依维莫司相关间质性肺病研究进展

依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin,mTOR）抑制剂,目前已被FDA获批用于肾癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、神经内分泌癌等的晚期维持治疗,能显著改善患者预后,但常伴发不良反应的产生。间质性肺病是依维莫司常见的不良反应之一,具有死亡率高、诊断困难等特点,限制了依维莫司在临床上的应用。因此,正确地诊断和治疗依维莫司相关性肺病至关重要。     

mTOR抑制剂耐药机制及预测依维莫司疗效标志物的研究进展

摘 要： 依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂，可改善晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative，HR+/HER2-）乳腺癌患者的预后。然而，依维莫司耐药日益发展，缺乏有效的标志物预测其疗效，对其临床应用造成了挑战。针对这一重要的临床问题，全文整理了近年来mTOR抑制剂的耐药机制及依维莫司疗效预测标志物的相关研究，以期提供参考。     

依维莫司治疗激素受体阳性进展期乳腺癌疗效和安全性的回顾性研究

目的：回顾性分析依维莫司联合内分泌治疗对内分泌治疗耐药型激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。方法自2013年7月至2015年1月,入组18例依维莫司治疗的多线治疗患者的资料;依维莫司用量为10 mg/d ,随患者口腔溃疡程度调整剂量为5 mg/d或隔日5 mg ,联合依西美坦25 mg/d治疗者12例,联合来曲唑2.5 mg/d者3例,联合氟维司群每个月500 mg者3例（第一个月为500 mg分2次）;每两个月评估一次疗效,随时记录不良反应。结果18例患者的治疗时间为1～14个月;3例患者治疗1个月,其中1例因骨髓抑制停药,2例因费用停药。15例患者可评估疗效,4例（26.7%）获得部分缓解（partial response,PR）,4例（26.7%）疾病稳定（stable disease,SD）,7例（46.7%）疾病进展（progressive disease,PD）;中位无进展生存期（me-dian progression-free survival,mPFS)为6.5个月（2～14个月）。呼吸困难4例（2例出现肺间质病变,其中1例为严重病变）;几乎所有患者均存在不同程度的口腔溃疡,其中2例为4级的严重口腔溃疡伴发热;仅1例患者未减量,其余均因口腔溃疡导致依维莫司减量。结论经多线化疗和内分泌治疗后,依维莫司联合内分泌治疗对激素受体阳性转移性乳腺癌仍有一定的疗效,但需谨慎观察患者的不良反应。     

依维莫司对前列腺癌PC-3细胞的抑制和凋亡的影响

摘 要：［目的］ 探讨依维莫司对前列腺癌PC-3细胞凋亡及caspase-3表达的影响。［方法］ 体外培养前列腺癌细胞PC-3,使用不同浓度依维莫司(0mol/L、10-9mol/L和10-8mol/L)干预细胞,四氮唑蓝比色法(MTT)和原位细胞凋亡检测法(TUNEL)检测依维莫司对前列腺癌细胞PC-3生长抑制和诱导细胞凋亡的作用,流式细胞术检测其对caspase-3活化的情况。［结果］ 与对照组比较,依维莫司对前列腺癌PC-3细胞抑制和诱导凋亡作用明显(P<0.05),明显增加caspase-3的表达(P<0.05)。［结论］ 依维莫司抑制前列腺癌细胞PC-3增殖,可能通过诱导caspase-3表达活化增强,最终导致细胞凋亡。     

依维莫司治疗复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤的疗效评估北大核心CSCD

目的：观察依维莫司治疗复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤的临床疗效和安全性。方法：这是一项回顾性研究。2014年1月-2015年8月收治的20例二线放化疗失败的复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤患者接受依维莫司治疗（10mg／次,1次／d,28d为1个治疗周期）;如患者发生不可耐受的不良反应,可减量至5rag／次,1次／d。评价依维莫司治疗的疗效和安全性。结果：20例患者中,骨肉瘤10例,软组织肉瘤10例（腺泡状软组织肉瘤2例、上皮样肉瘤2例、黏液纤维肉瘤1例、滑膜肉瘤1例、梭形细胞肉瘤1例、尤文肉瘤1例、恶性神经鞘瘤2例）。依维莫司治疗后,部分缓解5例,疾病稳定10例,疾病进展4例,疾病控制率为75％（15／20）。20例患者的中位无进展生存时间为46d（95％可信区间：29～63d）,中位生存时间为56d（95%可信区间：33～79d）。10例软组织肉瘤患者和10例骨肉瘤患者的中位无进展生存时间分别为35d和56d,中位生存时间分别为84d和140d。主要的不良反应包括口腔炎（80％）、胃肠反应（30％）、皮疹（25％）和乏力（25％）。结论：依维莫司治疗复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤可取得一定的疗效,不良反应较轻,耐受良好。     

依维莫司联合依西美坦治疗激素受体阳性、HER2阴性复发转移性乳腺癌的安全性及有效性分析

目的:观察依维莫司联合依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAIs）耐药的激素受体阳性、HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的安全性及疗效。方法:2014年8月10日至2016年9月20日收治的绝经后激素受体阳性、HER2阴性,NSAIs治疗后进展的晚期乳腺癌患者46例,随机进入研究组和对照组。研究组23例口服依维莫司10 mg/d及依西美坦2.5 mg/d;对照组23例口服依西美坦单药2.5 mg/d,分析两组患者的肿瘤控制率(DCR)、不良反应发生率、无进展生存期（PFS）。结果:中位随访时间9.5个月,研究组和对照组的DCR率分别为65.2%和34.8%,差异具有统计学意义（P=0.038）。研究组最常见的不良反应为口腔炎（65.2%）和乏力（47.8%）与对照组差异具有统计学意义（P＜0.05）。研究组和对照组的中位PFS分别为6.5个月(95%CI=4.8~8.2)和3.5个月(95%CI=2.7~4.3),差异有统计学意义（P=0.02）。结论:依维莫司联合依西美坦治疗绝经后NSAIs耐药的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的不良反应可控,可显著提高DCR率及PFS。     

长春瑞滨联合依维莫司对乳腺癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制

目的 探讨长春瑞滨联合依维莫司对乳腺癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制.方法 以乳腺癌细胞MCF-7为研究对象,采用长春瑞滨、依维莫司干预细胞,检测长春瑞滨、依维莫司作用细胞48 h的半数抑制浓度(IC50),根据IC50设置长春瑞滨组、依维莫司组及联合组的用药浓度,以不加药物处理的细胞为对照组.MTT法检测细胞增殖活性,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot检测细胞中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、磷酸化PI3K(p-PI3K)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、磷酸化AKT1(p-AKT1)蛋白的表达情况.建立乳腺癌裸鼠转移瘤模型,腹腔注射长春瑞滨(2 mg/kg,qd)或依维莫司(2 mg/kg,q3d),联合组注射长春瑞滨(2 mg/kg,qd)+依维莫司(2 mg/kg,q3d),计算肿瘤体积和重量.结果 随着长春瑞滨或依维莫司药物作用浓度的增加,细胞的存活率逐渐下降,且呈一定的浓度依赖性.联合组的细胞存活率低于长春瑞滨组和依维莫司组(P﹤0.05).长春瑞滨组、依维莫司组的细胞凋亡率均高于对照组,联合组的细胞凋亡率高于长春瑞滨组和依维莫司组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).长春瑞滨组、依维莫司组、联合组的肿瘤体积和重量均低于对照组,联合组的肿瘤体积和重量均低于长春瑞滨组和依维莫司组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).长春瑞滨组和联合组细胞的p-PI3K、p-AKT1蛋白表达水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05);长春瑞滨组细胞的p-PI3K、p-AKT1蛋白表达水平均低于依维莫司组,高于联合组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).结论 长春瑞滨和依维莫司在抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长时具有协同作用,主要是通过抑制PI3K/AKT1信号通路的激活发挥作用.     

依维莫司联合化疗或靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性

目的:探索依维莫司联合化疗或靶向药物在二线及多线晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）中的疗效和安全性。方法:回顾性分析我院2014年1月至2015年12月25例IV期NSCLC患者,二线及多线治疗时应用依维莫司5mg/d联合化疗或靶向药物,观察临床疗效和不良反应。首要观察终点是3个月时的疾病控制率,次要观察指标是无进展生存期。结果:患者中部分缓解1例（4.8%）,疾病稳定14例（66.7%）,疾病进展6例（28.6%）,总体疾病控制率为71.4%,其中3个月时疾病稳定13例,3个月时疾病控制率62%;中位无进展生存期3.2个月。4例出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应,表现为口腔黏膜炎、间质性肺炎和腹泻。结论:依维莫司联合化疗或靶向药物用于二线或多线治疗晚期NSCLC能够控制疾病进展,耐受性良好。     

mTOR抑制剂依维莫司在乳腺癌治疗中的研究进展

正乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤之一,随着肿瘤分子生物学研究的发展,分子靶向药物在乳腺癌治疗中取得了一定的疗效,单克隆抗体赫赛汀(Herceptin)是针对乳腺癌Her-2基因的第一个分子靶向药物,为乳腺癌临床治疗带来了突破,但是只有30%的Her-2阳性的乳腺癌患者能从单药中获益,而部分患者可能出现该药物的原发耐药和继发耐药,随着分子靶向药物研究的不断深入,选择     

比卡鲁胺对乳腺癌细胞株MDA-MB-453的作用机制及与依维莫司联用的效果评估

目的 探讨比卡鲁胺对雄激素受体(AR)阳性乳腺癌细胞侵袭迁移能力的影响及相关作用机制,以及mTOR抑制剂依维莫司联合比卡鲁胺对MDA-MB-453细胞株增殖作用的影响.方法 Western blot方法检测比卡鲁胺作用前后乳腺癌细胞株mTOR、p-mTOR和p-S6表达的变化,Transwell迁移侵袭实验检测比卡鲁胺...     

依维莫司治疗PI3K/AKT/mTOR通路突变难治性晚期乳腺癌1例

患者女,52岁,已绝经,2011年初发现右乳外上象限肿物约2 cm×3 cm,后肿物逐渐增大,皮肤红肿,右上肢及右手肿胀伴活动障碍,右腋下破溃、溢液,未重视及诊治.2015年10月患者首次入院,查体:右乳外上象限可及5 cm×5 cm肿物,固定质硬,橘皮样改变;右肩部、右上肢及右手肿胀,活动受限;右腋下多发肿大淋巴结,相互融合,局部皮肤破溃.CT示:1)考虑右乳癌,累及右侧胸壁及右肩部软组织;2)右腋下及右侧锁骨上下多发淋巴结肿大,考虑转移;3)肝方叶结节,考虑转移瘤.     

内镜高功率YAG激光治疗食管癌,胃癌的研究

自1986年11月～1987年6月,对14例食管和胃癌病人经内镜高功率YAG激光治疗。其中10例为食管癌,2例为贲门癌,2例胃癌(包括早期胃癌1例)。本文描述了内镜高功率YAG激光对食管癌、胃癌的治疗作用和应用价值。并讨论了内镜激光治疗的适应症和并发症。     

依维莫司负调控mTOR信号通路对膀胱癌BTT739细胞增殖和迁移的抑制作用及机制研究

目的:探索mTOR抑制剂依维莫司(RAD001)对膀胱癌BTT739细胞在体外和小鼠体内增殖和迁移的抑制作用及其作用机制,为依维莫司在临床上治疗膀胱癌提供理论依据。方法:体外培养小鼠膀胱癌BTT739细胞,待其生长至对数期后用梯度浓度的RAD001（0 nmol/L、5 nmol/L、10 nmol/L和20 nmol/L）干预24 h,用MTT法检测细胞增殖的变化;Tranwell实验检测RAD001对BTT739细胞迁移的影响;ELISA试剂盒检测细胞分泌蛋白E-钙黏蛋白表达的变化。Western blot检测Akt、mTOR、4EBP和PTEN蛋白的表达,RT-PCR检测mTOR mRNA的表达。将BTT739细胞接种于昆明鼠皮下,待成瘤后,用依维莫司干预14天,取小鼠肿瘤组织检测E-钙黏蛋白及AKT、mTOR、4EBP和PTEN蛋白表达的情况。结果:体外实验显示RAD001可以抑制BTT739细胞的增殖和迁移并与剂量有关（P＜0.05）。还可以增加E-钙黏蛋白的含量,抑制癌细胞的转移。实验证明RAD001在体外抑制Akt、mTOR、4EBP的表达,促进肿瘤抑制因子PTEN的表达（P＜0.05）。将BTT739细胞接种于小鼠皮下后发现,RAD001在小鼠体内亦可以抑制病变情况,促进PTEN和E-钙黏蛋白的表达,抑制Akt、mTOR和4EBP的表达。结论:mTOR抑制剂依维莫司通过抑制mTOR信号通路抑制膀胱癌细胞BTT739的增殖、迁移和侵袭。     

农家肥料污染水源诱发鸡咽食管癌胃癌和肝癌

目的　探讨农家肥料污染水源诱发鸡咽食管癌、胃癌和肝癌的病因。方法　将 2 80只鸡分为 4组 ,实验组 (农肥水 +亚硝酸钠 ) 10 0只 ;3个对照组 (农肥水组、亚硝酸钠组、饮用水组 ) ,每组6 0只。使用玉米和水稻的秸秆、青草和人畜粪尿快速堆肥 ,取其肥料水亚硝化和酸化。实验组 :农肥水 75 0ml加亚硝酸钠 3g,再加硫氰酸钠 0 .2g。对照组 :(1)农肥水组 :农肥水 4 5 0ml加硫氰酸钠 0 .12g ;(2 )亚硝酸钠组 :亚硝酸钠 1.8g加水至 4 5 0ml,再加硫氰酸钠 0 .12g;(3)饮用水组 :饮用水 4 5 0ml加硫氰酸钠 0 .12g。实验组和各对照组分别使用 1mol/L盐酸调节pH为 1至 2 ,分别给鸡胃管注入 ,每周2次 ,每次 5～ 7.5ml。各组按照各自配方分别配制一份溶液加水 3～ 5L ,使用 1mol/L盐酸调节pH为3至 4 ,给相应各组鸡自由饮水 ,每周 1次。结果　实验组 10 0只鸡中 ,第 1阶段自然死亡 2只 ;第 2～ 4阶段诱发咽食管癌 16例 (16 /98,16 .3% ,P <0 .0 1) ,第 4阶段出现腺胃癌 5例 (5 /48,10 .4 % ,P <0 .0 1) ,肝癌 3例 (3/48,6 .3% ,P <0 .0 5 ) ;3个对照组无一例癌变。结论　模拟高发区现场 ,模拟鸡胃液诱发出鸡咽食管癌、胃癌和肝癌 ,以进一步为人类食管癌及其他癌症寻找病因。     

食管癌,胃癌常用筛查诊断方法比较

在食管癌、胃癌高发区农村,对35岁以上男女476人,采用同步盲法依次应用肿瘤耳部信息诊断仪、隐血珠、拉网细胞学、胃镜、刷片、组织学活检6种方法进行了筛查诊断,并应用判定矩阵统计学方法对其敏感性、特异性、符合率、正确指数、阳性预报值、阴性预报值等14项指标进行了综合评价.结果表明食管拉网细胞学检查是普查发现食管癌、贲门癌的较好方法.应用纤维胃镜直视、刷片或活检对于明确诊断有重要作用,但也有一定局限性.对每项检查的费用和效益进行了综合分析,并对普查和临床应用提出了建议.     

依维莫司与PI3K抑制剂联合他莫昔芬对ER阳性乳腺癌细胞系作用的观察

目的:探讨他莫昔芬(TAM)联合mTORC抑制剂依维莫司(EVE)和PI3K抑制剂LY294002(LY)阻断负反馈激活,分析对ER(+)乳腺癌细胞系增殖、凋亡和周期的影响。方法:乳腺癌细胞系MCF-7和BT474分为对照组、TAM、TAM+EVE、TAM+LY和TAM+EVE+LY 5组,分别检测肿瘤细胞的增殖、凋亡与周期以及信号通路的改变情况。结果:MCF-7和BT474接受药物处理以后,EVE明显抑制肿瘤细胞的增殖,A450分别为0.23和0.32,特别是在三药联合组,抑制细胞增殖更加显著,A450分别为0.16和0.20,P<0.05。细胞凋亡的研究显示,EVE可促进肿瘤细胞凋亡,三药联合以后,乳腺癌细胞MCF-7和BT474的凋亡率分别为30.1%和54.2%。细胞周期的研究显示,G1期比例升高,三药联合后MCF-7和BT474G1期比率分别为86.02%和84.91%。EVE可有效阻断mTOR信号通路的活化,但通过负反馈作用可导致磷酸化AKT 473位点的激活,而联合PI3K抑制剂后,这种负反馈作用被阻断。结论:内分泌治疗药物TAM联合mTOR抑制剂EVE和PI3K抑制剂可抑制ER(+)乳腺癌细胞增殖、促进细胞凋亡、阻滞细胞生长,达到更好的治疗效果。     

江苏胃癌食管癌高低发区居民饮食状况调查研究

扬中市和邓州市分别是江苏省的胃癌。食管癌高发区和低发区。lop年一lop年，扬中市男、女性胃癌世界标化死亡率（男109．57／10万、女朋．sl／10万）分别是邓州市（男19．82／10万，女12．57／10万）的5．5倍和6．4倍；食管瘤世界标化死亡率（男94．52／10万，女88．28／10万）