拉米夫定可改善慢性乙型肝炎患者CTL低免疫应答

慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)患者体内针对乙型肝炎病毒(HBV)的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答经常发生降低甚至完全消失。针对HBV的、保护性CTL应答的丧失是病毒持续感染的决定性因素,改善CTL的免疫应答是慢乙肝免疫治疗的重要目标。但是如果 HBV特异性 CD_8~+细胞或其对外源性刺激产生无或低免疫应答,则无法改善体内的CTL免疫应答。     

乙型肝炎的免疫发病机制

目前认为 ,乙型肝炎的免疫发病机制包括机体对乙型肝炎病毒 ( HBV)的免疫耐受消失 ,免疫应答引起肝细胞坏死、细胞因子释放引起非特异性肝细胞坏死三个方面。上述免疫反应可导致急性肝炎、暴发性肝炎及慢性 HBV持续感染 [包括慢性乙型肝炎、无症状携带 ( As C) ]等不同结局。1　 HBV感染后宿主发生的免疫现象和肝组织免疫损伤参与免疫应答与病毒清除的免疫分子有特异的 CD+ 8细胞毒性 T细胞 ( CTL)、CD+ 4 辅助性 T细胞 ( Th细胞 )、非特异的单核巨噬细胞 ( MΦ )、自然杀伤细胞 ( NK细胞 )和细胞因子。一些粘附分子如细胞间粘附…     

CD8+CTL在乙型肝炎发病作用中的研究现状及进展

乙型肝炎的发病机制主要是机体清除乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)而引发的细胞免疫损伤.机体产生的针对HBV的细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,CTL)在病毒清除及肝细胞损伤方面均起关键作用.CD8+CTL是CTL的主要功能亚群,他们通过细胞毒机制和非细胞毒机制清除病毒.在急性自限性HBV感染时,CTL应答呈多克隆性和多特异性,能够及时清除病毒;而在慢性HBV感染时,CTL应答呈单克隆性和寡特异性,导致HBV持续感染.慢性HBV感染可能与CD8+CTL数量不足及功能缺陷有关.     

乙型肝炎慢性化过程中免疫耐受机制的研究进展

乙型肝炎病毒感染后容易形成慢性化。目前认为免疫耐受性是建立HBV持续感染最重要的因素,但在HBV感染免疫应答过程中形成免疫耐受的确切机制尚不明确。本文就近年来在慢性HBV感染免疫耐受机制中CTL与PD-1／PD-L1、树突状细胞和CD4＋CD25＋T调节细胞等的调节作用的研究进展作一综述。     

慢性乙型肝炎患者树突状细胞的分离培养

在我国慢性乙型肝炎是引起肝硬变和肝细胞癌最常见的病因。慢性乙型肝炎形成的机制可能是机体免疫功能低下,不能产生有效的针对HBV特异性的CTL反应,不能彻底清除HBV,使HBV病毒得以不断增殖,导致病变进行性发展。因此,治疗慢性乙型肝炎最根本的途径就是清除病毒。有研究表明,细胞免疫应答,包括辅助T细胞(Th)和细胞毒T细胞(CTL)应答,在机体清除乙型肝炎病毒(HBV)的过程中发挥重要作用,树突状细胞(dendritic cells,BC)是一种最具潜能的抗原提呈细胞,并且在增强或调节细胞介导的免疫反应中起     

慢性乙型肝炎病毒感染及其防治

乙型肝炎病毒（HBV）的持续感染和复制是肝脏炎症、坏死、纤维化发生和加重，以及发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌发生的根本原因，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键。在清除肝内病毒过程中，机体免疫及细胞因子发挥了重要作用。彻底清除病毒有赖于HBV特异性T细胞，包括CD4^＋、CD8^＋T细胞，现将治疗乙型肝炎的药物分析如下。     

树突状细胞—一种潜在的特异性免疫治疗有效工具

乙型肝炎病毒形成特异性免疫耐受是病毒持续感染的主要原因。研究乙型肝炎免疫耐受发生机理并寻找打破免疫耐受的有效方法是治疗乙型肝炎急待解决的问题。乙型肝炎病毒感染所形成的免疫耐受与病毒本身的一些致病基因及其编码蛋白有关外,病毒感染后机体免疫应答异常起着重要的作用。现研究表明,机体清除乙型肝炎病毒的重要方式是通过依赖于HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子限制的CD8 细胞毒性T细胞（CTL）介导的细胞免疫应答。而在HBV慢性感染者体内CTL应答往往是低下的。T淋巴细胞活化为杀伤活性的CTL除接受HLA分子第一信号外,抗原递呈细胞（A…     

活动性慢性乙型肝炎患者特异性 CD8＋T 细胞转录因子 T-bet 表达及临床意义

目的：分析转录因子 T-bet 在活动性慢性乙型肝炎患者外周血 HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中的表达及其临床意义。方法用 HBV 肽五聚体结合流式细胞仪检测 HLA-A2阳性的活动性慢性乙型肝炎患者和急性乙型肝炎患者外周血 HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中 T-bet 的表达。比较分析 HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中 T-bet 表达在急性、慢性乙型肝炎之间的差异,并进一步分析慢性乙型肝炎患者 HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中 T-bet 表达与 HBV DNA 水平、ALT 水平以及临床预后之间的相关性。结果急性乙型肝炎患者外周血 HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中 T-bet 表达水平显著高于活动性慢性乙型肝炎患者。活动性慢性乙型肝炎患者及 CHB 患者外周血 HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中 T-bet 表达水平与 HBV DNA 水平及 ALT 水平无明显相关性,HBV 特异性 CD8＋ T 细胞中 T-bet 表达水平高的活动性慢性乙型肝炎患者发生HBeAg 血清转换率显著升高。结论活动性慢性乙型肝炎患者特异性 CD8＋ T 细胞转录因子 T-bet 表达与 HBV 感染的免疫控制密切相关。     

从慢性乙型肝炎免疫和病原学特点探讨临床治疗策略

HBV严重威胁人类健康。目前全球约有4亿慢性HBV携带者，每年约有100万人死于HBV感染相关性肝脏疾病。HBV是嗜肝的非细胞毒性DNA病毒，无细胞毒效应，其导致肝损害的机制是免疫介导，即机体免疫系统活化产生病毒特异性细胞毒T细胞，并释放细胞因子等，在清除病毒感染肝细胞的同时导致局部炎性反应，损伤肝细胞。HBV感染的自然过程和结局与感染者的年龄、病毒载量以及机体的免疫状态等有关，而机体抗病毒的免疫应答是决定疾病转归以及治疗效果的关键因素。     

慢性乙型肝炎的免疫治疗研究进展*

临床上应用的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两类,在大多数慢性HBV感染者即使经过长期的抗病毒治疗仍不能彻底清除病毒。感染的控制和病毒的清除有赖于机体的免疫系统。感染慢性化与机体特异性免疫功能,尤其是细胞免疫功能低下密切相关。通过增强抗HBV感染的免疫治疗是被人们寄予厚望的一种治疗策略。目前研究的热点主要包括免疫激动剂、特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）负调节分子阻断剂、特异性CTL调节分子激动剂或佐剂、治疗性疫苗、特异性T细胞受体（TCR）转基因技术、携带嵌合抗原受体的T细胞和多糖类物质等,本文对近年来这方面的研究进展进行了综述。     

慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞诱导特异性T淋巴细胞应答

目的 探讨慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞(Dc)是否诱导特异性T细胞应答。方法(1)将研究对象分为慢性乙型肝炎患者组、急性乙型肝炎痊愈组、健康志愿者组,分离各组研究对象的外周血单个核细胞(PBMC),细胞内细胞因子染色方法检测其对细胞毒性T淋巴细胞(CTL)特异表位多肽乙型肝炎病毒核心抗原(HBcAg)18-27的记忆性免疫应答;(2)培养慢性乙型肝炎患者DC,将负载有乙型肝炎抗原表位多肽的DC诱导特异的T细胞应答。采用细胞内细胞因子染色方法检测诱导的T细胞分泌的细胞因子,乳酸脱氢酶释放法测定诱导的T细胞杀伤活性。结果(1)急性乙型肝炎患者PBMC对HBcAg 18-27 CTL特异表位多肽存在记忆的免疫应答,其分泌干扰素-γ的CD8+T细胞占CD8+T细胞总数的(4.3±2.5)％,分泌白细胞介素-2的占总细胞数的(4.8±2.2)％,分泌肿瘤坏死因子-α占总细胞数的(4.6±2.3)％。而慢性乙型肝炎患者和健康志愿者对其记忆应答很低,与急性乙型肝炎患者比较差异有显著性,t值为2.508-3.305,P<0.05。(2)用多肽共孵育过的慢性乙型肝炎患者DC多次诱导的T细胞慢性乙型肝炎患者组,加肽孵育的靶细胞比例为30:1、10:1、3:1时,其杀伤率分别为(57.0±20.3)％、(49.5±20.2)％、(21.8±12.9)％,均高于对照组,表明慢性乙型肝炎患者DC可以诱导特异的T     

慢性乙型肝炎患者特异性细胞毒性T淋巴细胞的变化

目的探讨慢性乙型肝炎急性发作及病情严重程度与特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)水平的关系。方法从29例人白细胞抗原(HLA)-A2阳性慢性乙型肝炎急性发作及免疫耐受慢性乙型肝炎患者外周血中分离外周血单个核细胞,用HLA-A2*HBcAg抗原表位肽-五聚体复合体及CD8单克隆抗体染色后,用流式细胞仪检测乙型肝炎病毒(HBV)特异性的CTL细胞。并对6例急性发作患者进行动态检测HBV特异性的CTL、肝功能和病毒载量。结果19例急性发作慢性乙型肝炎患者五聚体阳性细胞占CD8阳性细胞的比例平均为1．4%±0．8%,而10例免疫耐受患者为0．6%±0．4%,两组间比较,t=2．180,P＜0．05,差异有统计学意义。急性发作导致重型肝炎的患者中,乙型肝炎核心抗原特异性CTL细胞阳性率平均为1．3%±1．0%,而非重型肝炎患者为1．4%±0．8%,两组间比较,差异无统计学意义。在12周的随访期内,患者丙氨酸氨基转移酶和病毒载量逐渐下降,但乙型肝炎核心抗原特异性CTL维持在较高的水平(＞0．7%)。结论慢性乙型肝炎患者急性发作与HBV特异性CTL有关,但主要的肝细胞损害可能并非直接由HBV特异性CTL引起的。     

特异性免疫应答在HBV感染动力学的研究

乙型肝炎病毒（HBV）是引起慢性肝脏炎症疾病的主要原因,而HBV感染的过程是HBV病毒、机体免疫系统以及肝细胞相互作用的过程[1-2],在自限性病毒感染中,虽然自然免疫系统在特异性免疫应答之前已经清除大部分病毒,但仍然能检测到多种特异性的CD4＋Th1及CD8＋T细胞即CTL应答,     

慢性乙型肝炎患者外周血淋巴细胞穿孔素-颗粒酶的表达

HBV感染后主要通过机体对病毒的免疫应答而发生肝细胞损害，但确切的发病机制尚不完全清楚。近年来，细胞凋亡在慢性乙型肝炎发病机制中的作用受到重视，细胞毒T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）在肝细胞凋亡中发挥重要作用。CTL和NK细胞诱导细胞凋亡的机制有两条重要路径，一是Fas-Fas配体系统的杀伤作用，二是穿孔素-颗粒酶的杀伤作用。这两条杀伤途径彼此独立存在，即靶细胞损伤可是Fas-Fas配体或穿孔素-颗粒酶的单独作用，也可是两者的相互作用。本研究旨在探讨外周血淋巴细胞穿孔素-颗粒酶的表达与慢性乙型肝炎肝损伤的关系。     

Th1细胞在活动性乙型肝炎肝硬化和慢加急性肝衰竭发病中的作用

HBV感染所致的肝细胞损伤及肝组织炎症与机体细胞免疫密切相关,其中细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和巨噬细胞作为主要的效应细胞,与病毒的清除和肝细胞的损伤直接相关[1].CD4+Th细胞是机体免疫应答中的重要组成成分,在调节CTL细胞和巨噬细胞的免疫效应中发挥关键作用[1-2].本研究以Th1和Th2细胞及其功能性细胞因子为切入点,以活动性乙型肝炎肝硬化及慢加急性肝衰竭患者肝组织为主要研究对象,探讨Th1和Th2细胞在上述两种疾病发病机制中的作用.     

乙型肝炎病毒X基因在乙型肝炎发病机制中的作用

目前研究表明 ,乙型肝炎病毒 (HBV)感染人体后的转归为HBV、肝脏细胞与机体免疫反应三者动态作用的结果。免疫反应有非特异性与特异性两种免疫应答形式 ,通过多种效应物质发挥作用。肝脏作为机体重要免疫器官之一 ,其肝细胞、窦内皮细胞、库普弗细胞、贮脂细胞及肝脏相关淋巴细胞等不仅为靶细胞 ,而且作为效应细胞积极地参与了HBV感染引起的免疫应答全过程。HBV不仅诱导机体免疫反应致病 ,而且通过不断复制、整合、表达蛋白产物直接或间接地改变肝脏细胞的结构与功能性状 ,导致肝细胞的凋亡、坏死或转化癌变。HBV基因组中X基因及其表…     

乙型肝炎病毒感染临床转归与宿主细胞免疫的相关性研究

目的 比较慢性乙型肝炎患者、HBV携带者、HBV既往无症状感染者之间T细胞亚群和HBV特异性CD4+ T细胞应答强度的差异,分析宿主的细胞免疫状态对HBV感染后临床转归的影响,探讨乙型肝炎的发病机制,为慢性乙型肝炎的治疗提供新的线索.方法 选取2004年2-10月在北京协和医院肝炎门诊就诊的慢性乙型肝炎患者30例、HBV携带者22例、HBV既往无症状感染者9例以及正常对照11例,使用流式细胞仪检测其T细胞亚群,使用酶联免疫斑点法检测病毒特异性CD4+T细胞应答强度,分析其差异及临床意义.结果 慢性乙型肝炎组CD4+T细胞计数显著低于HBV既往无症状感染组和正常对照组;慢性乙型肝炎组、HBV携带者组、HBV既往无症状感染组病毒特异性CD4+ T细胞应答强度分别为(156±105)、(56±68)、(229±114)SFC/106PBMC(每106个外周血单个核细胞中斑点形成细胞的个数);慢性乙型肝炎组明显高于HBV携带者组(P＜0.01),而低于HBV既往无症状感染组(P＜0.05).结论 慢性乙型肝炎患者、HBV携带者、HBV既往无症状感染者病毒特异性T细胞应答强度存在差异,这种差异可能是造成HBV感染后不同临床转归的主要因素之一.     

治疗慢性乙型肝炎的树突状细胞疫苗的研究现状

人体免疫系统功能的变化与病毒性肝炎的发生、发展和预后有密切的关系 ,因此寻找乙型肝炎治疗的免疫学方法成为当前研究的热点。已有大量研究预示树突状细胞 (DC)疫苗用于治疗慢性乙型肝炎的可行性及有效性。本文就近年来有关DC疫苗治疗慢性乙型肝炎的研究现状作一概述。一、慢性乙型肝炎DC的生物学特点DC具有激活CD8+ CTL和CD4+ Th的能力 ,处于免疫应答的中心环节 ,在机体抗病毒、肿瘤免疫反应中发挥着重要作用。按照功能它可区分为DC1和DC2 两个亚群 :DC1主要是针对细菌感染产生抗原捕获和提呈功能 ;分泌大量IL 12 ,诱导Th1分化…     

外周血前列腺素2及CD69水平对慢性乙型肝炎感染者免疫状态的影响

乙型肝炎病毒（HBV）感染早期,特异性免疫应答产生之前自然杀伤（NK）细胞可溶解被病毒感染的细胞.已知前列腺素（PGE）2在体外对细胞和体液免疫反应有明显的抑制作用.在特异性免疫方面，已有证据表明HBV携带者体内存在免疫紊乱，CD4^＋T／CD8^＋T细胞比例下降，而CD69是T淋巴细胞激活后最早表达的表面抗原，当其表达后，可作为共刺激信号促进T细胞进一步活化和增殖。     

CD4~+CD25~+Treg细胞在慢性乙型肝炎发病机制中的作用研究进展

CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Treg)是一个具有独特免疫调节功能的T细胞亚群,对维持机体免疫动态平衡具有重要作用。它不仅诱导产生自身免疫耐受,防止自身免疫性疾病的发生,而且能够限制免疫防御中T细胞和B细胞的过度活化,避免造成组织损伤。慢性乙型肝炎患者病毒感染的持续原因可能与体内CD4+CD25+Treg细胞数量或者功能异常,从而降低了机体对HBV发挥特异性效应的CD8+T细胞反应有关。