第三代EGFR-TKI奥希替尼临床研究进展

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,被批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的抗肿瘤药物。其疗效显著,耐受性较好,副作用较第一、二代EGFR-TKI更易被接受。对已接受其他EGFR-TKI治疗且出现耐药的患者,奥希替尼可为该类患者带来新的选择。2017年3月22日国家食品药品监督管理总局（CFDA）加速批准了阿斯利康公司的甲磺酸奥希替尼片的进口申请。现就奥希替尼的作用机制、上市情况、临床实验、药动学、耐受性和安全性进行综述,为临床应用提供参考。     

伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展

肺癌以非小细胞肺癌（NSCLC）为主,而NSCLC常伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。目前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一线治疗EGFR基因突变NSCLC的优选方案。伏美替尼是国内第2个上市的由我国自主研发的第三代EGFR-TKI。本文综述结果显示,伏美替尼具有双重活性、强抑瘤性、高选择性和高安全性等特点,对EGFR敏感突变、EGFR 20号外显子T790M耐药突变、EGFR 20号外显子插入突变以及中枢神经系统转移NSCLC患者疗效确切,且其相关临床试验均仅入组我国患者,对我国NSCLC患者的治疗更具指导意义。     

抗非小细胞肺癌药物奥希替尼研究进展

年3月22日中国食品药品监督管理局(CFDA)批准表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼(Osimertinib)用于治疗EGFR T790M基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。奥希替尼是第三代EGFR-TKI,治疗效果显著,副作用更小,尤其适用于对第一、二代EGFR-TKI耐药或者脑转移的病人。与含铂类治疗药物的二联化学疗法相比,奥希替尼可使NSCLC病人中位无进展生存期(PFS)延长5.7个月,疾病进展风险下降70%。该文就奥希替尼的作用机制、研究历程、药效学、药动学、不良反应,耐药机制进行综述,为临床使用提供参考。     

阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌1例并文献复习

肺癌是发病率和病死率均较高的恶性实体肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%～90%。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)使用后普遍会出现获得性耐药,EGFR T790M突变是其耐药的主要原因,第三代TKIs的代表药物奥希替尼可针对EGFR T790M突变。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。本研究回顾性分析1例使用阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者,旨在探讨三代EGFR-TKIs获得性耐药情况下,联合治疗获益的可能性。     

第3代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂拉泽替尼研究进展

拉泽替尼是一款高效、口服、不可逆的第3代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),2021年1月18日,韩国食品药品安全处(MFDS)首次批准拉泽替尼用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。本文就其作用机制、药动学、药效学、临床研究、安全性评价等方面信息进行介绍。     

奥希替尼治疗T790M突变晚期肺腺癌患者的临床特征及疗效相关性研究

目的:探讨与分析获得性T790M突变的晚期肺腺癌患者临床特征及奥希替尼的治疗效果.方法:回顾性分析本院40例经过第一代EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)治疗发生耐药的晚期肺腺癌患者,全部行T790M突变检测,其中25例患者为T790M突变阳性,15例为突变阴性.25例T790M突变阳性患者在一代EGF...     

奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，与第一代、第二代EGFR-TKI相比，奥希替尼对表皮生长因子受体致敏突变阳性(EGFR⁺)T790M基因突变有更好的抑制作用，且对中枢神经系统亦有良好的疗效。多项临床研究证实奥希替尼对接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或耐药的EGFR⁺及转移性非小细胞肺癌患者具有较好的疗效和安全性。     

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

生物标志物检测使得许多晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者获益。近年来,针对表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变呈阳性的NSCLC患者,以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和以克唑替尼为代表的ALK-TKI取得了卓越的疗效。但是,大多数第一代EGFR-TKI和ALK-TKI的疗效因为不可避免的继发性耐药而被减弱。目前,第三代EGFR-TKI正是基于第二代EGFR-TKI的耐药机制研发而成。除此之外,还有许多针对其他突变位点的晚期NSCLC维持治疗的靶向抑制剂。遗憾的是,针对突变比例最大的K-RAS突变,尚无疗效确切的靶向药物。因此,基于肿瘤驱动基因突变机制的探索和靶向药物的开发是目前NSCLC的研究热点。     

达可替尼在真实世界中治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效和安全性

目的 探讨达可替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗效果及安全性.方法 回顾性分析50例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的临床资料,其中的24例(A组)给予达可替尼治疗,26例(B组)给予第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗.比较两组患者临床结局和...     

第3代酪氨酸激酶抑制剂二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌142例生存预后影响因素

目的 探讨第3代酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人生存预后影响因素。方法回顾性纳入2017年6月至2020年6月于镇江市第一人民医院接受奥希替尼二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人共142例,分析临床病理资料和随访生存资料,采用单因素和多因素法评价病人无进展生存时间独立影响因素。结果 单因素分析结果显示,一代EGFR-TKI治疗后无进展生存时间[9.0月比13.0月]和人类增殖细胞核抗原Ki-67表达水平分别为<30%、30%～60%、>60%的无进展生存时间[16.0月比12.0月比9.0月]与奥希替尼二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人无进展生存时间有关（P<0.05）;Cox回归模型分析结果显示,一代EGFR-TKI治疗后无进展生存时间和Ki-67表达水平是奥希替尼二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人无进展生存时间独立影响因素（P<0.05）。结论 第3代EGFR-TKIs二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人生存预后与一代EGFR-TKI治疗后无进展生存时间和Ki-67表达水平关系密切;其中一代EGFR-T...     

Antitumor activity of aumolertinib,a third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor,in non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations

Uncommon epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations account for 10%–20% of all EGFR mutations in non-small-cell lung cancer (NSCLC). The uncommon EGFR-mutated NSCLC is associated with poor clinical outcomes and generally achieved unsatisfactory effects to the current therapies using standard EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs), including afatinib and osimertinib. Therefore, it is necessary to develop more novel EGFR-TKIs to treat uncommon EGFR-mutated NSCLC. Aumolertinib is a third-generation EGFR-TKI approved in China for treating advanced NSCLC with common EGFR mutations. However, it remains unclear whether aumolertinib is effective in uncommon EGFR-mutated NSCLC. In this work, the in vitro anticancer activity of aumolertinib was investigated in engineered Ba/F3 cells and patient-derived cells bearing diverse uncommon EGFR mutations. Aumolertinib was shown to be more potent in inhibiting the viability of various uncommon EGFR-mutated cell lines than those with wild-type EGFR. And in vivo, aumolertinib could also significantly inhibit tumor growth in two mouse allograft models (V769-D770insASV and L861Q mutations) and a patient-derived xenografts model (H773-V774insNPH mutation). Importantly, aumolertinib exerts responses against tumors in advanced NSCLC patients with uncommon EGFR mutations. These results suggest that aumolertinib has the potential as a promising therapeutic candidate for the treatment of uncommon EGFR-mutated NSCLC.     

EGFR-TKI类药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）引领EGFR突变的晚期非小细胞肺癌精准治疗十多年,EGFR-TKI对EGFR常见突变的晚期非小细胞肺癌的疗效已得到明确的证实。然而对于EGFR罕见突变,EGFR-TKI的疗效在临床上存在众多争议。本文列举了目前已经进入临床阶段的EGFR-TKI类药物在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌中的中位无进展及总生存期并进行比较,增加了EGFR罕见突变对EGFR-TKI疗效的相关研究,以期为临床EGFR-TKI的合理使用提供参考。     

非小细胞肺癌EGFR-T790M突变药物的研究进展

原发性肺癌(简称肺癌)是常见的恶性肿瘤之一,发生率居恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%。近年来,表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制(EGFR-TKI)在NSCLC治疗中起到重要作用;随着EGFR-TKI在临床上的广泛应用,耐药问题日益加剧;T790M基因突变是导致EGFR-TKI获得性耐药最主要的机制。全球新批准并上市的治疗NSCLC EGFR-T790M突变的药物有brigatinib、奥莫替尼、atezolizumab等;处于上市申请阶段的有丁磺氨酸、阿拉莫林盐酸盐、ABP-215;处于研发阶段的主要有naquotinib、TG-4010等。对近年来处于研发后期的NSCLC治疗药物进行详细介绍,同时对抗NSCLC药物的未来发展方向进行了展望,以期为抗NSCLC药物的研发提供参考。     

表皮生长因子受体突变诱导吉非替尼获得性耐药机制分析

吉非替尼作为表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类靶向药物,广泛用于临床非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗,但近几年的临床应用发现,肿瘤细胞对该类药物的敏感度逐渐下降,药物作用疗效呈现减低趋势,临床耐药问题逐渐凸显。近几年的深入研究表明,吉非替尼的耐药机制可能与表皮生长因子受体（EGFR）旁路效应、EGFR信号传导路径和EGFR靶基因的二次突变有关,基于此以吉非替尼作用机制为出发点对其获得性耐药机制进行归纳总结。     

T790M突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂继发耐药的相关性

目的:探讨表皮生长因子本酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期非小细胞肺癌继发耐药的机制。方法:用富集突变PCR(Mutation–enriched PCR)分析46例初治有效且维持≥6个月的晚期非小细胞肺癌患者的外周血和石蜡包埋组织标本的EGFR20外显子T790M突变,分析其与病理特征、疗效、无疾病进展生存时间(PFS)的相关性。结果:46例患者进展期外周血标本中,T790M突变率为39.13%(18/46例),明显高于治疗前标本中5.88%(2/34例)。T790M突变阳性者中位PFS为16.4个月(95%CI:10.83～17.47),野生型患者中位PFS10.2个月(95%CI:10.2～13.47)(P=0.6139)。结论:研究表明T790M突变与EGFR-TKIs继发耐药相关,在非小细胞肺癌患者中存在动态变化,与疗效和生存可能有一定相关性。     

Chronicles of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: Targeting EGFR C797S Containing Triple Mutations

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a receptor tyrosine kinase widely expressed in many cancers such as non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic cancer, breast cancer, and head and neck cancer. Mutations such as L858R in exon 21, exon 19 truncation (Del19), exon 20 insertions, and others are responsible for aberrant activation of EGFR in NSCLC. First-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as gefitinib and erlotinib have clinical benefits for EGFR-sensitive (L858R and Del19) NSCLC patients. However, after 10-12 months of treatment with these inhibitors, a secondary T790M mutation at the gatekeeper position in the kinase domain of EGFR was identified, which limited the clinical benefits. Second-generation EGFR irreversible inhibitors (afatinib and dacomitinib) were developed to overcome this T790M mutation. However, their lack of selectivity toward wild-type EGFR compromised their clinical benefits due to serious adverse events. Recently developed third-generation irreversible EGFR TKIs (osimertinib and lazertinib) are selective toward driving mutations and the T790M mutation, while sparing wild-type EGFR activity. The latest studies have concluded that their efficacy was also compromised by additional acquired mutations, including C797S, the key residue cysteine that forms covalent bonds with irreversible inhibitors. Because second- and third-generation EGFR TKIs are irreversible inhibitors, they are not effective against C797S containing EGFR triple mutations (Del19/T790M/C797S and L858R/T790M/C797S). Therefore, there is an urgent unmet medical need to develop next-generation EGFR TKIs that selectively inhibit EGFR triple mutations via a non-irreversible mechanism.     

Osimertinib for the treatment of non-small cell lung cancer

Introduction: The T790 M mutation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene is the most common mechanism underlying resistance to first- or second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Osimertinib, a third-generation EGFR TKI, shows robust clinical efficacy in patients with T790 M-mutated lung cancer.

Areas covered: We analyzed and reviewed clinical data for which patients who experienced acquired resistance to first- or second-generation EGFR TKIs. In addition, we briefly reviewed the potential role of osimertinib as a first-line therapy.

Expert opinion: Osimertinib was recently licensed for use in NSCLC patients with acquired resistance to other EGFR TKIs due to a T790 M mutation. However, unresolved issues surrounding the optimal application of osimertinib remain, specifically the development of a plasma-based mutation test to overcome the difficulty of repeat biopsy, the efficacy of osimertinib for brain or leptomeningeal metastases, the development of resistance to osimertinib, and the use of osimertinib therapy as a first-line treatment. Many ongoing studies are currently exploring these issues.     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂的研究进展及其耐药后治疗策略

肺癌是全球死亡率最高的癌症之一,非小细胞肺癌占肺癌总人群的85%以上。约2/3的非小细胞肺癌患者在诊断时已为晚期,内科治疗是晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段。近些年随着靶向治疗药物表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）分子治疗的出现,非小细胞肺癌患者的治疗取得了明显的成效。但是EGFR-TKI耐药问题也接踵而至,总结了非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗进展以及耐药后的治疗策略,为临床选择适合患者个体化治疗方案提供参考。