孕鼠于第12天腹腔注射染毒。孕鼠分别于给受试物后第0、6、9、12、15和20天称重,第20天处死;剖腹后观察活胎数、死胎数、吸收胎数、胎重、胎仔外观和骨骼发育情况。结果阿司匹林、维生素A和环磷酰胺均表现出对SD大鼠的致畸作用,引起胎鼠骨骼畸形率显著增加,差异有统计学意义(P0.05);其中,阿司匹林和环磷酰胺表现出明显的的生殖毒性,与对照组相比,AS组和CP组出现活胎数减少,吸收胎数和死胎数显著增加(P0.05),特别是阿司匹林还导致了母鼠的体重显著降低(P0.05),表现出一定的母体毒性。结论在《食品安全国家标准致畸试验》GB15193.14-2015的推荐剂量下,环磷酰胺在保证足够活胎数的前提下,表现出较为显著的致畸效应,是较为理想的致畸阳性对照物。     

木棉花对大鼠致畸实验研究

目的为了判定服用木棉花对人体的母体毒性、胚胎毒性和致畸性,确定木棉花对试验动物的食用安全性及其对人的安全食用量;为后续将其做为新资源食品进行开发和利用提供毒理学安全性的依据。方法采用食品安全国家标准中的致畸试验方法,将木棉花样品按3 300、6 600和13 300 mg/kg·bw的剂量分为3组,采用灌胃的方式给药,溶媒对照组用等量纯水灌胃;阳性对照组腹腔注射环磷酰胺8 mg/kg。妊娠第20天处死孕鼠,解剖并检测记录着床数、黄体数、吸收胎、早死胎、晚死胎和活胎数子宫连胎重,计算孕鼠体重增重、体重净增重,检查胎鼠外观、内脏和骨骼的畸形情况。结果木棉花各剂量组对SD孕鼠母体未见明显毒性、对胎鼠未见明显胚胎毒性和致畸性。结论在本实验研究剂量范围内,木棉花样品未见致畸作用,NOAEL为13 300 mg/kg·bw。     

厄多司坦对SD大鼠的致畸作用研究

目的:用SD大鼠研究厄多司坦的致畸作用。方法:SD大鼠于妊娠第6～15d灌胃给予厄多司坦,剂量为1g/kg和0.1g/kg,同时设立阴性对照组和阳性对照组,与孕第20d处死动物,进行各项检查。结果:各剂量组孕鼠增重、活胎率、胎鼠体重、身长及尾长与阴性对照组比较,差异皆无显著性(P>0.05);各剂量组胎鼠外观、内脏和骨骼均无畸形发现。结论:在本实验条件下,厄多司坦对SD大鼠无致畸作用。     

铊的特殊毒性研究

研究表明,碳酸铊剂量在0.48mg/kg以上能诱发小鼠骨髓细胞做核数增加;浓度为0.047mg/ml时,诱发体外培养细胞形态转化;剂量为0.83～2.5mg/kg的小鼠致畸试验结果,见胚胎吸收率和胸骨及枕骨缺失(或骨化不全)的胎鼠数明显高于对照组,但未见内脏和外观畸形。     

四种阳性致畸物的大鼠发育毒性检测分析

近年来,我所在致畸研究中,多次使用多菌灵(30mg/kg/日),浓鱼肝油(5万IU,10ml/kg/日),水杨酸钠(200mg/kg/日)和敌枯双(10mg/kg/日)作为Wistar大鼠的阳性致畸物。试验结果的重复性较好,重复试验中,孕鼠净增体重均降低,胚胎死亡率、吸收胎率均增高,且与阴性组有显著性差异。多菌灵二次检测以侧脑室扩大的畸形     

黄芪甲苷对大鼠和兔发育毒性的评价

目的应用标准致畸试验方法,评价黄芪甲苷对SD大鼠和新西兰兔的母体毒性,胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性方法分别采用SD大鼠和新西兰兔作为实验动物,实验设低中、高3个剂量组。兔致畸敏感期试验剂量为0.5,1.0和2.mg/kg。大鼠致畸敏感期试验剂量为1.0,0.5和0.25mg/kg体重,两试验同时设阴性对照。孕兔每组12只以上,孕鼠每组2只,观察母体孕期增重,黄体数、着床率、活胎率、死胎率和吸收胎率,胎儿身长、体重和胎盘重,胎儿外观和内脏畸形、以及骨骼的发育情况。结果黄芪甲苷在0.5,1.0和2.0mg/kg剂量下对新西兰兔无母体毒性,表现为孕期增重与对照组比较差异无统计学意义。受试剂量下的黄体数和着床率与对照组比较差异无统计学意义。但各受试剂量下活胎率与对照组比较有差异具有统计学意义,表明黄芪甲苷在受试剂量下具有一定的胚胎毒性。在受试剂量下胎兔体重、身长和胎盘重与对照组比较差异无统计学意义;受试剂量下胎兔胸骨发育情况以及其他骨骼发育情况与对照组比较差异均无统计学意义。各剂量组未观察到明显的骨骼畸形、外观和内脏畸形,表明黄芪甲苷无致畸作用。黄芪甲苷在1.0mg/kg剂量时母鼠增重、活胎率和死胎率与对照组比较差异具有统计学意义,表明在1.0mg/kg剂量时对SD大鼠有一定的母体毒性和胚胎毒性。胎儿身长在受试剂量下与对照组比较差异无统计学意义;在0.25mg/kg和0.5mg/kg剂量组胎鼠体重和胎盘重略低于对照组,但无明显剂量-反应趋势;对胎鼠性别比无明显影响;受试剂量下胎鼠胸骨以及其他骨骼发育情况与对照组比较差异均无统计学意义。未见明显的大体畸形、骨骼畸形和内脏畸形,表明黄芪甲苷无致畸作用。结论黄芪甲苷在1.0mg/kg剂量时对SD大鼠有母体毒性,但对新西兰兔无母体毒性。对新西兰兔和SD大鼠均无致畸性。但在1.0mg/kg以上剂量对新西兰兔和SD大鼠均有一定的胚胎毒性。     

大黄素配伍姜黄素、苦参碱对小鼠致畸敏感期的影响

目的:考查大黄素与姜黄素、苦参碱配伍后对小鼠致畸敏感期的影响。方法:性成熟KM种小鼠雌雄合笼交配,将孕鼠随机分成低、中、高三个剂量组和阴性对照组,观察母鼠和胎鼠的生长发育情况。结果:受试药物各剂量组的孕鼠增重、活胎体重、身长、尾长、死胎数、吸收胎数、畸形率(包括外观畸形、内脏畸形和骨骼畸形)和空白对照组间的所有指标差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:大黄素配伍这些中药成分后在治疗剂量下对小鼠无母体毒性、胚胎毒性和致畸作用。     

丙戊酸钠通过SKAP2/NF-κB通路对糖尿病小鼠胰岛β细胞的作用研究

目的 研究丙戊酸钠对糖尿病小鼠胰岛β细胞的作用及对SKAP2/NF-κB通路表达的影响。方法 将75只雄性C57BL/6J小鼠随机分为5组：正常组,模型组,低剂量丙戊酸钠组(200 mg·kg^-1·d^-1),高剂量丙戊酸钠组(400 mg·kg^-1·d^-1),阳性对照组(二甲双胍,200 mg·kg^-1·d^-1)。除正常组小鼠,其余小鼠给予连续5 d的50 mg/kg的链脲佐菌素溶液,以构建糖尿病模型,后续灌胃治疗持续5周。测定血浆胰岛素、空腹血糖和口服葡萄糖糖耐量,苏木精-伊红染色检测胰腺病理变化,TUNEL检测β细胞凋亡,蛋白免疫印迹检测胰腺Src激酶相关磷蛋白2(Src kinase-associated phosphoprotein 2,SKAP2)、核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)p65、C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)的表...     

拓扑替康对大鼠的胚胎毒性及致畸性研究

目的:观察拓扑替康对大鼠的致畸作用和胚胎毒性.方法:在受孕大鼠致畸敏感期(受孕后第6～15 d),拓扑替康静脉给药,剂量分别为0.200,0.067,0.022 mg/kg.结果:拓扑替康使受孕母鼠和胎鼠体重减轻,吸收胎数增多,胎鼠骨骼发育迟缓,高中剂量组中胎鼠骨骼及内脏均有畸形发生.结论:拓扑替康有较强的致畸作用和胚胎毒性作用.     

丙戊酸钠治疗癫痫儿童90例临床分析

目的：探讨丙戊酸钠(VPA)治疗癫痫儿童药物剂量与血药浓度之间的关系以及在血药浓度监测下调节给药剂量的临床意义。方法：选择单用VPA治疗的癫痫患儿90例,在服药5~7个半衰期(t1/2=5~20h)后,于晨空腹采静脉血2ml,用荧光偏振免疫分析仪(TDX美国Abbott公司)测定。结果：服药剂量为每日10~30mg/kg时,血药浓度与剂量呈正相关(r=0.56,P<0.05),各体重组间的血药浓度与剂量的回归直线不重叠(F=12.1,P<0.01)：体重<10kg组呈低度相关(r=0.30),体重>30kg组呈中度相关(r=0.56)。结论：在血药浓度监测下调整个体的给药剂量,可以取得较好的临床疗效。     

非线性混合效应模型法估算门诊癫患者丙戊酸的相对清除率

目的用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸(VPA)的相对清除率.方法56例门诊癫患者poVPA达稳态,得到谷浓度数据71点,用FPIA法进行检测.采用NONMEM法估算其清除率(CL),并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响.结果按口服-房室开放模型得到CL(L/h)的最终回归方程为CL=(0.00896@WT+o.0919@L+0.787@DCBZ)@(1+0.296@m).其中WT为患者的体重(kg);L的值当体重小于30kg时为1,其余为0;DCBZ的值为卡马西平(CBZ)按体表面积折算的日剂量(g@m-2@d-1);m的值当VPA剂量大于1.3g/d时为1,否则为0.结论当VPA剂量>1.3g/d或合并使用CBZ时,CL增加,儿童CL/WT大于成人.     

基因工程产物生技霉素对小鼠致畸作用的研究

利用基因重且技术获得的生技霉素素对胚胎影响研究结果表明，生技霉素经口服给药的三个剂量组和阳性对照环磷酰胺组小鼠孕鼠体重均未受明显影响，但环磷酰胺吸收胎率和死胎率明显增加，活胎率减少，环磷酰胺对胎鼠有明显致畸作用（Ｐ〈０．００１）。生技霉素大剂量对胚胎有一定毒性，所致吸收胎比阴性对照有所增加，但对胎鼠未见致畸作用。     

腹膜透析对丙戊酸钠血药浓度的影响

目的了解腹膜透对丙戊酸血药浓度的影响,为腹膜透析患者正确使用丙戊酸钠提供依据。方法选取腹膜透析与非透析伴癫痫患者各10例,静推丙戊酸钠30mg/(kg·24h),于第3d测丙戊酸钠血药浓度及腹透析液中丙戊酸浓度,比较两组患者丙戊酸钠血药浓度达标率及治疗效果,计算每日腹透液丙戊酸钠排出量。结果两组患者丙戊酸钠血药浓度均达标(65.23±10.11)mg/L·(68.37±11.24)mg/L,癫痫症状均控制,两组结果无差异。每日腹透液排出丙戊酸钠(20.3±5.8)mg/d,占输注量的(2.0±0.5)%。结论腹膜透析排泄丙戊酸钠量较小,不影响丙戊酸钠血药浓度达标率。腹膜透析患者使用丙戊酸钠不须增加剂量。