基于群体药动学的儿童奥卡西平给药方案优化和漏服药物补救方案研究

目的:建立奥卡西平在儿童群体中的药动学模型,辅助制定个体化给药方案和漏服药物后的补救方案。方法:收集124例4个月~18岁儿童癫痫患者口服奥卡西平后体内主要活性代谢产物羟基卡马西平(MHD)的药物浓度数据和临床资料,采用非线性混合效应建模法建立群体药动学(PPK)模型。应用自举法、预测值校准的直观预测检验(pc-VPC)、正态化预测分布误差检验(NPDE)评价PPK模型的预测性能。基于最终模型参数,模拟不同特征儿童患者的最佳给药方案和不同漏服场景下的补救给药方案。结果:本研究发现奥卡西平在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一房室模型,按标准体质量70 kg成人校正的群体典型值为:吸收速率常数(K_a)=0.83 h^-1,表观分布容积(V_d/F)=16.70 L,清除率(CL/F)=1.92 L·h^-1。体质量是影响V_d/F和CL/F的显著性协变量。自举法、pc-VPC和NPDE检验显示模型预测准度高,稳定性好。模拟结果显示,按本研究推荐的维持方案和漏服后补救方案给药可提高药物浓度的达标概率,保证治疗的安全性和有效性。结论:本研究通过群体药动学研究,制定了不同体质量分层儿童患者的奥卡西平优化给药方案以及漏服药物后的补救方案,可为临床药物治疗决策提供参考。     

头孢哌酮钠舒巴坦钠在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的： 考察头孢哌酮在儿童群体中的药动学特征,促进个体化用药。方法： 收集140例患儿的临床资料和血药浓度数据。采用非线性混合效应模型法建立头孢哌酮在儿童群体中的群体药动学模型,用拟合优度（Goodness-of-fit）、直观预测检验法（VPC）、正态化预测分布误差（NPDE）验证最终模型的预测性能。采用模拟试验评价不同用药方案的合理性。结果： 最终模型评价结果表明模型稳定、预测结果可靠,得到的头孢哌酮药动学参数为：表观分布容积（V_d）0.86 L,清除率（CL）0.38 L·h^-1。模型结构显示患儿的体质量及肾小球滤过率是影响药动学参数的显著性因素。基于此模型最终确定各年龄段儿童的最优给药方案为：针对大肠埃希菌,新生儿患者为30 mg·kg^-1,qid,静滴2 h;1个月~2岁患儿为20 mg·kg^-1,qid,静滴2 h;2~14岁患儿为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;针对肺炎克雷伯菌,新生儿患者为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;1个月~2岁患儿为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;2~14岁患儿为10 mg·kg^-1,bid,静滴2 h。结论： 本研究成功建立了头孢哌酮在儿童患者中的药动学模型,并借此模型推导出不同年龄段患儿针对大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的最佳给药方案。     

成年患者替考拉宁群体药动学研究

目的：构建中国成年患者替考拉宁（teicoplanin,TEC）群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,探讨TEC药动学参数的影响因素。方法：收集患者的用药信息、血药总浓度、性别、年龄、血清肌酐水平等信息,采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model,NONMEM）建立替考拉宁PPK模型。用图形法、非参数自举法（bootstrap）、正态化预测分布误差法（normalized predictive distribution error,NPDE）进行模型评价。结果：共收集111例成年患者的149个替考拉宁血浆总浓度数据,建立了替考拉宁的一房室PPK模型：CL （L·h^-1）=1.26×（eGFR/82）^0.431,V（L）=83.1,协变量分析显示肌酐清除率（CKD-EPI公式）是影响替考拉宁清除率的重要因素,未发现影响替考拉宁表观分布容积的因素。经验证,最终模型具有良好的拟合优度、稳健率及预测性能。结论：临床可根据患者肌酐清除率（CKD-EPI公式）制定个体化给药方案。     

危重症患者替加环素的群体药动学

目的: 建立替加环素在危重症患者中的群体药动学模型,探究该类人群中影响替加环素药动学的因素。方法: 收集静脉使用替加环素的危重症患者的血样,使用高效液相色谱-质谱联用技术测定替加环素的血药浓度。利用NONMEM软件估算替加环素的药动学参数,通过向前纳入法和逆向剔除法建立替加环素群体药动学模型,并对该模型进行验证和评价。结果: 收集54名患者的143个血药浓度建立替加环素的群体药动学模型,静脉给药的一室模型较好地描述替加环素的药动学特征,替加环素的清除率(CL)、表观分布容积(V_d)的群体典型值分别为11.3 L·h^-1和105 L,患者的APACHE Ⅱ评分和年龄对模型有显著影响。结论: 建立的替加环素群体药动学模型预测性能稳定良好,APACHE Ⅱ评分影响替加环素CL,年龄影响替加环素V_d,可为临床替加环素在危重症患者中的个体化给药提供参考。     

儿童肾功能评估公式和更昔洛韦清除率的相关性确证与剂量优化

目的:采用群体药动学分析方法考察不同肾小球滤过率(GFR)公式估计更昔洛韦清除率的适用性,并用于更昔洛韦给药剂量优化。方法:收集100例患者的血药浓度数据和临床资料,采用基于不同生物标志物的公式计算GFR。建立儿童患者静脉滴注更昔洛韦的群体药动学模型,考察体质量和肾功能对药动学参数的影响,并对最终模型进行内部验证。在建模过程中探索不同公式获取的GFR和更昔洛韦清除率之间的相关性。确定最适用的GFR公式后,根据体质量和肾功能对给药剂量进行个体化设计。结果:具有一级消除的一房室模型能够很好地描述更昔洛韦在儿童群体中的药动学特征。验证结果显示最终模型稳定可靠,预测性能较好。综合可视化检验和协变量分析结果,可确定Flanders Metadata公式计算获得的GFR与更昔洛韦清除率相关性较高,临床适用性较好。在此基础上提出了基于GFR和患者体质量的个体化给药方案。结论:本研究确证了最适用于预测儿童群体更昔洛韦清除率的GFR公式,为该药物治疗提供了一种基于建模手段的个体化给药策略。     

术中植入缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的群体药动学研究

目的:建立并考察直肠癌患者术中植入氟尿嘧啶的群体药动学（PPK）模型,为直肠癌患者的临床用药提供个体化指导。方法:通过完整的药动学（PK）采样法收集20名直肠癌患者的血药浓度120个。一室模型为基础,通过使用非线性效应模型拟合法（NONMEM）建立群体药动学模型,考察固定效应（身高、体质量、年龄、性别、肝肾功能、联合用药等）对氟尿嘧啶PK参数的影响。结果:氟尿嘧啶植入剂PPK参数为:Ke（0.005 44±0.002 89）h^-1,Ka（0.748±0.602）h^-1,V/F（1.06±0.343）L·kg^-1,Ke（0.005 7±0.541）h^-1,CL/F（262±0.194）L·kg^-1。模拟1 000个受试者的数据,结果显示血药浓度的90%可信区间基本涵盖实测值,证实了模拟结果的可靠性。结论:本研究成功建立氟尿嘧啶植入剂的群体药动学模型,可以估算个体药动学参数预测血药浓度,满足优化个体化给药的需要。     

基于群体药代动力学模型仿真探索氨磺必利有效浓度范围

目的:以群体药动学模型仿真为基础,探索氨磺必利有效浓度范围,解决临床实际应用中血药浓度超过治疗参考范围的问题。方法:回顾性收集广州医科大学附属脑科医院2019至2020年接受氨磺必利治疗的精神科患者的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)数据及相关病历资料,采用非线性混合效应模型对氨磺必利血药浓度数据进行拟合分析,通过协变量筛选评估获得最终模型,模拟仿真各种剂量下氨磺必利血药浓度分布范围。结果:121名患者的330个血药浓度数据的68%可信区间血药浓度范围是185.59~650.94ng·mL^-1,采用建立的一室模型[最终模型:CL/F=61.1×(AGE/32)^-0.624,L·h^-1],模拟仿真发现当给药剂量在200~400mg·d^-1时,氨磺必利的平均血药浓度范围在《神经精神科治疗药物监测共识指南(2017版)》推荐有效浓度范围(100~320ng·mL^-1)内,在给药剂量400~800mg·d^-1时,平均血药浓度为300~600ng·mL^-1。结论:可根据临床治疗情况,将氨磺必利有效浓度范围暂定100~600ng·mL^-1,对应的推荐给药剂量为200~800mg·d^-1。     

应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^-1,吸收时滞时间(T_lag)0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^-1。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。     

利伐沙班导致出血事件的群体药动学模型建立及影响因素分析

目的：建立利伐沙班出血患者群体药动学模型并对出血事件的影响因素进行分析。方法：回顾性选取93例服用利伐沙班抗凝治疗发生出血事件的患者为研究对象,收集192例次利伐沙班稳态峰谷浓度数据,以非线性混合效应模型法建立群体药动学模型并以Bayesian反馈法计算药时曲线下面积（AUC）,同时分析该群体PK模型协变量与预估药物暴露量的相关性。结果：建立的群体药动学模型可对数据进行较好拟合,协变量肾小球滤过率（e-GFR）对清除率（CL）有显著影响,最终模型为CL=77.2×EGFR/71.56^θCLcr。协变量e-GFR和年龄影响利伐沙班的估算AUC和峰浓度（C_max）数值。结论：利伐沙班出血患者群体药动学模型稳定、有效。患者肾功能和年龄影响利伐沙班出血人群体内药物暴露量。     

替考拉宁国外儿童药动学数据在国内儿童中的外推适用性考察和剂量优化

目的：考察替考拉宁国外儿童药动学数据在国内汉族儿童中的跨种族外推适用性,为临床个体化给药提供参考依据。方法：收集85例国内汉族儿童的监测数据和临床资料,参考已发表的国外儿童替考拉宁药动学模型,采用外推方法获取我国汉族儿童群体的药动学模型,用拟合优度（Goodness-of-fit）、直观预测检验法（VPC）、正态化预测分布误差（NPDE）对最终模型的预测性能进行验证。结果：本研究获取的我国汉族儿童替考拉宁药动学参数为：V₁（中央室分布容积）=（7.83±5.14）L,V₂（周边室分布容积）=（15.13±9.75）L,CL（表观清除率）=（0.32±0.21）L·h^-1,CL₂（周边室清除率）=（0.23±0.11）L·h^-1。拟合优度、直观预测检验和NPDE结果表明,外推模型稳定,预测结果可靠。模拟结果显示,按说明书6 mg·kg^-1,或10 mg·kg^-1,每日一次维持剂量给药,稳态谷浓度很难达到15~30 mg·L^-1的目标浓度范围,维持剂量应提高为15 mg·kg^-1,每日一次。结论：该研究通过模型外推成功获取了替考拉宁在我国汉族儿童群体的药动学参数,模拟结果提示说明书儿童维持剂量偏低。     

左乙拉西坦儿童生理发育药动学模型的建立和剂量优化

目的:探讨生理发育因素对左乙拉西坦(LEV)在儿童体内药动学特征的影响,评价和优化LEV给药剂量,促进个体化用药.方法:根据203例0.42～15岁癫痫患者的LEV血药浓度及相关临床资料建立群体药动学模型,考察生理发育因素对LEV药动学参数的影响方式和强度.基于模型,模拟和评价不同体质量和年龄段的儿童患者的LEV给药方...     

去甲万古霉素成人药动学数据外推至儿童群体和剂量优化

目的：获得去甲万古霉素在儿童群体中的药动学特征,优化给药方案以指导临床个体化用药。方法：将成人去甲万古霉素群体药动学（PPK）模型外推得到儿童模型;通过拟合优度图（goodness-of-fit）、可视化预测检验（VPC）及正态化预测分布误差（NPDE）验证外推模型的稳定性和预测性能。采用贝叶斯法获取个体药动学参数,通过蒙特卡洛模拟法评价和优化给药方案。结果：去甲万古霉素在儿童群体中药动学参数的群体均值分别为总体清除率（CL）0.11 L·kg^-1·h^-1、中央室分布容积（V₁）6.08 L、周边室分布容积（V₂）6.21 L、室间清除率（Q）2.32 L·h^-1。拟合优度、VPC和NPDE结果表明外推模型稳定性和预测性能均较好。蒙特卡洛模拟结果提示对于肾功能正常的患儿,去甲万古霉素用于治疗不同MIC（0.25,0.5,0.75和1 mg·L^-1）细菌感染时,要使体内暴露水平的目标获得概率（PTA）达到90%以上,对葡萄球菌属的理想日剂量应分别为16,32和48 mg·kg^-1及以上,对肠球菌属的理想日剂量应分别为16,24,32和40 mg·kg^-1。结论：本研究成功外推得到去甲万古霉素在儿童群体的药动学模型和参数,模拟结果显示,现行去甲万古霉素给药剂量可能偏低。     

哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学和蒙特卡罗模拟

目的:建立哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学模型,应用蒙特卡罗模拟优化其给药方案,以促进个体化给药.方法:采用高效液相色谱法测定50名肾内科患者静脉滴注哌拉西林-他唑巴坦的血清浓度310例次并收集相关临床指标,运用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立群体药动学模型.采用蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation, MCS)比较哌拉西林他唑巴坦的不同给药方案对不同MIC群体的药效学目标到达.结果:哌拉西林、他唑巴坦的药动学符合一室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variability,BSV)分别为:哌拉西林CL/F=13.74 L·h^-1,BSV=11.1%;V/F=21.69 L,BSV=8.0%,他唑巴坦CL/F=9.32 L·h^-1, BSV=9.11%;V/F=16.0 L, BSV=5.28%;固定效应参数中,肌酐清除率对参数有影响.对于MIC值较大的细菌,延长输注的给药方案获得了更高的目标的累积反应分数(CFR).结论:群体药动学模型和蒙特卡罗模拟,可为调整哌拉西林他唑巴坦的治疗方案提供有效的分析手段.     

成人肝移植术后他克莫司群体药动学研究

目的：应用非线性混和效应模型考察中国肝移植患者他克莫司群体药动学特征。方法：回顾收集天津市第一中心医院成人肝移患者57例,1 094个他克莫司谷浓度点,验证组患者10例,183个谷浓度点。采用一房室模型,分析处理数据,采用NPDE、Bootstrap和外部验证的方法对模型进行评估。结果：最终模型显示血红蛋白（HGB）和术后时间（POD）为影响清除率的主要因素。药动学参数的群体典型值：清除率（CL/F）估算值为19.8 L·h^-1,表观分布容积估算值为597 L。模型评价显示该模型及所估算参数稳定。结论：本研究所建立的成人肝移植受者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的个体及群体药动学参数,为今后肝移植患者个体化给药方案的制订提供相关参考。