3-甲基戊烯二酸尿症六例分析

目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症临床特征、基因变异特点及预后。方法回顾性分析2017年2月至2019年2月上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传科诊治的6例3-甲基戊烯二酸尿症患儿的临床表现、生化资料、基因测序结果及治疗情况,并对患儿进行发育评估。结果 6例患儿中男2例、女4例。4例为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型,2例为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅵ型伴感音性神经耳聋、脑病及Leigh样综合征。5例患儿通过新生儿筛查确诊,1例为发病后临床诊断。4例患儿尚未发病,2例已发病患儿发病年龄分别为1和2日龄,均在新生儿期出现黄疸及呼吸异常等症状。6例患儿尿3-甲基戊烯二酸浓度为22.38～77.09 mmol/molCr,均高于正常切值。检测到2种基因11种变异,其中10种变异未被报道。4例患儿检测到7种AHU基因变异,分别为c.656-2delA、EX5-EX6 Del、c.942+3A>G、c.373C>T p.(R125W)、c.895-3C>G、c.667C>T p.(R223X)和c.894+5G>A,均未报道;2例患儿检测到4种SERAC1基因变异,包括c.54...     

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症一例并文献复习

目的探讨中国人群极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床特点及基因突变位点情况。方法回顾性分析郑州大学第三附属医院诊治的1例VLCADD患儿的临床诊治经过及基因位点;以"极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症"为检索词, 检索万方数据库及中国知网数据库, 以"very long chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency"和"China"或"Chinese"为检索词, 检索PubMed数据库, 检索以中国人群为研究对象的相关文献, 总结分析VLCADD患者的临床特点, 探讨基因型与表型之间的关系, 以及新生儿筛查对于VLCADD患者预后的影响。结果根据患儿低血糖、肝脏肿大、肝酶升高、血串联质谱C14:1明显升高, 考虑VLCADD, 给予口服左卡尼汀及富含中链脂肪酸配方奶喂养, 患儿病情好转出院, 随访3年10个月, 生长发育正常, 监测血生化指标基本正常。基因检测发现ACADVL基因复合杂合突变, c.692-2₆92-1delAG (splicing)/c.1276G>A (p.A426T)。通过文献检索...     

3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症临床特点及基因变异分析

目的 了解3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症的临床特点及基因变异情况。方法 分析6例3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症患儿的临床资料及基因检测结果。结果 6例患儿，男性3例，女性3例。1例家族史阳性。3例患儿当地医院行新生儿筛查提示该疾病，2例患儿为发病后临床诊断，1例患儿至今未发病。5例患儿发病年龄10天～5岁。初诊年龄为1个月～7岁，发病时均有不同程度的代谢危象、低血糖和高乳酸血症等表现。2例患儿死亡。血串联质谱显示3-羟基异戊酰肉碱升高，部分患儿伴有己二酰肉碱升高；尿有机酸分析提示3-羟基-3-甲基戊二酸显著升高，伴3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸等增高。4例患儿基因检测均发现HMGCL基因变异：2例c.122G>A(p.R41Q)纯合；1例c.697C>T(p.H233Y)纯合；1例c.145-2A>G和c.590G>A(p.C197Y)复合杂合。其中，c.697C>T(p.H 233Y)、c.145-2A>G和c.590G>A(p.C197Y)变异均为首次报道，蛋白结构预测均为可能有害，ACMG评级为可能致病。另2例患儿未...     

Menkes病二家系遗传学分析

目的分析Menkes病基因变异特征。方法回顾分析2例Menkes病患儿的临床资料以及ATP7A基因检测结果。结果例1患儿为男性,2月龄,ATP7A基因第21外显子存在c.4077dupT的纯合变异。例2患儿为男性,4月龄,ATP7A基因第10外显子存在c.2354delC的纯合变异,2例患儿家系验证父母均为野生型。这2种变异在HGMD数据库中均未报道,根据ACMG指南划分为致病变异。结论对2例患儿家系的遗传学分析丰富了中国人ATP7A基因的变异谱,也为临床医师早期诊断和遗传咨询提供帮助。     

cblB型甲基丙二酸血症患者临床表现 基因变异及其预后分析（附4例报告）

目的　分析cblB型甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）患者的临床表现、基因变异类型、生化结果、治疗效果及预后情况，以探讨此型MMA患者临床特征及预后。方法　回顾性分析2016年5月至2019年12月上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传科诊治的4例cblB型MMA患者的临床表现、生化资料、基因测序结果及治疗情况，并使用盖泽尔发育诊断量表、贝利婴儿发展量表对3例患者进行发育评估。结果　4例患者中男性1例、女性3例，均通过新生儿筛查确诊，1例患者生后出现黄疸、酸中毒、低血糖、低血钾后失访，其余3例患者随访至13～43月龄。基因检测发现6种变异，其中c.383T＞C（p.L128P）为未报道变异。2例患者的基因变异类型与晚发型相关且维生素B12治疗有效，携带新变异的患者对维生素B12治疗无效。3例患者早期得到治疗，目前发育情况正常或处于边缘状态。结论　cblB 型MMA患者临床异质性明显、病情轻重不一，维生素B12治疗对部分患者有效。新生儿筛查有助于此病的早期诊断、治疗及预后。     

亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症致脑积水患儿2例临床及MTHFR基因变异分析

目的 探讨以婴儿期脑积水为突出表现的亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿的临床特点、治疗及预后。方法 2例患儿因脑积水于北京大学第一医院儿科就诊，经血清总同型半胱氨酸、血液氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸和基因分析确诊，对患儿的临床特点、代谢异常、MTHFR基因变异、诊断、治疗及预后等进行回顾性研究。结果 2例患儿为男童，分别于2月龄及4月龄起病，以脑积水及癫痫发作为主要表现，血清总同型半胱氨酸显著增高，血甲硫氨酸降低或处于正常低值，尿有机酸正常，头颅影像检查发现严重脑积水。两患儿服用甜菜碱、亚叶酸钙、钴胺素等治疗后血清总同型半胱氨酸下降，侧脑室腹腔分流手术后颅压改善，但智力运动发育明显迟缓，仍有癫痫发作。两患儿MTHFR基因均存在复合杂合变异，确诊为亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症所致同型半胱氨酸血症2型。4种变异中1种为已知致病变异，3种为未报道的新变异。结论 亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿可于婴儿早期发生脑积水及癫痫等严重神经系统疾病，血清总同型半胱氨酸及基因检测是早期诊断的关键。     

一例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿串联质谱及基因诊断结果分析

目的熟悉极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency,VLCADD)的临床表现,加强临床鉴别诊断,增强临床救治能力。方法总结2019年我院遗传中心筛查并于NICU收治的1例VLCADD患儿出生后临床表现、检测结果与随访过程,结合病例及文献进行分析。结果患儿出生后表现为新生儿低血糖症,同时一般实验室检测异常;经串联质谱及基因检测确诊为VLCADD患者,虽经营养支持与对症治疗,但仍未能扭转患儿状况,于诊断1周后死亡。结论VLCADD作为临床上罕见遗传病,鉴别诊断困难。疑似患者应尽早进行串联质谱筛查与分子生物学诊断,VLCADD的诊断时间与分型明显影响患者的预后与生活质量。     

13例早发型腓骨肌萎缩症的基因分型研究

目的 探讨早发型腓骨肌萎缩症（CMT）的临床特征及遗传变异分析。方法 以临床诊断为早发型CMT的患儿为研究对象，收集相关临床资料，进行肌电图及CMT相关基因检测并分析。结果 早发型CMT病例共13例，男9例（69%），女4例（31%），平均就诊年龄4.0±2.1岁，其中12例（92%）患儿起病年龄 < 2岁。9例（69%）诊断为CMT1型（其中Dejerine-Sottas综合征6人），1例（8%）为中间型，3例（23%）为CMT2型。13例患儿的基因检测结果显示6例（46%）患儿存在外周髓鞘蛋白22（PMP22）基因重复突变、3例（23%）髓鞘蛋白零（MPZ）基因插入突变及点突变、3例（23%）线粒体融合蛋白2（MFN2）基因点突变、1例（8%）人轻肽神经丝蛋白（NEFL）基因点突变，其中11例（85%）为已知致病突变，2例（15%）为新变异。MPZ基因新变异c.394C > G（p.P132A）评级为"可能致病的"及MFN2基因新变异c.326A > G（p.K109R）评级为"致病的"。结论 早发型CMT以PMP22基因重复突变及MPZ基因突变为主，临床分型以CMT1型为主，其中Dejerine-Sottas综合征占有相当比例。     

PARS2基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病1例报告

遗传学因素是早发性婴儿癫痫性脑病的常见病因.文章鉴定1例早发性婴儿癫痫性脑病患儿的致病性变异.男性患儿,4月27日龄,反复抽搐发作20余天,表现为痉挛发作,伴发育迟缓.其父母表型无异常.患儿存在PARS 2基因c.287 G>A(p.Arg 96 His)和c.283 G>A(p.Val 95 Ile)复合杂合变异,前...     

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症ACADVL基因新发突变北大核心CSCD

目的探讨1例ACADVL基因突变导致极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）的临床特点及基因突变类型,总结导致VLCADD的基因突变类型。方法对内蒙古医科大学附属医院儿科重症监护病房2016年8月收治的1例VLCADD患儿的临床表现及治疗过程进行分析,经患儿监护人同意并签署知情同意书后,行基因（患儿及父母）二代高通量测序分析加PCR测序验证,并以“ACADVL”为检索词,查阅检索中国知网（CNKI）数据库、万方数据库（建库至2016年12月）、PubMed数据库（建库至2016年12月）、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）及HGMD数据库相关文献,对所发现的突变位点进行分析并总结。结果依据患儿主诉、查体及相关检查化验,提示患儿患有VLCADD,给予13服左卡尼汀及中链脂肪酸饮食1周后复查代谢筛查恢复正常。随访3个月后患儿肝脏明显回缩,为右肋下3cm,剑突下1cm可触及。基因检测发现ACADVL（NM_000018．3）Exon7：c．608C〉T;p．（Pr0203Leu）（杂合）和ACADVL（NM_000018．3）Exonl8：c．1748C〉T;P．（Ser583Leu）（杂合）,为复合杂合突变,致病基因分别来自父母双方。文献检索提示迄今有73种突变类型与VLCADD有关,结合本例患儿的突变类型共有75种突变类型。结论本例VLCADD临床表现特殊,兼有心律失常、肝大和低血糖表现,经过系统治疗可部分控制疾病的发展。基因检测可以明确诊断,上述2种突变可能为VLCADD的新发突变。     

KDM5C基因变异致X连锁智力障碍-Claes-Jensen综合征二例

例1 男,5岁8月龄,因"生后发育迟缓"就诊,基因检测结果显示患儿存在KDM5C基因新生错义变异(c.1596G>C, p. Lys532Asn)。例2 男,3岁1月龄,因"发现发育落后2年余"就诊,基因检测结果显示KDM5C基因新生无义变异(c.4402G>T, p.Glu1468*)。结合患儿临床表现及分子遗传学检测结果,2例患儿均诊断为X连锁智力障碍-Claes-Jensen综合征。     

短链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症患儿临床特点及基因变异分析

目的探讨新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)基因型与表型的关系。方法回顾分析2015年至2018年,在青岛地区296 627例新生儿中筛查发现的7例SCADD患儿的临床资料。结果研究期间初次筛查可疑阳性人数为4 864例,初筛阳性率为0.16%;经基因检测确诊7例SCADD患儿,确诊阳性率为1/42375。7例患儿中,男性4例、女性3例,基因检测发现5种已知变异、4种未知变异,分别为c.1029+89_90insC、c.1031AG、c.1157GA、c.164CT和c.989GA,c.1130CT、c.1186GA、c.445AT和c.949AG。结论 SCADD基因型与血尿串联质谱筛查结果一致,但与临床表型关系不明确,早期诊断和治疗有助改善预后。     

新生儿筛查先天性肾上腺皮质增生症30例患儿基因与临床随访分析

目的 分析新生儿筛查确诊先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia,CAH）患儿的临床与基因突变特点，了解早期诊治效果。方法 对2016年8月至2022年4月于首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院出生并经新生儿筛查确诊的30例CAH患儿的临床资料进行回顾分析。结果 （1）30例患儿中失盐型24例、单纯男性化型5例、非经典型1例；有家族史2例；（2）筛查中位年龄为4(3,6.25)d，诊断中位年龄为19(13.75,27)d；末次随访中位年龄为2.39(1.10,3.43)岁，氢化考的松中位剂量为10.15(8.20,11.37)mg/（㎡·d），生长发育均位于同性别同年龄段儿童正常范围；（3）28例患儿基因检测共发现16种突变，c.293-13C/A>G为本组CAH的热点突变。结论 早期筛查和诊治有助于早发现CAH，从而改善生长发育和预后；明确突变类型有助于遗传咨询。     

低碱性磷酸酶血症六例临床和基因分析

目的:分析低碱性磷酸酶血症(HPP)患儿的临床特点、基因变异类型及随访资料。方法:回顾性总结分析2010年10月至2019年1月北京儿童医院内分泌遗传代谢中心收治的6例HPP患儿的临床资料,并对其中5例患儿及家系进行致病基因测序分析,总结其临床特点和基因变异类型及转归。结果:6例HPP患儿中男5例、女1例,年龄2月龄至6岁4月龄,血碱性磷酸酶均明显降低(2~49 U/L),婴儿型4例、儿童型与牙型各1例。婴儿型患儿均有纳差、体重增长缓慢及高钙血症,儿童型与牙型患儿均有牙齿脱落,儿童型患儿伴有跛行等运动功能改变。5例患儿及其中4个家系发现10个组织非特异性碱性磷酸酶基因变异,7个错义变异,1个插入变异,1个移码变异,1个缺失变异,其中3个为新发变异(p.Y28C、p.268,F>L、p.A176V)。4例婴儿型HPP患儿中3例死亡,1例好转后失访,儿童型和牙型HPP患儿经治疗后好转。结论:HPP各型之间的临床表现变异性大又相互重叠,儿童型及牙型预后较好,婴儿型预后较差,基因检测是明确诊断的主要方法。     

KCNA2 基因致早发性癫痫性脑病 1 例临床和基因变异分析

目的探讨早发性癫痫性脑病的基因变异特点。方法回顾分析1例早发性癫痫性脑病患儿的临床资料及基因检测结果。结果女性患儿,出生后30分钟出现间断抽搐,频繁发作。多种抗癫痫药物(苯巴比妥、水合氯醛、地西泮、丙戊酸钠、左乙拉西坦、氯硝西泮、奥卡西平)均无效。二代测序发现患儿KCNA2 基因c.1120AG 杂合变异,父母均未携带,为新发变异。结论该变异的致病性已有文献报道,但为国内首次报道。扩充了国内早发性癫痫性脑病的基因突变谱。     

戊二酸血症Ⅰ型患儿家系基因变异检测及产前诊断

目的确定戊二酸血症Ⅰ型家系的致病基因,以提供遗传咨询和产前诊断。方法应用Ion Torrent半导体测序技术检测1例戊二酸血症Ⅰ型患儿戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因,筛选致病变异,并对患儿双亲以Sanger测序验证。患儿母亲再孕18周时行羊膜腔穿刺术取羊水胎儿细胞检测GCDH基因。结果男性患儿,4岁,GCDH基因(NM_000159)存在致病变异c.395GA(p.R132Q)杂合突变,来自父亲;c.769CT(p.R257W)杂合突变,来自母亲。患儿母亲羊水标本基因检测显示胎儿GCDH基因c.395位点和c.769均未发生变异,新生儿血串联质谱检测及生长发育情况均无异常。结论成功确定一个戊二酸血症Ⅰ型家系的GCDH基因致病突变位点,并为患儿母亲提供了产前分子遗传学诊断。     

KCNA2基因相关发育及癫痫性脑病患儿的基因型及表型特点

目的探讨KCNA2基因相关发育及癫痫性脑病(DEE)患儿的基因型及表型特点。方法回顾性病例总结,收集2017年3月至2019年6月在北京大学第一医院儿科就诊的KCNA2基因变异阳性的8例患儿的病例资料,总结其临床表现、基因型及脑电图特点。结果8例KCNA2基因变异的癫痫患儿中男5例、女3例,起病年龄1日龄~11月龄,末次随访年龄4月龄~7岁2月龄。共检测到c.1214C>T(功能缺陷型)和c.1120A>G(功能获得型合并功能缺失型)两种变异类型。6例(例1~6)携带c.1214C>T基因变异,起病年龄为5~11月龄,均出现多种癫痫发作类型,起病前智力、运动发育正常,起病后均有不同程度倒退;可获得的首次脑电图记录示2例为Rolandic区放电,1例为Rolandic区合并广泛性放电,2例为后头部著的广泛性放电(均在病程中逐渐合并或转移至Rolandic区),1例为后头部合并广泛性放电。5例病程中Rolandic区放电达到睡眠期癫痫性电持续状态(ESES)。6例至末次随访均仍接受多种抗癫痫药物联合治疗,其中2例分别在6岁8月龄和5岁8月龄时发作控制。2例(例7、8)患儿携带c.1120A>G基因变异,均在1日龄起病,表现为癫痫发作频繁且难以控制,自幼严重发育落后,均有小头畸形,例8前额宽;至末次随访均仍有频繁发作;例7起病早期脑电图为颞区放电,末次随访3月龄时为后头部和颞区为主多灶性放电,例8起病早期脑电图正常,2月龄复查示爆发抑制,末次随访1岁时为后头部放电。结论KCNA2基因变异可导致伴有多种癫痫发作类型的难治性DEE。功能缺失型c.1214C>T变异最为常见,临床表型为婴儿期起病,脑电图病程中常出现Rolandic区的ESES放电现象;c.1120A>G变异为功能获得型合并功能缺失型,患儿为新生儿期起病,表型与前者有重叠但程度更重。     

甲硫氨酸腺苷转移酶活性缺陷致高甲硫氨酸血症 3 例报告

目的探讨甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷导致的高甲硫氨酸血症患儿的临床表现和分子遗传学特点。方法回顾分析3例因甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷导致的高甲硫氨酸血症患儿的临床资料及相关基因分析,并进行核心家系分析。结果 3例患儿,男孩2例,女孩1例,年龄5个月~3岁,来自3个不相关的家系;均无阳性家族史。1例在新生儿筛查时被发现,1例于1个月时病理性黄疸发病,另1例于2岁时因手抖和生长发育落后而就诊。血氨基酸酯酰肉碱谱分析均显示甲硫氨酸显著增高,134.50~790.67μmol/L。患儿均为甲硫氨酸腺苷转移酶编码基因MAT1A突变;1例为复合杂合突变,第3外显子c.274TC和第7外显子c.895CT突变;1例为第6外显子c.757GA纯合突变;另1例为第7外显子c.791GA纯合突变。核心家系分析示患儿的突变均分别来自父母。结论对于以神经系统损害为主要表现的患儿应考虑到甲硫氨酸代谢障碍性疾病,血氨基酸和基因分析是明确诊断的重要方法。新生儿筛查是发现此病的有效方法。     

新生儿CHARGE综合征5例临床及基因变异分析

目的 分析5例诊断为新生儿CHARGE综合征患儿的临床特征及基因变异特点,明确死亡患儿的遗传学病因。方法 收集5例患儿的临床资料,应用高通量测序技术对5例疑诊CHARGE综合征患儿进行检测,利用Sanger测序技术对可疑位点和核心家系成员进行验证。结果 5例患儿均存在结构畸形合并喂养困难(均排除鼻后孔闭锁),其中2例出现歪嘴哭。3例患儿合并鼻腔狭窄或者上气道塌陷综合征,因治疗效果差,不能撤离呼吸机最终死亡;1例患儿因家属放弃治疗死于家中;1例目前随访中。家系1为CHD 7基因c. 478 del(Y 160 Tfs*51)移码变异,家系2为CHD 7基因c. 5428 C>T(P.R 1810*)无义变异,家系3为CHD 7基因c. 6292 C>T(P.R 2098*)无义变异,家系4为CHD 7基因c.4317delA(p.Q1440S fs*3)移码变异,家系5为CHD7基因c.469C>T(P.R157*)无义变异。5个家系的父母均未携带相应的变异,均为新发变异。其中家系4的CHD7基因c.4317delA为未报道的新变异。结论 CHD7基因变异可能为5例患儿...     

FGF12基因变异所致早发型婴儿癫痫性脑病二例

2例FGF12基因变异所致早发型婴儿癫痫性脑病患儿就诊年龄分别为4月龄(男)和2月龄(女),分别于2018年9月和2019年4月收入广州市妇女儿童医疗中心,均为新生儿期出现反复抽搐,主要表现为癫痫发作形式多样,恶化期为痉挛后强直,伴或不伴痉挛发作,另伴有喂养困难和运动发育迟缓以及难治性肺炎。2例患儿均有FGF12基因杂合变异,变异位点分别为p.R52H和p.R114H。1例患儿因重症肺炎死亡,1例患儿加用钠离子通道阻滞剂后癫痫控制,运动发育进步,脑电图好转。