弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关分子标记物

关于弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估，目前临床上应用较多的是国际预后指数IPI，但它仅是一些临床指标的结合，对相当大的一部分患者的预后不能做出准确评估。一些基因及其表达蛋白在淋巴瘤的发生发展中起着关键的作用。Bel-6、Bcl—2、survivin、p53等分子生物学预后指标对指导DLBCL的预后评估有较高的价值。     

弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关因素研究进展

0 引言 弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)中最常见的类型,占NHL的30％～40％,它是一类在细胞遗传学、分子学、临床表现及疾病转归方面异质性均明显的疾病,利妥昔单抗(Rituximab)联合CHOP化疗使患者的5年OS(over all survival)由45％提高到58％,但是仍有20％～50％的患者治疗失败.近年来我国的DLBCL发病呈上升趋势,研究表明不同分子生物学和细胞遗传学改变与患者预后密切相关,寻找关键的预后因子成为目前制定个体化方案亟待解决的问题,本文就最近国外的研究结果进行综述.     

基于肿瘤免疫微环境的弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤预后分析

目的∶本研究探讨弥漫大B细胞淋巴瘤（difise Lrge B-ellmphama,DLBCL）免疫相关信号通路的活化及免疫细胞浸润模式,分析肿瘤免疫微环境与DLBCL.预后的关系。方法∶基于GEO数据库提取 DLBCL相关数据集的基因表达数据,分析16条免疫相关信号通路富集水平及27种免疫细胞浸润水平与患者预后的关系,并比较ABC亚型和GCB亚型DLBCL通路富集水平和免疫细胞浸润水平的差异。结果;数据集生存分析结果显示,适应性免疫系统通路、淋巴细胞活化通路、MHC Ⅱ类抗原呈递信号通路、I型干扰素信号通路、Ⅱ型干扰素信号通路、T17细胞分化信号通路、T细胞受体信号通路以及细胞黏附信号通路富集分数高的患者预后较好,其中I型干扰素信号通路在 GCB 亚型中显著富集。CD4+T淋巴细胞、CD4+效应记忆T细胞、CD4+记忆T细胞、CD8+T淋巴细胞、Thl细胞、活化树突状细胞在所有数据集中均表现为细胞浸润程度高者预后较好,嗜酸性粒细胞、M2 型巨噬细胞、中性粒细胞、Th2 细胞浸润程度高者则预后不良;中性粒细胞浸润程度在ABC 亚型中显著高于 CCB 亚型。结论∶DIBCL肿瘤微环境中的免疫细胞亚群和免疫相关信号通路与预后密切相关,此结果或可为将来基于免疫微环境的 DIBCL分型提供理论基础。     

弥漫大B细胞淋巴瘤预后的相关因素探讨

目的:探讨弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中微血管密度、Ki-67标记指数、bcl-6阳性率与患者预后的关系.方法:应用免疫组织化学染色法检测血管内皮细胞特异性标记物CD34和Ki-67、bcl-6的表达,通过形态学计量法计数肿瘤内微血管密度.结果:1)肿瘤微血管密度与Ki-67标记指数有关(P＜0.01),与bcl-6表达阳性率无关;2)Kaplan-Meier分析显示微血管计数≤21.5(×200倍)的弥漫大B细胞淋巴瘤预后较好,而微血管计数＞21.5(×200倍)预后较差:3)肿瘤细胞Ki-67的标记指数值在28.2%～85.6%之间,中位数59.4%,标记指数＞59.4%较≤59.4%者预后差:4)bcl-6表达阳性率在12.4%～90.8%之间,中位数42.0%,阳性率＞42.0%较≤42.0%者预后好.结论:弥漫大B细胞淋巴瘤微血管密度计量、Ki-67标记指数和bcl-6阳性率是评价患者预后的重要指标.     

弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关生物学标记物研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的常见类型.该疾病经过正规治疗,部分是可治愈的.患者的预后因具有不同的遗传学表现而对治疗反应各异,表明这是一组异质性肿瘤.国际预后指数(IPI)可用于判断DLBcL患者的预后,但IPI相同者的生存期并不一致,说明IPI亚组中仍存在着异质性.根据已发现的遗传学特异改变以及对蛋白表达水平的检测,可确定多个能够独立于临床指标、判断DLBCL患者预后的分子标记物,是对国际预后指数的丰富和发展.近来,随着DNA微阵列及组织阵列技术的应用,可以更好的理解淋巴瘤生物学表现,并促进了新型诊断方法的进展,有利于改进了现有的预后判断模型.然而,在涉及不同预后指标的重要性及常规应用性等方面,文献资料并不统一.本综述总结了判断DLBCL预后标记物的最新进展,并讨论了目前以标记物评估DLBCL治疗风险、指导治疗的可行性.     

早期韦氏环弥漫大B细胞淋巴瘤预后分析

目的 分析早期韦氏环弥漫大B细胞淋巴瘤(WR-DLBCL)接受CHOP为主治疗的疗效及预后因素。方法 2006-2018年间收治137例确诊为WR-DLBCL患者,其中Ⅰ期22例,Ⅱ期115例。全组接受了CHOP类为主方案化疗,其中62例使用了利妥昔单抗,87例接受了累及野放疗。Kaplan-meier法计算总生存(OS)、无进展生存(PFS)、无局部区域复发生存(LRRFS),并Logrank法检验和单因素分析,Cox模型多因素分析。结果 全组5年OS、PFS、LRRFS分别为78.6%、69.5%、83.2%,综合治疗组分别为87.5%、80.2%、90.9%,单纯化疗组分别为64.2%、53.6%、72.9%。单因素分析显示乳酸脱氢酶、国际预后指数评分、大肿块、利妥昔单抗、化疗周期及综合治疗是影响OS、PFS因素;乳酸脱氢酶、大肿块、综合治疗是影响LRRFS因素。多因素分析显示乳酸脱氢酶、综合治疗模式、利妥昔单抗是影响OS因素,LDH、综合治疗模式是影响PFS因素,LDH是影响LRRFS因素。结论 早期WR-BLBCL预后良好,在利妥昔单抗治疗的时代,化疗联合放疗的综合治疗方式仍然是早期WR-BLBCL的有效手段。     

早期韦氏环弥漫大B细胞淋巴瘤预后分析

目的 分析早期韦氏环弥漫大B细胞淋巴瘤(WR-DLBCL)接受CHOP为主治疗的疗效及预后因素。方法 2006-2018年间收治137例确诊为WR-DLBCL患者,其中Ⅰ期22例,Ⅱ期115例。全组接受了CHOP类为主方案化疗,其中62例使用了利妥昔单抗,87例接受了累及野放疗。Kaplan-meier法计算总生存(OS)、无进展生存(PFS)、无局部区域复发生存(LRRFS),并Logrank法检验和单因素分析,Cox模型多因素分析。结果 全组5年OS、PFS、LRRFS分别为78.6%、69.5%、83.2%,综合治疗组分别为87.5%、80.2%、90.9%,单纯化疗组分别为64.2%、53.6%、72.9%。单因素分析显示乳酸脱氢酶、国际预后指数评分、大肿块、利妥昔单抗、化疗周期及综合治疗是影响OS、PFS因素;乳酸脱氢酶、大肿块、综合治疗是影响LRRFS因素。多因素分析显示乳酸脱氢酶、综合治疗模式、利妥昔单抗是影响OS因素,LDH、综合治疗模式是影响PFS因素,LDH是影响LRRFS因素。结论 早期WR-BLBCL预后良好,在利妥昔单抗治疗的时代,化疗联合放疗的综合治疗方式仍然是早期WR-BLBCL的有效手段。     

老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后影响因素

目的:探讨老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后影响因素。方法:回顾性分析2011年1月-2013年4月104例老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者危险因素。结果:疗效上,总有效率为70.19%,进展为29.81%;在预后进展患者中,临床分期、IPI评分、GCB、LDH、Ki-67是老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后进展影响因素,同时也是高危影响因素（P均<0.05）,而和性别、结外侵犯、bcl-2、bcl-6、B症状、ECOG评分无关（P＞0.05）。结论:影响老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后的影响因素和患者具体疾病情况密切相关,应重视患者实际情况并选择恰当的治疗方案。     

弥漫大B细胞淋巴瘤96例临床及预后分析

目的:分析多种因素对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)预后的影响。方法:采用Kaplan Meier法分析患者治疗后的生存期,采用Cox比例风险模型分析影响预后的因素。结果:1、2、3和5年生存率Ⅰ、Ⅱ期患者为98.8%、91.5%、87.5%、70.3%;Ⅲ期、Ⅳ期患者为62.1%、55.5%、40.1%、23.8%。结论:年龄、乳酸脱氢酶水平、临床分期、身体状况评分是影响DLBCL预后的重要因素。     

乙型肝炎病毒感染与弥漫大B细胞淋巴瘤预后的相关性分析

目的探讨乙型肝炎病毒(HBV)感染与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)预后的相关性。方法选取乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和HBsAg阴性的初治DLBCL患者各60例,均给予化疗,比较分析两组患者化疗期间的肝功能以及随访2年后的无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。结果 HBsAg阳性组和HBsAg阴性组患者化疗期间的肝功能损害发生率分别为66.0%和40.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。HBsAg阳性组患者的PFS为(16.1±3.2)个月,PFS率为70.0%,OS率为85.0%;HBsAg阴性组患者的PFS为(17.3±4.1)个月,PFS率为73.0%,OS率为88.0%,两组差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HBV感染与DLBCL患者的预后无关,但合并HBV感染会增加DLBCL患者在化疗期间肝功能损害的发生率。     

粘膜相关淋巴瘤和结外弥漫大B细胞淋巴瘤临床病理特征和预后分析

目的:比较粘膜相关淋巴瘤和结外弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特征和预后,探讨两类淋巴瘤的预后影响因素.方法:94例结外B细胞淋巴瘤(粘膜相关淋巴瘤62例,结外弥漫大B细胞淋巴瘤32例),经诊断复查后,收集其临床病理和随访资料,进行统计学分析.结果:两类淋巴瘤相比较,MALT淋巴瘤发病的中位年龄、临床病理分期、复发率、淋巴结累及率和细胞增殖活性均偏低,5年生存率较高.94例结外B细胞淋巴瘤的生存影响因素分析:肿瘤细胞增殖指数＞20%的患者生存状况较＜20%的患者低,I E期以上患者生存状况较I E期患者差,伴有淋巴结累及的患者生存状况较无累及患者低.结论:粘膜相关淋巴瘤与结外弥漫大B细胞淋巴瘤在发病年龄、细胞增殖水平、临床分期、复发等临床病理特征上有明显差异.肿瘤细胞增殖活性、临床病理分期及淋巴结累及对两种淋巴瘤的生存状况和预后有明显影响.     

PIM1表达与弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的关系

背景与目的:Pim1是一种原癌基因,具有抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖的功能.本研究旨在探讨PIM1蛋白与原发性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)预后的关系.方法:采用免疫组化方法评估53例初治原发性DLBCL患者的PIM1表达,回顾性分析PIM1的表达与化疗反应性和总生存的关系.结果:PIM1蛋白高表达与DLBCL的负性预后相关,且它的表达与非生发中心的表型相关(r=0.404,P=0.003).PIM1蛋白高表达患者的3年总生存率和化疗完全缓解率均比低表达者低,差异有统计学意义(29.2%vs62.1%:29.2%vs 68.9%,P＜0.001和P=0.006).PIM1和国际预后指数(international prognostic index,IPI)的多因素分析表明,PIM1是总生存独立的预后因素(P=0.013).单因素Logistic回归分析表明,PIM1的表达与化疗的完全缓解率呈负相关.结论:在DLBCL患者中,PIM1的高表达可以作为一个临床预后不良标志.     

CD47分子在弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤微环境中的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成年人常见的高度侵袭性恶性血液肿瘤。DLBCL为一种高度异质性淋巴瘤,患者在分子生物学特征、临床表现和预后方面均存在巨大差异。目前越来越多的证据表明,肿瘤微环境对DLBCL的发生、发展发挥着重要的作用。CD47分子是一种整合素相关蛋白,在DLBCL细胞中过度表达,并在淋巴瘤免疫逃逸中起关键作用。本文拟就CD47分子相关信号通路、在DLBCL肿瘤微环境中的作用和DLBCL中靶向CD47分子的治疗策略等方面的研究进展进行综述。     

CD138在弥漫大B细胞淋巴瘤免疫分型构建及预后评估中的意义

目的 探讨CD138的表达及不同免疫分型方法与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者预后的关系.方法 收集106例DLBCL组织标本,应用免疫组化EnVision法检测CD138、CD10、MUM1及bcl-6的表达.基于免疫标记结果,根据4种不同免疫分型方法对106例患者进行分型,比较各亚型患者的预后,分析不同免疫分型方法对DLBCL患者预后的影响.结果 106例组织标本中,CD20均为弥漫阳性,CD3均为阴性,CD10的阳性率为21.7%,bcl-6的阳性率为26.4%,MUM1的阳性率为56.6%,CD138的阳性率为15.1%.其中CD10和bcl-6阳性者总生存期长于阴性者(P=0.001,P=0.041),而CD138阳性者总生存期短于阴性者(P=0.003).多因素Cox回归分析显示,ECOG评分、Hans分型、Colomo分型分别为DLBCL患者生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的独立影响因素,两种免疫分型方法相对于OS的OR值(0.259和0.255)和PFS的OR值(0.248和0.244)接近.结论 Hans分型和Colomo分型均与DLBCL患者的预后有关,且对预后的影响力相近,CD138的表达对DLBCL患者预后的预测意义不大.

Abstract：

Objective The purpose of this study was to classify the diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) into different prognostic subgroups according to four different detection methods of the expression of CD138,CD10,bcl-6,and MUM1.In particular to investigate the significance of CD138 in immunohistochemical profiles and its correlation with prognosis in DLBCL. Methods Immunohistochemical EnVision method was used to detect the expression of CD138,CD10,bcl-6 and MUM1 in 106 cases of DLBCL and reconstructed into four different subtyping algorithms.Algorithm-1,according to the expression of CD10,bcl-6 and MUM1,the cases were assigned to GCB and non-GCB groups.Algorithm-2,according to the expression of CD138,CD10,bcl-6 and MUM1,the cases were assigned to A,B,C,D groups.Algorithm-3,according to the expression of CD10 and MUM1,the cases were assigned to GCB and non-GCB groups.Algorithm-4,according to the expression of CD138,CD10,bcl-6 and MUM1,the cases were assigned to GCB and non-GCB groups.Following up was included as well.Statistical analysis was performed using the SPSS 13.0 and differences were considered significant at P ＜0.05. Results CD138,MUM1,CD10 and bcl-6 were positive in 15.1%(16/106),56.6%(60/106),21.7(23/106) and 26.4%(28/106),respectively.The expression of CD10 and bcl-6 was associated with favorable OS(P =0.001 and 0.041,respectively),whereas the expression of CD138 was associated with unfavorable OS(P =0.003).Using multivariate Cox proportional hazards regression analysis,algorithm-1 and-4 were almost at the same level for prognosis of OS(OR = 0.259,0.255) and PFS(OR = 0.248,0.244). Conclusions Both Hans's algorithm and Colombo's algorithm including CD138 detection are associated with the prognosis of DLBCL patients.The two algorithms have similar OR value according to Cox analysis.However,positive expression of CD138 is of minor significance in prediction of the prognosis in DLBCL patients.     

70例结内弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征、免疫亚型与预后分析

背景与目的:弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)根据基因表达可以分成有两种不同预后的亚型:生发中心B细胞样亚型(germinal centre B-cell lymphoma,GCB)和活化B细胞样亚型(non-germinal centre B-cell lymphoma,non-GCB).本文分析原发于淋巴结内DLBCL的临床特征、免疫亚型及预后,并探讨有效的治疗方法.方法:收集本院2003年-2009年诊治的70例结内DLBCL.分析其临床资料和IPI评分,用免疫组织化学染色分成GCB和non-GCB两类免疫亚型.治疗方法包括CHOP化疗及利妥昔单抗联合CHOP (R-CHOP)免疫化疗.用Kaplan-Meier法、log-rank检验和Cox回归模型对其临床资料、免疫亚型和治疗结果进行生存分析及单因素和多因素预后分析.结果:全组患者的5年生存期(overall survival,OS)为67.8％.其中CHOP化疗患者的5年OS为58.9％,R-CHOP免疫化疗患者为77.2％,免疫化疗明显优于单纯化疗(P=O.017).免疫亚型为GCB型患者5年OS为73％,non-GCB型患者为55.9％,两者差异无统计学意义(P=0.13).但进一步分析:用CHOP化疗的non-GCB型患者5年OS明显低于GCB型患者(43.5％ vs 66.8％,P=0.042);而用R-CHOP免疫化疗的non-GCB型患者5年OS与GCB型患者差异无统计学意义(67.5％ vs 80.4％,P=0.717).在nonGCB亚型中,R-CHOP免疫化疗5年OS明显优于CHOP化疗(73.3％ vs 42.9％,P=0.02),提示R-CHOP免疫化疗能明显延长non-GCB亚型患者的长期生存.各临床因素与OS的关系:单因素分析表明年龄≥60岁、Ⅲ期、血清LDH升高、B症状和IPI≥3分均是预后不良的因素(P＜0.05).Cox多因素回归模型分析结果显示,IPI评分对OS的影响有统计学意义(P＜0.01),是独立的预后因素.结论:IPI可以预测结内DLBCL的预后和生存.采用免疫组化对DLBCL免疫分型对指导治疗有一定意义.R-CHOP免疫化疗能够显著提高结内DLBCL患者的长期生存率.     

原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的临床分析

目的 分析原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤(PG-DLBCL)患者的临床特征和预后影响因素,探讨PC-DLBCL的分期系统和治疗模式.方法 回顾性分析69例PG-DLBCL患者的临床资料,以无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)为主要研究终点.结果 全组患者的1、3和5年无事件生存率分别为83.8%、71.1%和69.0%,平均EFS为91.3个月;1、3和5年总生存率分别为91.3%、80.3%和72.4%,平均OS为98.8个月.单因素分析结果显示,改良Ann Arbor分期为ⅠE或ⅡE1期、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平正常、血红蛋白水平正常、血清白蛋白水平正常、国际预后指数(IPI)评分为0～1分、肿瘤长径＜5 cm、浸润深度浅的患者EFS和OS显著延长(均P＜0.05),而患者的性别、年龄、有无B症状、ECOG体力评分结果以及治疗方法与患者的预后无关(均P＞0.05).Cox多因素回归分析结果显示,改良Ann Arbor分期、血清白蛋白水平是影响PG-DLBCL患者EFS和OS的独立因素.结论 PG-DLBCL的分期系统和各种治疗措施所处的地位仍存有争议,需进一步大样本的前瞻性研究以优化PG-DLBCL的治疗方案.     

胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗及相关潜在预后因素的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma,NHL）中最常见类型,是成年人发病率较高的中高度恶性淋巴瘤,在临床表现上多为侵袭性病程,多表现为无痛性进行性肿大的淋巴结,但也可表现为原发于结外,其中胃肠道是DLBCL最好发的结外部位,虽然关于DLBCL的治疗已渐规范化,但由于胃肠道DLBCL起病隐匿,临床症状不典型,其治疗尚无统一的标准,且影响其生存的预后因素较多,因此为提高临床对此疾病的认识,以便因人而异的制定治疗方案及评估其生存预后,现对其治疗方式的选择及影响预后的相关因素的最新进展进行综述。     

EB病毒阳性的胃弥漫大B 细胞淋巴瘤特点及预后

目的:探讨EB病毒阳性患者的胃弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-celllymphoma,DLBCL ）病理学特点及预后。方法:回顾性分析北京大学基础医学院病理学系2009年1 月至2015年1 月75例胃弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的临床资料,15例EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV ）阳性者为病例组,60例EBV 阴性者为对照组,采用免疫组织化学法和EB病毒RNA 探针原位杂交法检测Bcl- 2、c-myc 蛋白表达及EBV-EBER 情况,分析EBV 阳性的胃DLBCL 患者的病理学特点及预后。结果:EBV 阳性组在临床表现、年龄、性别、起源、细胞形态等方面与EBV 阴性组相比,差异无统计学意义（P > 0.05）;在Bcl- 2、c-myc 蛋白表达方面,EBV 阳性组与EBV 阴性组相比,差异无统计学意义（P > 0.05）;R-CHOP 方案治疗下,EBV 阳性组与EBV 阴性组相比,中位总生存期（median overallsurvival,OS）分别为15.1 个月和31.4 个月,差异具有统计学意义（P = 0.01）。 结论:发生于胃DLBCL 患者中,EB病毒感染对临床表现、瘤细胞的起源、形态、蛋白表达等方面无明显影响;EB病毒阳性的DLBCL 患者并不局限于老年人;R-CHOP 治疗下EB病毒阳性患者的预后比EB病毒阴性的患者预后差。      

胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗及相关潜在预后因素的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma,NHL）中最常见类型,是成年人发病率较高的中高度恶性淋巴瘤,在临床表现上多为侵袭性病程,多表现为无痛性进行性肿大的淋巴结,但也可表现为原发于结外,其中胃肠道是DLBCL最好发的结外部位,虽然关于DLBCL的治疗已渐规范化,但由于胃肠道DLBCL起病隐匿,临床症状不典型,其治疗尚无统一的标准,且影响其生存的预后因素较多,因此为提高临床对此疾病的认识,以便因人而异的制定治疗方案及评估其生存预后,现对其治疗方式的选择及影响预后的相关因素的最新进展进行综述。