基于Warfarindosing网站预测汉族人群华法林给药剂量与实际剂量的相关性研究

目的考察基于Warfarindosing网站预测汉族人群华法林剂量与实际剂量的相关性。方法选取某院2017年7月至2018年11月住院期间行华法林基因检测的108例汉族患者,记录其基本信息和华法林等用药情况,利用原位杂交荧光染色DNA测序的方法检测CYP2C9*3和VKORC1(-1639G>A)的基因型,并应用Warfarindosing网站预测患者华法林剂量,比较预测剂量与实际剂量差异。结果行基因检测的108例汉族患者中,以CYP2C9*1/*1 VKORC1AA基因型为主(71.30%),其次为CYP2C9*1/*1 VKORC1GA基因型(19.44%)。47例患者服用华法林,其中CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型患者实际剂量在预测剂量范围内的比例为82.85%(29/35),高于CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型患者实际初始剂量在预测剂量范围内的比例70.00%(7/10)。在院INR达标的23例患者中,CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型和CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型预测周剂量分别为(21.37±5.15)、(31.73±8.85)mg,实际维持周剂量分别为(21.29±6.26)、(27.00±6.00)mg,CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型预测的维持周剂量与实际维持周剂量差异无统计学意义,而CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型预测的维持周剂量显著大于实际维持周剂量。结论基于Warfarindosing网站预测汉族人华法林用药剂量具有一定的参考价值,可适用于汉族人群,尤其对CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型汉族患者华法林的周剂量预测准确性较高,具有较大的临床参考意义;但对于汉族CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA基因型患者华法林的剂量预测亦存在局限性,有待于进一步临床研究。     

基因指导新疆维吾尔族患者华法林日稳定剂量预测模型的建立及验证

目的：评价新疆维吾尔族患者临床特征及基因型分布,建立华法林日稳定剂量预测模型并验证准确性。方法：按照纳入排除标准选取接受华法林抗凝治疗并达稳定剂量的患者120例,分为建模组（90例）和验证组（30例）,应用PCR直接测序法检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,记录华法林日稳定剂量、人口学资料、个人史、合并用药、合并疾病,采用多元线性回归方法建立华法林稳定剂量预测模型并进行准确性验证。结果：新疆维吾尔族患者华法林日稳定剂量预测公式为：Dose=3.642+0.910×VKORC1-1 173TC+1.774×VKORC1-1 173CC-2.660×CYP2C9CC+0.991×吸烟×0.02年龄（yr）;该预测模型在验证组患者中的预测剂量与实际剂量无统计学差异（P>0.05）;IWPC预测模型在验证组患者中预测剂量低于实际剂量比例为46.7%;Huang等预测模型在验证组患者中的预测剂量与实际剂量无统计学差异（P>0.05）,其中40%的患者为理想预测剂量;本预测模型在心脏瓣膜置换术后患者中预测剂量为理想预测剂量的百分比为70%。结论：本预测模型可预测新疆维吾尔族患者的华法林日稳定剂量,但样本量较少,该预测模型需要进一步的验证。     

验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性

目的:验证并比较12个华法林稳定剂量预测模型及目前国内常用固定剂量给药方案(2.5 mg/d)对本院心脏瓣膜置换术后患者的预测准确性.方法:收集已达华法林稳定剂量的804例人工心脏瓣膜置换术后患者完整临床资料,采集每位患者外周血2 mL,焦磷酸测序法检测其VKORC1-1639G＞A和CYP2C9*3基因型.Pubmed检索出符合筛选条件的12个华法林稳定剂量预测模型.采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比两个指标评价并比较各模型预测准确性.结果:共有9个预测模型及固定剂量方案计算的MAE小于±1.0 mg/d,其中MAE最低的三个模型分别为Gage、Wen和Ohno.共有8个模型及固定剂量方案计算理想预测百分比大于40％,其中理想预测百分比最高的三个模型分别为Wen、Huang和Gage.敏感性分析表明预测模型对中剂量(稳定剂量＞1.88,且＜ 4.38 mg/d)和高剂量(稳定剂量≥4.38 mg/d)患者预测准确性较好,但对低剂量患者(稳定剂量≤1.88 mg/d)预测较差;固定剂量方案对高、低剂量患者预测准确性均为0.结论:基因导向的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测大部分患者,具有临床应用价值.     

基因多态性对华法林稳态剂量和模型预测剂量的相关性研究

目的：研究扬州地区汉族人群CYP2C9、VKORC1基因型、性别、年龄、身高、体质量与华法林稳态剂量及计算机模型预测剂量的相关性。方法：收集扬州地区汉族人群使用华法林的患者,采用基因测序的方法检测CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的年龄、性别、身高、体质量、国家化标准比值（INR）、胺碘酮使用情况临床资料,并对这些临床资料进行相关分析及多元回归分析。结果：CYP2C9基因型检测有102例为野生AA型（91.9%）,8例为杂合子AC型（7.21%）,1例为突变CC型（0.9%）。VKORC1基因型检测有96例为突变纯合子AA型（86.49%）,13例为杂合子GA型（11.71%）,2例为野生GG型（1.80%）,所有基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。VKORC1 AA型患者华法林剂量明显低于较AG型,CYP2C9*3 AC型明显低于AA型（P<0.05）。对患者年龄、身高、体质量及不同基因型、模型预测剂量及稳态剂量进行相关性分析和多元回归分析,提示患者的年龄、体质量、CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体剂量相关,而相关性分析提示性别和身高对华法林剂量差异无统计学意义。本研究提示模型预测剂量与实际稳态剂量的相关系数为0.732,配对t检验预估剂量与稳态剂量之间无显著性差异。随访显示不良反应发生率为10.81%,均为轻微出血,所有基因型中AC/AA型患者出血发生率最高。结论：扬州地区汉族人群存在CYP2C9和VKORC1基因多态性,应用CYP2C9和VKORC1基因多态性和模型可以准确估测华法林剂量。     

滇南地区华法林代谢相关基因罕见突变3例报道

<正>华法林是抗凝治疗的主要药物,用于治疗血栓栓塞性疾病(如房颤、深静脉血栓形成、人工瓣膜置换术后等)。其治疗靶点是抑制维生素K环氧化物还原酶复合物-1亚基(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1,VKORC1),使肝脏对维生素K的重吸收减少,维生素K依赖性凝血因子合成减少,达到抗凝作用。     

云南红河彝族人群CYP2C9和VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系

目的 研究云南红河彝族人群CYP2C9、VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系,为该地区少数民族心脏瓣膜置换术后的抗凝策略提供科学依据。方法 以心脏瓣膜置换术后的彝族和汉族患者为实验组及对照组,收集患者年龄、性别、体重、身高、INR值等基线资料,采集外周血实时荧光定量PCR检测CYP2C9和VKORC1基因分型,比较2组间遗传基础信息、INR值、CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因分型的差异;分析2组间华法林实际用量的差异。结果 红河彝族患者体表面积、INR值、高血压与冠心病患病率均低于汉族人群(P<0.001)。2组人群均以CYP2C9*1/*1野生纯合型及VKORC1-1639 AA突变纯合基因型为主,AWD值总体分布在2.0～3.0mg/d,且在2组人群中无显著性差异;但彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率低于汉族人群。结论 红河彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率虽低于汉族人群,但仅靠CYP2C9和VKORC1代谢相关基因的遗传多态性并不能准确估算华法林实际剂量。     

CYP2C9 VKORC1基因多态性指导对非瓣膜性心房颤动患者华法林剂量的影响

目的 探讨CYP2C9、VKORC1基因多态性对非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者华法林应用剂量的影响。方法 选择合肥市第二人民医院2017年11月至2019年10月收治的214例NVAF患者,采用随机数字表法分为基因指导组（69例）与对照组（145例）,基因指导组检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,对照组按常规剂量给予华法林,比较两组患者华法林起效剂量、有效剂量、起效时间及第14、21天达稳定剂量患者比例等指标。结果 基因指导组患者在华法林应用初始剂量为（1.67±1.63）mg、稳定剂量为（2.02±0.94）mg,均低于对照组,起效时间为（7.62±2.87）d,短于对照组短,差异有统计学意义（P<0.05）。CYP2C9、VKORC1组华法林应用初始剂量、稳定剂量均低于对照组,起效时间短于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。基因指导组第14、21天达稳定剂量患者比例（76.44%、98.27%）高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 VKORC1、CYP2C9基因多态性检测结合NVAF患者临床特点可为临床精准合理应用华法林提供参考。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

临床药师依据患者基因型参与其心脏换瓣的华法林抗凝实践

本文回顾临床药师参与1例应用药物基因组学调整华法林给药的成功案例,基于药物基因组学的华法林个体化给药,为调整华法林给药剂量提供科学依据,减少传统经验给药模式的盲目性和潜在风险,增加患者依从性,提高抗凝治疗的成功率.     

New genetic variant that might improve warfarin dose prediction in African Americans

AIMS

To raise hypotheses with regards to whether genetic variants in the VKORC1, CYP2C9, EPHX1, GGCX and ALB genes might influence warfarin dose in African Americans and Caucasians, independent of the effects of the VKORC1 1173C>T and CYP2C9*2 and *3 variants.

METHODS

From a prospective cohort study, we obtained additional DNA on 36 Caucasian and 22 African American warfarin users who reached maintenance dose and genotyped them for tagSNPs (r² < 0.8) in VKORC1, EPHX1, GGCX and ALB genes, and one exonic CYP2C9 SNP. Linear regression models were fitted to estimate the relationship (P value) between log-transformed maintenance dose and each SNP and the amount of the warfarin dose variability accounted for by each SNP (partial R²).

RESULTS

In African Americans, the VKORC1 rs17886199 A-allele was associated with a lower dose (GG = 46.3 mg and GA = 25.6 mg; P = 0.002), independent of the VKORC1 1173C>T and CYP2C9*2 and *3 variants. Even after applying Bonferroni correction, the P value would still be considered statistically significant. The VKORC1 rs17886199 variant was not found in Caucasians. In Caucasians, the EPHX1 rs1051741 T-allele was associated with a lower dose (CC = 41.3 mg and CT = 30.0 mg; P = 0.04). The latter was no longer statistically significant after applying Bonferroni correction.

CONCLUSIONS

Our pilot study suggests that the VKORC1 rs17886199 variant could influence warfarin maintenance dose among African Americans, even after accounting for the influence of the VKORC1 1173C>T variant. Future studies with a larger sample size will be needed to confirm our findings.     

Influence of genetic, biological and pharmacological factors on warfarin dose in a Southern Brazilian population of European ancestry

AIMS

To investigate the influence of polymorphisms in CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 and F2 genes on warfarin dose–response and develop a model including genetic and non-genetic factors for warfarin dose prediction needed for each patient.

METHODS

A total of 279 patients of European ancestry on warfarin medication were investigated. Genotypes for −1639G>A, 1173C>T, and 3730G>A SNPs in the VKORC1 gene, CYP2C9*2 and CYP2C9*3, 1347C>T in the CYP4F2 gene and 494C>T in the F2 gene were determined by allelic discrimination with Taqman 5''-nuclease assays.

RESULTS

The CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphisms in the CYP2C9 gene, −1639G>A and 1173C>T in the VKORC1 gene and 494C>T in the F2 gene are responsible for lower anticoagulant doses. In contrast, 1347C>T in the CYP4F2 gene and 3730G>A in the VKORC1 gene are responsible for higher doses of warfarin. An algorithm including genetic, biological and pharmacological factors that explains 63.3% of warfarin dose variation was developed.

CONCLUSION

The model suggested has one of the highest coefficients of determination among those described in the literature.     

中国汉族患者CYP2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响

目的：研究中国汉族患者细胞色素P450（CYP）2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响,以利于其剂量的调整。方法：2008年4月至2009年3月在首都医科大学附属北京友谊医院服用华法林达稳定状态的住院患者161例纳入研究。患者被分为2组：老年组和成年组。老年组男55例,女45例,平均年龄（72±6）岁;成年组男34例,女27例,平均年龄（49±8）岁。记录患者所服用的华法林剂量、国际标准化比值（INR）、发生抗凝过量和出血的病例、抗凝治疗达稳定剂量-效应关系的时间;应用ABI3700DNA测序仪检测2组患者CYP2C9基因型,比较不同基因型和不同年龄患者华法林的维持剂量、治疗初始阶段抗凝过量发生率、出血发生率以及达稳定剂量-效应关系的时间。结果：2组患者CYP2C9AA基因型和AC基因型分布差异无统计学意义（P〉0.05）。AC型患者华法林维持剂量明显低于AA型患者[（2.40±0.96）mg比（2.73±0.65）mg,P〈0.01];在AA和AC型患者中,老年组患者华法林维持剂量均明显低于成年组患者[（2.47±0.48）mg比（3.24±0.85）mg,（2.08±0.71）mg比（2.72±1.04）mg,均P〈0.01]。华法林治疗初始阶段,AC型患者抗凝过量发生率明显高于AA型患者（35.0%比5.7%,P〈0.01）;在AA型患者中,老年组患者抗凝过量发生率明显高于成年组（9.3%比0,P〈0.05）。AC型患者出血发生率明显高于AA型患者（30.0%比5.0%,P〈0.05）;在AA型患者中,老年组患者出血发生率明显高于成年组（8.1%比0,P〈0.05）。AC型患者应用华法林达稳定剂量-效应关系的时间明显长于AA型患者[（21.4±3.2）d比（10.0±3.5）d,P〈0.01],相同基因型老年组与成年组患者达稳定剂量-效应关系的时间比较差异无统计学意义。结论：中国汉族患者CYP2C9基因型和年龄均可影响华法林的治疗剂量,CYP2C9基因多态性的检测结果可作为指导华法林剂量的依据。     

华法林药物基因组学和个体化用药

华法林是临床使用最广泛的口服抗凝药,其治疗窗窄,剂量个体差异大,容易发生出血或栓塞的风险。CYP2C9和VKORC1基因多态性明显影响华法林剂量。其他参与维生素摄入和循环,华法林转运的基因变异,以及microRNA也可能影响华法林剂量。该文结合国内外各种华法林稳定剂量预测模型研究,总结影响华法林剂量相关基因的最新研究进展,旨在为华法林个体化治疗提供参考和指导依据。     

基于CYP2C9和VKORC1基因检测指导华法林剂量的临床研究

目的：研究回顾性探讨CYP2C9和VKORC1基因检测能否为华法林抗凝治疗患者带来临床获益,为临床应用华法林基因检测提供参考。方法：在这项回顾性研究中,收集了昆明市某三甲医院2016年1月至2017年9月间服用华法林抗凝治疗的住院患者信息。根据CYP2C9和VKORC1基因检测指导分为华法林个体化用药组（试验组）和传统给药组（对照组）,对比分析2组患者的临床结局。结果：试验组患者国际标准化比值（INR）>4例数、维生素K使用例数以及INR平均检测数均显著小于对照组。两组患者平均住院时间、华法林相关出血例数、出院时的INR值差异均无显著性意义。结论：采用CYP2C9和VKORC1基因检测指导华法林用药代替传统给药可以降低患者不良事件的发生风险,同时也可以减少患者监测INR的次数,具有良好的临床效果。因此,推荐临床上在应用华法林之前进行CYP2C9和VKORC1基因检测。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响

目的评价细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法初次服用华法林抗凝的中国肺栓塞患者95例,用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因型。记录患者的年龄、性别、体重、身高、服用华法林后每次INR值等指标,并记录患者从服用华法林开始到INR首次达标的时间、INR首次达标时华法林总剂量和日平均剂量等指标。结果 VKORC1-1639AG/GG基因型患者比VKORC1-1639AA基因型患者INR首次达标时间明显延长(P<0.001),且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者(P<0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR超过治疗窗(INR>3)的比例较高。患者性别、年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林初始剂量预测模型可解释54.6%左右的华法林剂量个体差异(R2=0.546,P<0.001)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。