依维莫司联合化疗或靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性

目的:探索依维莫司联合化疗或靶向药物在二线及多线晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）中的疗效和安全性。方法:回顾性分析我院2014年1月至2015年12月25例IV期NSCLC患者,二线及多线治疗时应用依维莫司5mg/d联合化疗或靶向药物,观察临床疗效和不良反应。首要观察终点是3个月时的疾病控制率,次要观察指标是无进展生存期。结果:患者中部分缓解1例（4.8%）,疾病稳定14例（66.7%）,疾病进展6例（28.6%）,总体疾病控制率为71.4%,其中3个月时疾病稳定13例,3个月时疾病控制率62%;中位无进展生存期3.2个月。4例出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应,表现为口腔黏膜炎、间质性肺炎和腹泻。结论:依维莫司联合化疗或靶向药物用于二线或多线治疗晚期NSCLC能够控制疾病进展,耐受性良好。     

PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂依维莫司治疗晚期乳腺癌的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol3-kinase/serine-threonine protein kinase,PI3K/Akt)信号通路活化是肿瘤细胞增殖、转移和抗凋亡的重要环节,已证实与乳腺癌芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)抵抗以及曲妥珠单抗耐药有关。PI3K/Akt信号通路抑制剂联合AIs或人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)靶向治疗在雌激素受体阳性晚期乳腺癌临床试验中显示出较好的有效性,能够显著改善患者的无进展生存时间,其中以PI3K/Akt/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)通路抑制剂依维莫司的研究及其临床应用最为成熟。本文对依维莫司在复发、转移和耐药乳腺癌治疗中的作用进行综述。     

2014年ASCO消化道肿瘤年会成果

胃癌、结直肠癌和肝癌是我国常见的消化道肿瘤。2014年ASCO消化道肿瘤研讨会在这三大肿瘤的靶向治疗和有关的分子标志物的研究都有重要的报道,名为RAINBOW的Ⅲ期研究结果提示针对VEGFR2的单抗Ramucirumab联合紫杉醇用于二线治疗,对比单药紫杉醇显著延长生存期,为胃癌靶向治疗新突破。大会还报道了对比FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的Ⅲ期研究（FIRE-3）、CRYSTAL研究、OPUS等研究对KRAS／NRAS检测结果,提示完善检测RAS基因突变的必要性。关于原发性肝癌,EVOLVE-1研究报告依维莫司并不能改善索拉非尼治疗失败或不能耐受的晚期肝癌患者的总生存,在晚期肝细胞癌治疗中的探索宣告失败,该研究没有进行驱动基因的筛选是其遗憾之处。     

依维莫司对前列腺癌PC-3细胞的抑制和凋亡的影响

摘 要：［目的］ 探讨依维莫司对前列腺癌PC-3细胞凋亡及caspase-3表达的影响。［方法］ 体外培养前列腺癌细胞PC-3,使用不同浓度依维莫司(0mol/L、10-9mol/L和10-8mol/L)干预细胞,四氮唑蓝比色法(MTT)和原位细胞凋亡检测法(TUNEL)检测依维莫司对前列腺癌细胞PC-3生长抑制和诱导细胞凋亡的作用,流式细胞术检测其对caspase-3活化的情况。［结果］ 与对照组比较,依维莫司对前列腺癌PC-3细胞抑制和诱导凋亡作用明显(P<0.05),明显增加caspase-3的表达(P<0.05)。［结论］ 依维莫司抑制前列腺癌细胞PC-3增殖,可能通过诱导caspase-3表达活化增强,最终导致细胞凋亡。     

尼妥珠单抗治疗食管癌的研究进展

食管癌是常见的恶性肿瘤,死亡率较高。虽然近些年随着化疗、放疗和手术技术的进步,食管癌患者的生存有所改善,但是5年生存率仍很低。在欧美国家,多数食管癌患者为胃-食管交界部（GEJ）腺癌,故其靶向治疗研究都与胃癌一并进行,但是在我国食管癌以鳞状细胞癌为主。目前表皮生长因子受体（EGFR）通路是食管癌靶向治疗研究的主要方向。尼妥珠单抗是全人源化抗EGFR单克隆抗体,其在多个Ⅱ期研究中都显示出较好的抗肿瘤作用和耐受性,一些Ⅲ期研究正在开展。     

2014年ASCO消化道肿瘤研讨会对晚期原发性肝癌研究进展的讨论

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,索拉非尼开启了肝癌分子靶向药物治疗的新时代,但其临床疗效仍然有限。2014年ASCO消化道肿瘤研讨会（GI）报道了靶向药物roTOR抑制剂依维莫司在晚期肝细胞癌中的Ⅲ期临床研究和抗ANG类抗肿瘤血管生成药物Trebananib在晚期肝细胞癌中的Ⅱ期临床研究结果,但结果均不尽如人意。索拉非尼仍然是晚期肝细胞癌重要的靶向治疗药物,研究者对如何发挥其在肝癌患者中的最大疗效进行了进一步的探索。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,肝癌发生发展机制的逐步阐明,一些驱动基因的发现以及针对这些驱动基因的药物研发,肝癌的疗效终会出现一个跨越式的提高,给患者带来希望。     

晚期肾癌靶向治疗的现状与进展

随着对肾癌发生发展过程的分子信号通路研究的不断深入,晚期肾癌的靶向治疗取得了重大进展.曾作为标准的细胞因子治疗效果不佳且有明显毒副作用,而靶向治疗已显示出在治疗晚期肾癌方面的明显优势.本文对舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗、帕唑帕尼、Temsirolimus、依维莫司六种靶向药物的临床疗效,毒副作用以及对策,在贯序治疗、联合治疗和新辅助治疗方面的进展作一综述.     

长春瑞滨联合依维莫司对乳腺癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制

目的 探讨长春瑞滨联合依维莫司对乳腺癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制.方法 以乳腺癌细胞MCF-7为研究对象,采用长春瑞滨、依维莫司干预细胞,检测长春瑞滨、依维莫司作用细胞48 h的半数抑制浓度(IC50),根据IC50设置长春瑞滨组、依维莫司组及联合组的用药浓度,以不加药物处理的细胞为对照组.MTT法检测细胞增殖活性,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot检测细胞中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、磷酸化PI3K(p-PI3K)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、磷酸化AKT1(p-AKT1)蛋白的表达情况.建立乳腺癌裸鼠转移瘤模型,腹腔注射长春瑞滨(2 mg/kg,qd)或依维莫司(2 mg/kg,q3d),联合组注射长春瑞滨(2 mg/kg,qd)+依维莫司(2 mg/kg,q3d),计算肿瘤体积和重量.结果 随着长春瑞滨或依维莫司药物作用浓度的增加,细胞的存活率逐渐下降,且呈一定的浓度依赖性.联合组的细胞存活率低于长春瑞滨组和依维莫司组(P﹤0.05).长春瑞滨组、依维莫司组的细胞凋亡率均高于对照组,联合组的细胞凋亡率高于长春瑞滨组和依维莫司组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).长春瑞滨组、依维莫司组、联合组的肿瘤体积和重量均低于对照组,联合组的肿瘤体积和重量均低于长春瑞滨组和依维莫司组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).长春瑞滨组和联合组细胞的p-PI3K、p-AKT1蛋白表达水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05);长春瑞滨组细胞的p-PI3K、p-AKT1蛋白表达水平均低于依维莫司组,高于联合组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).结论 长春瑞滨和依维莫司在抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长时具有协同作用,主要是通过抑制PI3K/AKT1信号通路的激活发挥作用.     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路(PAM信号通路)在乳腺癌发生发展中发挥重要作用, 与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关, 以PAM信号通路中的关键分子为靶点的抗癌治疗成为了近几年的研究热点。靶向PAM信号通路抑制剂为晚期乳腺癌患者尤其是激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性患者带来明显临床获益。目前, 美国食品和药物管理局批准上市的PAM信号通路抑制剂包括PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司, 同时, 依维莫司也在国内获得批准用于乳腺癌新适应证, Alpelisib有望不久在中国上市。鉴于此, 专家制定了PAM信号通路抑制剂治疗晚期乳腺癌的临床应用专家共识, 系统地介绍了PAM信号通路的机制、PAM信号通路抑制剂的疗效、临床应用、不良事件管理及PIK3CA基因检测建议, 旨在提高中国临床肿瘤医师对PAM信号通路抑制剂的认知, 推进临床决策的精准性, 达到延长患者生存时间的目标。     

依维莫司治疗激素受体阳性进展期乳腺癌疗效和安全性的回顾性研究

目的：回顾性分析依维莫司联合内分泌治疗对内分泌治疗耐药型激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。方法自2013年7月至2015年1月,入组18例依维莫司治疗的多线治疗患者的资料;依维莫司用量为10 mg/d ,随患者口腔溃疡程度调整剂量为5 mg/d或隔日5 mg ,联合依西美坦25 mg/d治疗者12例,联合来曲唑2.5 mg/d者3例,联合氟维司群每个月500 mg者3例（第一个月为500 mg分2次）;每两个月评估一次疗效,随时记录不良反应。结果18例患者的治疗时间为1～14个月;3例患者治疗1个月,其中1例因骨髓抑制停药,2例因费用停药。15例患者可评估疗效,4例（26.7%）获得部分缓解（partial response,PR）,4例（26.7%）疾病稳定（stable disease,SD）,7例（46.7%）疾病进展（progressive disease,PD）;中位无进展生存期（me-dian progression-free survival,mPFS)为6.5个月（2～14个月）。呼吸困难4例（2例出现肺间质病变,其中1例为严重病变）;几乎所有患者均存在不同程度的口腔溃疡,其中2例为4级的严重口腔溃疡伴发热;仅1例患者未减量,其余均因口腔溃疡导致依维莫司减量。结论经多线化疗和内分泌治疗后,依维莫司联合内分泌治疗对激素受体阳性转移性乳腺癌仍有一定的疗效,但需谨慎观察患者的不良反应。     

m-TOR抑制剂依维莫司联合紫杉醇对耐阿霉素乳腺癌细胞株的抑制作用及机制

目的探讨m TOR抑制剂依维莫司与紫杉醇共同抑制耐阿霉素乳腺癌(MCF-7/ADR)细胞株生长的机制。方法在培养耐阿霉素乳腺癌细胞株(MCF-7/ADR)中加入一定量的依维莫司和紫杉醇,采用MTT法对加入依维莫司和紫杉醇的细胞IC50含量进行检测,然后根据检测结果来进行依维莫司与紫杉醇浓度的设置,并计算联合用药的效果。采用流式细胞术对MCF-7/ADR细胞在不同药组作用下48h后的凋亡率进行检测。采用Western blot方法对各组细胞内的m TOR、p-m TOR、PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT、4EBP1和p-4EBP1蛋白表达情况进行检测。结果依维莫司和紫杉醇抑制MCF-7/ADR细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)分别为32.58μg/ml和9.59μg/ml,两者合用抗增殖作用大于紫杉醇或依维莫司单用,组合指数均小于0.9。与只用紫杉醇对MCF-7/ADR细胞进行处理相比,联合使用依维莫司和紫杉醇能更好地诱导MCF-7/ADR细胞凋亡。Western blot结果显示,紫杉醇和依维莫司合用可明显加强对m TOR、p-m TOR、PI3K、p-PI3K、p-AKT、4EBP1和p-4EBP1表达的抑制作用。结论依维莫司合用紫杉醇,可增强对MCF-7/ADR细胞增殖抑制和凋亡的诱导作用,其机制可能是下调m TOR信号通路及上、下游信号蛋白表达和磷酸化。     

晚期胃癌靶向治疗进展

胃癌化疗敏感性较低, 存在明显的异质性, 传统化疗疗效极其有限。以分子表型为指引的靶向治疗是进一步提高胃癌治疗效果的重要途径。曲妥珠单抗已被证明与化疗联合可以提高初治HER-2阳性胃癌患者的生存。相对于安慰剂, Ramucirumab延长了二线治疗患者的生存。抗C-MET单克隆抗体Rilotumumab在Ⅱ期研究中显示出良好的前景。然而, 大多数的靶向药物都未能在胃癌的临床研究中获得成功。寻找胃癌关键的靶基因, 开发更有效靶向药物仍任重道远。      

依维莫司相关间质性肺病研究进展

依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin,mTOR）抑制剂,目前已被FDA获批用于肾癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、神经内分泌癌等的晚期维持治疗,能显著改善患者预后,但常伴发不良反应的产生。间质性肺病是依维莫司常见的不良反应之一,具有死亡率高、诊断困难等特点,限制了依维莫司在临床上的应用。因此,正确地诊断和治疗依维莫司相关性肺病至关重要。     

食管癌分子靶向治疗研究进展

新近流行病学资料显示我国食管癌发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第6位和第4位^[1]。大部分食管癌患者确诊时已属中晚期,放疗成为食管癌的主要治疗手段。而部分研究显示同期放化疗使食管癌局控率和生存率有了一定提高,可能成为食管癌的标准治疗模式^[2-4],但总体治疗效果仍不令人满意,亟需探索新的治疗手段来提高疗效。分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异,通过封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导等机制作用于肿瘤细胞特定靶点,进而抑制肿瘤生长及转移。分子靶向药物选择性高,抗肿瘤活性强,已成为肿瘤治疗新的发展方向。已有研究表明同期放化疗联合分子靶向治疗可提高食管癌近期缓解率,有效改善患者生存^[5]。近年来分子靶向药物治疗食管癌的基础及临床研究越来越受到关注,为食管癌患者提供了新的治疗手段,笔者就目前食管癌靶向治疗分子基础及其临床转化研究进展综述如下。     

食管癌靶向治疗的研究进展

摘 要：近年来由于手术、化疗和放疗技术的发展,食管癌的临床治疗有了很大的进展,但5年总生存率仍然较低。分子靶向治疗通过作用于肿瘤细胞特定靶点,在多种肿瘤中显示出了良好的疗效。在食管癌的治疗中也相继有一些药物进行了临床探索和应用。但在EGFR、HER2+、VEGF、c-MET、PI3K/Akt/mTOR等通路的靶向药物中多数Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果令人失望。酪氨酸蛋白激酶抑制剂和血管内皮生长因子单克隆抗体在部分食管癌人群中显示出一定的生存受益。当然,还有一些新靶向药物（PD-1单克隆抗体、c-MET通路的单克隆抗体）研究结果值得期待。但目前大多数食管癌相关靶向研究均来自于西方人群的食管腺癌或食管胃结合部癌,国内数据相对缺乏,我们期待国内进行的尼妥珠单抗的临床研究能带来振奋人心的结果。     

胃癌的靶向治疗研究进展简

近年来,手术、化疗、放疗在胃癌治疗方面取得了一定的进步,然而进展期胃癌疗效仍不理想.靶向治疗在胃癌的应用逐渐受到越来越多的关注.目前,已有众多的Ⅱ/Ⅲ期临床试验用于评估胃癌分子靶向治疗疗效,针对Her-2的分子靶向治疗已取得突破性进展,更多的靶点和靶向药物有待发掘.     

膀胱癌的靶向药物治疗

全身化疗是能够改善膀胱癌生存的主要治疗方法,然而疗效有限,因此靶向药物治疗在膀胱癌中的应用逐渐引人关注.目前针对膀胱癌的靶向药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、舒尼替尼、吉非替尼、依维莫司和程序性死亡受体1及其配体抑制剂,其为晚期膀胱癌的治疗提供了新的方向.     

免疫治疗在胃癌的围手术期及转化治疗中的应用和挑战

胃癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤之一,进展期及晚期患者占比高,围手术期治疗方案的选择始终是临床上的难点。对多数局部进展期胃癌,围手术期治疗模式相较于标准根治术联合术后辅助化疗的模式,也许可以进一步改善患者生存,但传统化疗方案的疗效已达到平台期,传统分子靶向治疗进展相对缓慢,近年来,随着免疫治疗在晚期胃癌治疗中的地位不断提升,越来越多的临床研究表明,免疫治疗在围手术期胃癌患者中也可以取得较好的疗效。本文就近年来免疫治疗在胃癌围手术期中应用的研究进展进行述评。     

依维莫司治疗复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤的疗效评估北大核心CSCD

目的：观察依维莫司治疗复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤的临床疗效和安全性。方法：这是一项回顾性研究。2014年1月-2015年8月收治的20例二线放化疗失败的复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤患者接受依维莫司治疗（10mg／次,1次／d,28d为1个治疗周期）;如患者发生不可耐受的不良反应,可减量至5rag／次,1次／d。评价依维莫司治疗的疗效和安全性。结果：20例患者中,骨肉瘤10例,软组织肉瘤10例（腺泡状软组织肉瘤2例、上皮样肉瘤2例、黏液纤维肉瘤1例、滑膜肉瘤1例、梭形细胞肉瘤1例、尤文肉瘤1例、恶性神经鞘瘤2例）。依维莫司治疗后,部分缓解5例,疾病稳定10例,疾病进展4例,疾病控制率为75％（15／20）。20例患者的中位无进展生存时间为46d（95％可信区间：29～63d）,中位生存时间为56d（95%可信区间：33～79d）。10例软组织肉瘤患者和10例骨肉瘤患者的中位无进展生存时间分别为35d和56d,中位生存时间分别为84d和140d。主要的不良反应包括口腔炎（80％）、胃肠反应（30％）、皮疹（25％）和乏力（25％）。结论：依维莫司治疗复发难治性骨肉瘤与软组织肉瘤可取得一定的疗效,不良反应较轻,耐受良好。     

食管癌围手术期治疗的研究现状和进展

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一。西方国家以腺癌为主,亚洲地区则以鳞癌为主,我国食管癌中鳞癌患者约占95％。手术为食管癌的主要治疗方法,但单纯手术的效果并不尽如人意,5年生存率不足30％。为了提高手术效果,国内外很多研究探索了手术联合围手术期治疗的综合治疗模式。目前认为,在确保疗前准确分期的基础上,对于Ⅰ期及ⅡA期的患者可直接行手术治疗;对于ⅡB期及Ⅲ期的患者可行新辅助化疗或同步放化疗后进行手术。关于术后辅助治疗,目前尚缺乏有力的循证医学证据支持,但一些研究已初步证实术后辅助治疗的有效性。此外,围手术期分子靶向药物的应用及新辅助治疗疗效预测因子的研究也越来越成为研究的热点。