黏蛋白MUC5AC在慢性阻塞性肺疾病患者气道中的表达及其临床意义

目的 探讨黏蛋白MUC5AC在慢性阻塞性肺疾病(COPD)缓解期气道中的表达及其临床意义.方法 病例分3组,即COPD组,吸烟对照组及正常对照组.取胸外科手术切除的肺叶并分离出气道,分离和培养上皮细胞,采用ELISA定量检测培养上清中的MUC5AC,同时采用RT-PCR检测培养气道上皮细胞中的MUC5AC mRNA水平.结果 正常对照组气道上皮细胞MUC5AC蛋白水平较低,吸烟对照组和COPD组比正常对照组明显升高(P<0.05),同时COPD组也高于吸烟对照组(P<0.05);正常对照组气道上皮MUC5AC mRNA水平较低,吸烟对照组和COPD组比正常对照组明显升高,同时COPD组也高于吸烟对照组(均P<0.05).结论 吸烟和COPD可导致气道上皮MUC5AC的蛋白及mRNA水平明显升高,并且COPD患者稳定期也存在MUC5AC的高分泌状态,MUC5AC黏蛋白的过度分泌是COPD慢性进行性发展的一个重要因素.     

细胞粘附分子在慢性阻塞性肺疾病大鼠气道炎症中的作用

目的:制备慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型,探讨细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、E-选择素在COPD气道炎症中的作用.方法:Wistar大鼠20只随机分为对照阻(A组,10只)、模型组(B组,10只);采用两次气管内注入脂多糖(LPS)和反复烟熏的方法制作COPD大鼠模型;采用免疫组化法检测ICAM-1、E-选择素在COPD大鼠支气管肺组织中的表达.结果:所建大鼠模型的病理及病理生理学改变基本符合人类COPD的特点;模型组支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及支气管肺组织微小血管内皮细胞ICAM-1表达强度显著高于对照组(P＜0.01),且与支气管肺泡灌洗夜(BALF)中白细胞总数及中性粒细胞数成显著正相关(分别为:r=0.76,P＜0.01;r=0.65,P＜0.05);模型组支气管肺组织微小血管内皮细胞E-选择素的表达强度显著高于对照组(P＜0.01),且与BALF白细胞总数及中性粒细胞数成显著正相关(分别为:r=0.82,P＜0.001;r=0.79,P＜0.001).结论:ICAM-1、E-选择素可能参与了COPD气道炎症过程.     

慢性阻塞性肺疾病与哮喘气道炎症的研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)与支气管哮喘都是常见的慢性气道炎症性疾病，近年来因发病率与死亡率逐年增加而日益受到重视。COPD是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞，肥大细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎     

慢性阻塞性肺疾病与气道炎性细胞

<正>COPD表现为慢性气道炎症反应,小气道病变在其发展至气道阻塞中意义重大,小气道疾病的概念最早由Hogg等于1968年提出.Jeffery提出呼吸性细支气管炎是一种严重COPD早期表现,可能预示小叶中心型肺气肿的形成.Satta等认为以COPD的病理标志是小气道炎症及肺实质的损害,其功能异常表现为气流限制.Woolcock等认为吸烟者(近全部)均有一定程度的肺气肿.目前对段或亚段支气管病变研究较多,多用组织活检并组织化学或免疫组织化学方法测定炎性细胞数及其活性;小气道病变多用支气管肺泡灌洗(Bronchoalvcolar lavage,BAL)及外科手术切除肺组织块研究,炎性细胞计数多用麦一格氏(May-Griunwald)姬姆萨染色.法.介质测定多用放免分析法.\     

ICAM-1在慢性阻塞性肺疾病大鼠气道炎症中的作用

目的 :制备慢性阻塞性肺疾病 (COPD)大鼠模型 ,探讨细胞间粘附分子 - 1(ICAM - 1)在COPD气道炎症中的作用。方法 :采用两次气管内注入脂多糖 (LPS)和反复烟熏的方法制作COPD大鼠模型 (B组 ) ;采用免疫组化法检测ICAM - 1在COPD大鼠支气管肺组织中的表达。结果 :大鼠模型的病理及病理生理学改变基本符合人类COPD的特点 ;模型组支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及支气管肺组织微小血管内皮细胞ICAM - 1表达强度显著高于对照组 (A组 ) (P <0 .0 1) ,且与支气管肺泡灌洗夜 (BALF)中白细胞总数及中性粒细胞数成显著正相关 (分别为 :r=0 .76 ,P <0 .0 1;r=0 .6 5 ,P <0 .0 5 )。结论 :ICAM - 1可能参与了COPD气道炎症过程。     

吸烟与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率高,发病机制不明确,是多因素引起的疾病,吸烟是最主要的环境因素。在烟雾刺激下,以中性粒细胞为主要特征的慢性炎性细胞激活并分泌大量的蛋白酶、活性氧类和细胞因子,引起肺组织损伤,黏液分泌增多,并导致氧化/抗氧化、蛋白酶/抗蛋白酶失衡,最终导致气流受限和肺气肿。戒烟是预防COPD的重要措施,在COPD的任何阶段都能显著改善患者的生活质量,对减轻COPD患者肺组织的炎性反应有一定作用。     

幽门螺杆菌对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道黏膜炎症的影响

目的 探讨幽门螺杆菌（Hp）感染对慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠气道炎症因子的影响。方法选取25只8周Wistar大鼠,随机分为COPD+Hp组11只,COPD组11只,空白对照组3只。采用NaHCO3联合Hp复制Hp感染大鼠模型。香烟烟熏联合气管内滴注脂多糖方法复制COPD大鼠模型。模型复制后4周,收集COPD+Hp组、COPD组大鼠的支气管肺泡灌洗液（BALF）,采用酶联免疫吸附试验测定大鼠BALF的炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果 COPD组大鼠BALF的IL-6、IL-8、TNF-α水平分别为（51.20±14.13）、（103.33±15.36）和（150.40±19.82） pg/mL,COPD+Hp组大鼠BALF的IL-6、IL-8、TNF-α水平分别为（87.51±7.66）、（188.73±6.83）和（227.78±33.16） pg/mL,COPD+Hp组大鼠BALF的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于COPD组（P <0.05）。结论 Hp可导致COPD大鼠气道炎症因子水平升高...     

慢性阻塞性肺疾病气道炎症机制研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以慢性进行性气流阻塞为特征的疾病，主要包括慢性支气管炎和慢性阻塞性肺气肿。其主要的病因为吸烟和空气污染。COPD是严重危害我国人民健康的重要慢性呼吸系统疾病，近来对我国北部及中部地区农村1022．30名成年人群调查，COPD约占15岁以上人13的3％，患病率之高是十分惊人的。     

慢性阻塞性肺疾病稳定期痰中白细胞介素及细胞分类测定的意义

为了探讨白细胞介素特别是IL - 8以及中性粒细胞在慢性阻塞性肺疾病气道炎症过程中的作用 .分别测定 30例健康人和 6 0例稳定期COPD患者诱导痰中的IL - 1β ,IL - 6 ,IL - 8,TNF -α水平、痰细胞分类以及FEV1% ,比较两组人群各参数的差异及分析各参数间的相关关系 .结果 :在健康人组痰细胞分类中 ,巨噬细胞占 (5 5 5± 3 6 ) % ,而COPD组中性粒细胞占 (6 1 7± 1 9) % ,皆明显高于同组其他细胞 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,COPD组痰液中IL - 1β ,IL - 6 ,IL - 8,TNF -α浓度明显高于健康对照组 (各项P值均小于 0 0 0 1) ;其中以IL - 8的升高最为突出 (q =8 5 4 4 ,P <0 0 1) .COPD组患者痰中IL - 8与痰中中性粒细胞分类比例呈显著正相关 (r =0 88,P <0 0 0 1) ;COPD组患者痰中IL - 8与患者FEV1%呈显著负相关(r =- 0 90 ,P <0 0 0 1) .结论 :诱导痰中IL - 8水平和中性粒细胞计数升高是COPD稳定期气道炎症的特征 ,可作为观察疗效的指标     

慢性阻塞性肺疾病气道炎症的研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种气流受限呈不完全可逆和进行性发展状态的气道阻塞性肺部疾病,包括肺气肿、末梢气道疾病和慢性支气管炎。其发病机制尚未完全阐明,目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征,在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和     

肝素雾化吸入对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道炎症的抑制作用

目的 观察肝素雾化吸入对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型气道炎症的抑制作用.方法 采用熏香烟及气管内注入脂多糖(LPS)法复制COPD大鼠模型,收集血液和支气管肺泡灌洗液(BALF)进行细胞计数及分类,放射免疫法测定血清中白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的浓度.结果 血清IL-6及IL-8含量,血液及BALF中白细胞总数、中性粒细胞(PMN)绝对计数、中性粒细胞百分比浓度较正常对照组增高,较COPD组降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 气道局部的IL-6及IL-8与COPD的气道炎症密切相关,IL-6及IL-8通过趋化激活中性粒细胞等炎症细胞共同参与COPD发病.肝素雾化吸入可降低COPD大鼠血清中IL-6及IL-8水平,使炎症细胞减少,对COPD大鼠气道炎症具有抑制作用.     

慢性阻塞性肺病大鼠骨骼肌蛋白降解的变化

目的探讨慢性阻塞性肺病(COPD)大鼠骨骼肌蛋白降解代谢变化的规律。方法利用熏香烟法制作COPD大鼠模型(COPD组),并设置对照组,每组20只。取伸趾长肌充氧离体孵育,采用高效液相-荧光法测量骨骼肌3-甲基组氨酸(3-MH)和酪氨酸(Tyr)的含量。结果孵育后,COPD组大鼠Tyr及3-MH的降解率与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.001)。结论COPD大鼠不仅全身骨骼肌总蛋白降解增加,作为机体蛋白质储存库重要组成部分的骨骼肌肌蛋白消耗更为明显。     

COPD 大鼠气道上皮 CC16 mRNA的表达及意义

目的：探讨CC16在慢性阻塞性肺病（ COPD）发病机制中的作用。方法：将雄性SD大鼠随机分为健康对照组、COPD模型组（烟熏＋内毒素）和噻托溴铵药物干预组,每组10只。 RT-PCR检测各组大鼠气道上皮中CC16 mRNA的表达;免疫组化检测各组大鼠肺组织中CC16的蛋白表达;酶联免疫吸附试验（ ELISA ）检测各组大鼠血清中CC16、PLA2、IL8、TNFα的含量以及肺组织中PLA2、IL8、TNFα的含量。结果：大鼠气道上皮CC16 mRNA表达,COPD模型组较健康对照组显著减少,药物干预组较COPD模型组显著增加;血清及肺组织中CC16含量, COPD模型组较健康对照组显著减少,药物干预组较COPD模型组显著增加;血清及肺组织中PLA2、IL8、TNFα的含量,COPD模型组较健康对照组显著增多,药物干预组较COPD模型组显著减少（差异均有统计学意义,P＜0.05）。结论：在COPD大鼠形成过程中,气道上皮CC16 mRNA表达及肺组织CC16蛋白表达显著减少,这一改变可能是其小气道损伤的组织学标志,且与COPD的发生与发展有关。     

慢性阻塞性肺疾病高分辨率CT分型与气道炎症之间的关系

目的 探讨慢性阻塞性肺病（COPD）患者的高分辨率CT（HRCT）表型与气道炎症和临床特征的关系。方法 收集2015年11月至2017年4月于大连医科大学附属第二医院住院的COPD患者87例,按照HRCT影像特点分为3种类型,其中A型：无或轻微有肺气肿（LAA ≤ 1级）,合并或不合并支气管管壁增厚;E型：LAA ≥ 2级肺气肿,但无支气管管壁增厚;M型：LAA ≥ 2级的肺气肿同时有支气管管壁增厚。比较3型间吸烟指数、过去1年内急性加重次数、肺功能及血清肺泡表面活性蛋白-D（SP-D）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和血浆纤维蛋白原（Fig）水平。结果 A型患者吸烟指数为（21.41±23.28）包年,明显低于E型（38.71±41.28）包年和M型（38.07±33.84）包年（P<0.05）。A型过去1年内急性加重≥ 2次的患者比例为21.3%,明显少于E型（42.9%）和M型（89.5%）,差异有统计学意义（P<0.05）。A型患者FEV1/FVC（59.82±11.17）%,优于E型和M型[（50.65±9.26）%、（51.75±8.89）%]（P<0.05）;A型患者的RV/TLC为（50.66±9.8）%,明显低于E型和M型[（74.71±13.75）%、（77.20±10.56）%]（P<0.05）。M型患者的血浆Fig和血清hs-CRP水平分别为（5.23±1.67）g/L和（37.81±40.8）mg/L,明显高于A型[（4.26±1.37）g/L、（9.57±13.66）mg/L]和E型[（3.86±1.48）g/L、（6.28±4.35）mg/L]（P<0.05）,而血清SP-D水平3组之间无差异。LAA ≥ 2级患者的吸烟指数、RV/TLC和血清hs-CRP水平明显高于LAA ≤ l级的患者（P<0.05）;支气管管壁增厚≥ 2级患者的RV/TLC和血浆Fig和血清hs-CRP水平均高于支气管管壁增厚≤ l级患者（P<0.05）。结论 HRCT不同表型的COPD患者的临床特征和气道炎症水平不同,其中M型吸烟指数和炎症指标更高,急性加重更频繁。     

氨茶碱和辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道炎症和气道黏液高分泌的影响

目的：观察氨茶碱和辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的防治作用并从气道炎症和气道黏液高分泌角度探讨其作用机制。方法：采用烟熏和大鼠气管内注入脂多糖的方法建立慢阻肺模型。将40只雄性SD大鼠随机均分为对照组、慢阻肺组、氨茶碱组和辛伐他汀组。对照组和慢阻肺组用生理盐水1 mL/100 g灌胃,1次/d;氨茶碱组用氨茶碱溶液(5 g/L)1 mL/100 g灌胃,1次/d;辛伐他汀组用辛伐他汀溶液(0.5 g/L)1 mL/100 g灌胃,1次/d。用肺功能仪检测大鼠肺功能,HE染色观察大鼠支气管、肺组织病理变化,酶联免疫吸附(ELISA)法检测各组大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞介素(IL)-8,IL-17及肿瘤坏死因子(TNF)-α含量,Western印迹法检测大鼠支气管肺组织中黏蛋白5AC和TLR4蛋白的表达,荧光实时定量(RT)-PCR检测大鼠支气管肺组织中黏蛋白5AC mRNA和TLR4 mRNA的表达。结果：慢阻肺组支气管、肺组织改变及肺功能变化符合慢阻肺病理生理特点。与对照组相比,氨茶碱组和辛伐他汀组支气管肺组织均出现不同程度的损伤,但损伤程度轻于慢阻肺组。慢阻肺组各项肺功能指标均明显低于对照组(均P<0.01),而氨茶碱组和辛伐他汀组均明显高于慢阻肺组(均P<0.01),辛伐他汀组呼气峰值流量明显高于氨茶碱组(P<0.01)。慢阻肺组BALF中IL-8,IL-17及TNF-α含量均明显高于对照组(均P<0.01),而氨茶碱组和辛伐他汀组均明显低于慢阻肺组(均P<0.01),氨茶碱组BALF中IL-8,IL-17及TNF-α含量均明显低于辛伐他汀组(均P<0.05)。慢阻肺组支气管肺组织黏蛋白5AC mRNA和TLR4 mRNA及其蛋白的表达水平均明显高于对照组(均P<0.01);而氨茶碱组和辛伐他汀组均明显低于慢阻肺组(均P<0.05),且两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。结论：氨茶碱和辛伐他汀可降低慢阻肺模型大鼠BALF中IL-8,IL-17及TNF-α水平,抑制支气管肺组织中黏蛋白5AC和TLR4蛋白的表达,通过减轻气道炎症和气道黏液高分泌作用来达到防治慢阻肺的目的。     

慢性阻塞性肺病患者弥散功能的测定分析

目的探讨慢性阻塞性肺病（COPD）患者的弥散功能改变及与其它肺功能参数的相关性。方法通过对123例COPD患者的肺弥散功能进行检测，并与84例健康人进行对照。结果COPD患者的弥散功能指标低于正常范围。与对照组相比差异有显著性。DLCO%与VC％、FEV1％、FVC％、FEV1／FVC％、MVV％等指标呈正相关，FEV1／FVC％、MVV％与DLCO／VA％呈正相关；RV／TLC与DLCO％、DLCO／VA％呈负相关。弥散功能随阻塞程度加重而下降。无肺气肿组、轻度肺气肿组的弥散功能指标在正常范围内，两组相比无差异。中度、重度肺气肿组弥散功能指标低于正常，与无肺气肿组及轻度肺气肿组相比差异有显著性。结论COPD患者存在弥散功能的减退。肺通气阻塞程度及肺气肿的程度对之均有影响，弥散功能指标与通气功能指标、肺气肿指标明显相关。COPD患者弥散功能检测对病情发展及肺气肿的诊断有一定价值。     

白藜芦醇在慢性阻塞性肺疾病合并肺源性心脏病SD大鼠肺功能及心脏功能改善中的作用

目的白藜芦醇在慢性阻塞性肺疾病合并肺源性心脏病SD大鼠肺功能及心脏功能改善中的作用。 方法用成年雄性SD大鼠45只建立慢性阻塞性肺疾病合并肺源性心脏病模型,建模成功后随机分为白藜芦醇组、糖皮质激素组和对照组各15只。白藜芦醇组给予白藜芦醇灌胃治疗28 d,糖皮质激素组给予布地奈德雾化吸入28 d,对照组给予生理盐水灌胃28 d。比较3组治疗前后肺功能［肺顺应性（compliance of lung, CL）、最大呼气流量（peak expiratory flow, PEF）、最大呼气中段流量（maximal mid-expiratory flow curve, MMF）、0.3 s用力呼气容积/用力肺活量比值（forced expiratory volume in first 0.3 second/forced vital capacity,FEV0.3/FVC）］和心脏功能结构［左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter, LVEDD）、室间隔厚度（interventricular septal thickness,IVST）和左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）,右心室游离壁质量、左心室和室间隔质量,右心室/(左心室+室间隔)（right ventricle/（left ventricular+interventricular septum,RV/LV+S）］,观察不良反应发生情况。 结果干预后,3组CL、PEF 、MMF水平均低于干预前,FEV0.3/FVC水平高于干预前;白藜芦醇组CL、PEF 、MMF、FEV0.3/FVC水平高于糖皮质激素组和对照组,糖皮质激素组CL、PEF 、MMF、FEV0.3/FVC水平高于对照组（P＜0.05）。3组LVEF、LVEDD、IVST、LVPWT、右心室游离壁质量、左心室+室间隔质量、RV/（LV+S）均高于干预前,白藜芦醇组LVEF高于糖皮质激素组和对照组,LVEDD、IVST、LVPWT、右心室游离壁质量、左心室+室间隔质量、RV/（LV+S）低于糖皮质激素组和对照组,糖皮质激素组LVEF高于对照组,LVEDD、IVST、LVPWT、右心室游离壁质量、左心室+室间隔质量、RV/（LV+S）低于对照组（P＜0.05）。糖皮质激素组总不良反应发生率高于白藜芦醇组和对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论相对于糖皮质激素,白藜芦醇能有效改善慢性阻塞性肺疾病合并肺源性心脏病SD大鼠的肺功能、延缓心脏功能及结构恶化速度,改善预后,可避免糖皮质激素引起的高血糖、骨质疏松等严重不良反应发生,兼具有效性和安全性;白藜芦醇的上述作用机制尚待进一步研究证实,以期为慢性阻塞性肺疾病合并肺源性心脏病的治疗提供更为有效的依据。     

吸烟及全身炎症反应与慢性阻塞性肺疾病患者中发生肺动脉高压的相关性研究

目的 研究吸烟、全身炎症反应与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者中发生肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)之间的关系.方法 连续收集我研究所2013年4月至2015年3月收治的111例COPD合并PH的住院患者作为病例组,匹配年龄、性别后以同期111例COPD未合并PH的住院患者作为对照组,记录患者年龄、性别、吸烟史等一般资料,采集患者入院24 h内血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、白细胞(white blood cell,WBC)、中性粒细胞/淋巴细胞比例(neutral granular cell/lymphocyte ratio,NLR)、血清C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、纤维蛋白原、降钙素原(procalcitonin,PCT)、动脉血气、胸部CT及心脏彩超等结果.结果 COPD合并PH组的吸烟指数、CRP、IL-6及TNF-α均明显高于COPD未合并PH组(P＜0.01),且与肺动脉收缩压呈正相关(r=0.271、0.181、0.270、0.208,P＜0.05),多因素Logistic回归分析结果显示吸烟、CRP、IL-6及TNF-α是PH形成的独立危险因素(OR=6.185、6.740、3.434、2.700,P＜0.05).结论 吸烟及血清中CRP、IL-6及TNF-α升高与肺动脉压力升高呈正相关,提示吸烟、机体炎症反应与COPD发生PH密切相关.     

Evolving role of systemic inflammation in comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease

The number of individuals affected by chronic obstructive pulmonary disease （COPD） has been increasing in the last decades. As a consequence, COPD is expected to become the third most frequent cause of death worldwide by 2020.1 Exacerbations of COPD is a major cause of morbidity. In particular, they greatly contribute to decline of health-related quality of life,increase in symptoms and breathlessness, Progression of the disease, and increased risk of mortality.2     

Inflammatory airway features and hypothalamic-pituitary- adrenal axis function in asthmatic rats combined with chronic obstructive pulmonary disease

Background Bronchial asthma （BA） and chronic obstructive pulmonary disease （COPD） are both inflammatory airway diseases with different characteristics. However, there are many patients who suffer from both BA and COPD. This study was to evaluate changes of inflammatory airway features and hypothalamic-pituitary-adrenal （HPA） axis function in asthmatic rats combined with COPD. Methods Brown Norway （BN） rats were used to model These three models were compared and evaluated with the inflammatory airway diseases of BA, COPD and COPD＋BA. respect to clinical symptoms, pulmonary histopathology, airway hyperresponsiveness （AHR）, inflammatory cytokines and HPA axis function. Results The inflammatory airway features and HPA axis function in rats in the COPD＋BA model group were greatly influenced. Rats in this model group showed features of the inflammatory diseases BA and COPD. The expression of inflammatory cytokines in this model group might be up or downregulated when both disease processes are present. The levels of corticotrophin releasing hormone mRNA and corticosterone in this model group were both significantly decreased than those in the control group （P 〈0.05）. Conclusions BN rat can be used as an animal model of COPD＋BA. By evaluating this animal model we found that the features of inflammation in rats in this model group seem to be exaggerated. The HPA axis functions in rats in this model group have been disturbed or impaired, which is prominent at the hypothalamic level.