SnoN蛋白对心肌纤维化的影响

心肌纤维化是心血管系统疾病发展到一定阶段的共同病理变化,是心脏功能减退、恶性心律失常发生发展的基础。转化生长因子-β1(TGF-β1)是促进心肌纤维化的重要细胞因子,而核转录共抑制因子SnoN能通过Smads蛋白抑制TGF-β1信号通路,从而抑制心肌纤维化的发生发展。     

基于TGF-β/Smads信号通路探讨中医药防治心肌纤维化的研究进展

近年来,中医药干预相关信号通路防治心肌纤维化的研究取得一定进展,基于转化生长因子β(TGF-β)/Smads信号通路,分别从中药单体及有效组分、中药复方、中成药及中药注射剂4个方面对目前的研究现状进行综述。提示中医药相关基础研究已展现出较优越的防治心肌纤维化的作用,以其多靶点的优势从不同角度调控TGF-β/Smads信号通路保护心脏。但是目前研究多处于动物或体外细胞实验阶段,虽然对中药的开发利用提供了契机,尚需进一步临床实验以证实其疗效及明确其分子机制。     

TGF-β1/Smads信号通路在高血压心肌纤维化中的调控机制研究进展

心肌纤维化（MF）是多种心血管疾病引发的病理损害,高血压是引发MF最主要的原因之一,MF是高血压导致心室重构的基本特征.形成高血压MF的机制较为复杂,受多种细胞生长因子的调控,并与肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）有关.在高血压MF形成过程中,转化生长因子β1（TGF-β1）是与高血压MF的形成关系最密切的细胞因子之一,TGF-β1可促进胶原基因表达和心肌成纤维细胞的转化,进而导致心肌细胞外基质（ECM）合成、沉积增加,最终导致MF[1,2].TGF-β1/Smads信号传导途径与MF有着密切的关系,其通路的异常活化参与人类多种脏器纤维化的发病过程.本文对TGF-β1/Smads信号通路与高血压MF之间的关系及中医药防治高血压MF现状进行探讨,希望为高血压MF的中医药防治提供理论基础.     

转化生长因子-β/Smads信号通路在急性心肌梗死左心室重构中的研究进展

急性心肌梗死后产生的左心室病理性重构可使心脏部分功能发生进行性减退,这也是导致心力衰竭产生及发展的关键因素。急性心肌梗死左心室重构常表现为心肌细胞发生代偿性增生、心肌间质成纤维细胞形成以及细胞外基质代谢功能遭到破坏等,尤其以Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的增多和胶原比例的改变最为显著。转化生长因子-β(transforming growth factor-β1,TGF-β)/Smads信号转导通路可参与多种器官组织的调节,也是重要的促心室重构生长因子,其异常表达与临床上多种心血管疾病的发生发展具有重要相关。TGF-β可通过调节Smads通路参与心脏成纤维细胞增殖,并对调控Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达及改善心室重构均具重要干预作用。TGF-β且作为一类可对多数细胞产生刺激的多功能细胞因子主要由Smads所介导,并可在参与维持细胞正常生理功能中发挥关键作用,而在心力衰竭中抑制心肌纤维化形成是预防和治疗心肌梗死后心室重构的关键所在。因此,通过TGE-β/Smads信号转导通路确定相关治疗靶点和分子机制对抑制心脏成纤维细胞增殖及探究急性心肌梗死左心室重构具有十分重要的意义。     

转化生长因子-β1/TGFβ激活激酶信号表达变化在心房颤动心肌纤维化中的作用

目的 探讨心房颤动的发生过程中是否存在心房肌的纤维化,以及TGF-β1/TAK1信号系统在心房颤动心肌纤维化中的作用.方法 20只新西兰大白兔随机分成两组:假手术组(Group S)和快速起搏组(Group P).给予兔左心房心外膜电起搏,以900次/min高频起搏,建立房颤模型.起搏前后及房颤后记录心电图.取兔心房组织,观察细胞结构变化(HE染色),比较左房重量指数及胶原蛋白的表达水平(Masson染色),免疫组化、Westen-blot检测TGF-β1、TAK1蛋白表达水平,PCR检测TGF-β1mRNA、TAK1mRNA的表达水平.结果 ①起搏兔的左房重量、左房重量指数明显高于Group S.Masson染色显示起搏兔的左心房心肌间质胶原显著增多.②起搏组的TGF-β1、TAK1的表达明显高于Group S.③在起搏组中,代表心肌纤维化的心肌间质胶原及LAWI与TGF-β1、TAK1的表达密切相关(P＜0.05),其中与TGF-β1呈正相关(R2=0.72,P＜0.05),与TAK1亦呈正相关(R2=0.762,P＜0.05).结论 心房颤动在发生早期即存在心房组织的纤维化.快速起搏诱导的心房颤动早期,TGF-β1/TAK1通路信号mRNA及蛋白表达水平明显升高,TGF-β1/TAK1通路信号可能是心房纤维化信号途径之一,可能成为房颤治疗的新靶点.     

转化生长因子-β1/Smdas信号转导通路与糖尿病心肌病变

转化生长因子-β1在糖尿病心肌病的发生发展过程中起着重要的调节作用,而Smads作为转化生长因子-β1受体胞内激活底物,除可介导转化生长因子-β1的信号转导外,还可介导非转化生长因子-β1途径的致心肌纤维化和心肌肥厚的信号转导.以转化生长因子-β1/Smads信号转导通路为治疗靶点,为防治糖尿病心肌病提供了新的思路.本文就这方面近来的研究进展作一综述.     

卵巢癌患者Smad4的血清水平及临床意义

卵巢癌是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一,由于缺乏早期诊断方法及有效的治疗手段,其死亡率最高〔1〕。转化生长因子-β(TGF-β)/Smads信号传导通路主要是由TGF-β1配体及其受体、胞内信号分子Smads蛋白以及转录调节的靶基因构成的一条肿瘤抑制通路。Smads蛋白是TGF-β信号通路关键的信号传导分子,存在于细胞质中,可将信号从胞膜直接转至胞核〔2〕。Smad4在TGF-β/Smads信号传导通路中处于中枢地位〔3〕,其蛋白表达缺失或水平下降可能是一些肿瘤的发生、发     

Smad泛素化调节因子与组织修复及器官纤维化的研究进展

泛素(ubiquitin)因其在整个生物界广泛存在而得名。泛素依赖性的蛋白质降解系统通过降解缺陷无用的蛋白质和失活的各种细胞器,影响着机体的染色体结构与功能、遗传信息的复制与表达、细胞信号传导与调节等常见生命现象。转化生长因子β(transforming growth factor β)及TGF-β/Smad信号传导通路在组织修复及器官纤维化过程中起重要作用。TGF-β/Smad信号传导调节机制复杂,其中探讨TGF-β/Smad信号传导通路的终止机制是近年研究热点。随着泛素-蛋白水解酶复合体可阻断TGFB/Smad信号分子作用的发现,一类特异性介导Smads泛素化降解的关键泛素酶—Smads泛素化调节因子(Smad ubiquitination regulatoryfactors,Smurfs)逐渐为学者所重视。本文对Smurfs与组织修复、纤维化过程中的生理及病理研究进展作如下综述。     

心肌纤维化的信号传导机制及中医药治疗探讨

心肌纤维化是心力衰竭发展的重要机制,是心力衰竭病人预后不良的主要原因。心肌纤维化的形成过程涉及多种信号传导机制,可划分为促进心肌纤维化形成的信号传导机制[肾素-血管紧张素-醛固酮系统、转化生长因子β_1(TGF-β_1)/信号转导蛋白(Smads)、炎症反应、氧化应激反应]和抑制心肌纤维化形成的信号传导机制(gp130-JAKs-STAT3信号通路),通过对信号传导机制的进一步研究,可加深对心肌纤维化的理解,为临床治疗心肌纤维化提供新的靶标。中医药治疗心肌纤维化具有"标本同治"的优势,研究证实多种中药复方和单味药均不同程度的抑制心肌纤维化,但其对心肌纤维化信号传导机制的研究尚存在不足,值得进一步探讨。     

TGF-β/Smads信号转导通路与胃癌关系的研究进展

转化生长因子β(TGF-β)是具有多种生物学活性的多肽类细胞因子,参与调节细胞多种生物学功能。TGF-β信号通路具有调控细胞增殖和分化的作用,由Smads蛋白介导的TGF-β信号转导是该通路最经典的转导方式。近年研究表明,TGF-β/Smads信号通路任何环节的功能障碍均有可能导致该信号转导异常,从而影响胃癌的发生、发展。本文就TGF-β/Smads信号转导通路与胃癌的关系作一综述。     

miR-26通过负向调控AngⅡ/KLF4/TGF-β通路抑制心房颤动易感性及心房纤维化

目的:miR-26已被证实能够通过调控心房肌细胞离子通道蛋白影响心房电重构,然而其在心房组织结构重构中的作用及机制尚待阐明。方法:本课题拟通过检测慢性心房颤动(房颤)患者心房组织miR-26a/b表达水平以及AngⅡ/TGF-β/KLF4通路激活情况,并进一步构建AngⅡ诱导的小鼠心房纤维化-房颤模型(Ang-ⅡAF),在体转染miR-26a腺病毒载体(Adv-miR-26a)上调或阻断miR-26a((LNA-anti-miR-26a)),应用电生理检测评估房颤的诱发与持续情况;ELISA、病理学染色、Real-time PCR以及Western blotting等方法检测其对心房纤维化指标、AngⅡ/TGF-β/KLF4通路关键分子表达的影响。结果:慢性房颤患者及AngⅡ-AF小鼠心房组织中miR-26a/b的表达水平显著下调,AngⅡ/KLF 4/TGF-β通路激活;而转染miR-26a显著抑制了AngⅡ的房颤诱发率、持续时间增加以及致心房纤维化效应,同时也抑制了AngⅡ/KLF 4/TGF-β通路关键分子的表达。结论:miR-26a能够通过负性调控心房组织AngⅡ/KLF 4/TGF-β通路激活,进而发挥抗房颤心房纤维化效应。     

中医药干预信号转导通路防治心力衰竭研究进展

中医药防治慢性心力衰竭(CHF)临床具有确切疗效,在防治CHF发生和发展中的信号通路主要有转化生长因子-6(TGF-β)Smads信号通路,抑制心肌纤维化的发生;PI-3K/AKT、JAK-STAT和核转录因子-κB(NF-κB)信号通路,抑制炎性反应和心肌细胞肥大,延缓心室重构;AMPK信号通路,调节能量代谢紊乱,抑制代谢重构的发生;CaN信号途径,改善心功能和抑制心肌纤维化等,以延缓心室重构的发生和发展,防治心力衰竭。实验表明中医药可通过多环节、多途径、多靶点,调节信号通路的表达,防治心力衰竭的发生和发展。     

TGF-β信号传导通路及其生物学功能

TGF—β信号传导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族,根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGF-β／Activin／Nodal和BMP／GDF／MIS两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是TGF-βs配体分子与受体结合,从而使受体TpRs磷酸化,磷酸化的TpRI直接作用于底物Smads蛋白,活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内,再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。TGF-β信号通路就是通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程,在组织与器官的发生和形成（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。     

转化生长因子-β1／TGFp激活激酶信号表达变化在心房颤动心肌纤维化中的作用

目的探讨心房颤动的发生过程中是否存在心房肌的纤维化,以及TGF-β1／TAK1信号系统在心房颤动心肌纤维化中的作用。方法20只新西兰大白兔随机分成两组：假手术组（GroupS）和快速起搏组（GroupP）。给予兔左心房心外膜电起搏,以900次／min高频起搏,建立房颤模型。起搏前后及房颤后记录心电图。取兔心房组织,观察细胞结构变化（HE染色）,比较左房重量指数及胶原蛋白的表达水平（Masson染色）,免疫组化、Westen—blot检测TGF-61、TAK1蛋白表达水平,PCR检测TGF-β1mRNA、TAKImRNA的表达水平。结果①起搏兔的左房重量、左房重量指数明显高于GroupS。Masson染色显示起搏兔的左心房心肌间质胶原显著增多。②起搏组的TGF—β1、TAK1的表达明显高于GroupS。③在起搏组中,代表心肌纤维化的心肌间质胶原及LAWI与TGF-β1、TAK1的表达密切相关（P〈0．05）,其中与TGF—β1呈正相关（R2=0．72,P〈0．05）,与TAKI亦呈正相关（R^2=0．762,P〈0．05）。结论心房颤动在发生早期即存在心房组织的纤维化。快速起搏诱导的心房颤动早期,TGF-β1／TAK1通路信号mRNA及蛋白表达水平明显升高,TGF-β1／TAK1通路信号可能是心房纤维化信号途径之一,可能成为房颤治疗的新靶点。     

酒精性肝纤维化中主要信号转导通路的研究

在酒精性肝病的进展过程中,乙醇在体内代谢通过多个环节诱导肝星状细胞(HSC)活化增殖,导致肝纤维化的发生,这个过程是向酒精性肝硬化进展的病理阶段,早期具有可逆转的特点。了解参与HSC活化增殖的相关细胞因子介导的信号转导通路可为逆转酒精性肝纤维化提供有效的靶向。目前研究较多的信号途径包括TGF-β/Smads通路、Wnt/β-catenin通路和NF-κB通路等。     

结核分枝杆菌H37Ra感染的THP-1细胞TGF-β1、Smad2、Smad3、TNF-α、IL-6 mRNA表达变化

目的 观察结核分枝杆菌H37Ra在不同感染复数及不同感染时间感染的THP-1细胞内TGF-β1/Smad2、3信号通路活化以及炎症因子TNF-αmRNA、IL-6 mRNA的表达变化,明确TGF-β1/Smads经典信号通路的激活程度是否与结核分枝杆菌感染的细菌量有关以及在结核分枝杆菌感染后的哪个时间阶段发挥主要作用....     

心房利钠肽和转化生长因子β_1在心房颤动心房纤维化进程中的作用及相互联系

心房利钠肽(ANP)和转化生长因子β_1(TGF-β_1)是心房颤动心房纤维化的重要因素,前者抑制心房纤维化进程,后者促进心房纤维化进程,二者均可以用来预测心房颤动患者复律后的恢复情况。更重要的是,二者对于心房颤动患者心房纤维化进程的相反作用在信号通路方面存在交叉。本文就ANP和TGF-β_1在心房颤动心房纤维化进程中的作用及二者在心房纤维化进程当中的联系进行综述。     

Smads在TGF-β信号转导途径中的致肝纤维化作用

转化生长因子（transforming growthfactor，TGF-β）超家族包括TGF-β1、激活素（activin）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP），Smads为TGF-β蛋白家族重要的胞内效应因子，为目前所知的细胞内唯一的TGF-β受体激酶的底物，能将TGF-β信号由胞膜转入核内，Smads经磷酸化后可转导TGF-β后信号，其作用包括细胞增生、分化及凋亡，TGF-β诱导其膜受体直接与激活的Smad蛋白作用，这种激活的Smad蛋白可调控目的基因的转录。     

薯蓣皂苷在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚过程中的保护作用及机制研究

目的研究薯蓣皂苷(Dioscin)在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚形成过程中的保护作用及其机制。方法将40只小鼠分为Vehicle、Dioscin、AngⅡ+Vehicle、AngⅡ+Dioscin四组,利用血管紧张素Ⅱ泵注建立小鼠心肌肥厚模型,检测各组小鼠心功能、心肌细胞面积、心脏纤维化比例、心肌肥厚和纤维化相关蛋白mRNA水平、MAPK和Akt/GSK-3β/mTOR通路激活情况。分离并培养乳鼠原代心肌细胞,分别予以薯蓣皂苷和血管紧张素Ⅱ刺激,检测原代心肌细胞面积、MAPK和Akt/GSK-3β/mTOR通路激活情况、心肌细胞胞浆和胞核p-Akt1表达水平。结果薯蓣皂苷可有效改善血管紧张素Ⅱ诱导的心功能受损,抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚和心脏纤维化。薯菌皂苷发挥其抗心肌肥厚保护效应主要通过抑制血管紧张素Ⅱ所诱导的MAPK通路和Akt/GSK-3β/mTOR通路激活及p-Akt1入核。结论薯蓣皂苷抑制血管紧张素Ⅱ诱导的MAPK通路和Akt/GSK-3β/mTOR通路激活、p-Akt1入核,从而缓解血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚和心脏纤维化。     

Smad7蛋白表达调控在抗肝纤维化研究中的应用前景

肝纤维化是慢性肝损伤的病理修复反应,为诸多慢性肝病发展至肝硬化的重要病理过程。转化生长因子-β1(TGF-β1)是肝纤维化形成中关键的细胞因子,主要通过TGF-β/Smads信号转导通路发挥生物学作用,Smad7是该通路中重要的负反馈调控蛋白。Smad7可以与Smad2、Smad3竞争性同TβRⅠ结合,使与Smad2、Smad3结合的TGF-β-TβRⅠ-TβRⅡ三重复合物减少,从而抑制Smad2、Smad3活化所介导的TGF-β信号传导~([1])。Smad7