垂体腺瘤相关抑癌基因的研究进展

垂体腺瘤是一种单克隆起源的颅内常见良性肿瘤,垂体腺瘤的发生机制与原癌基因激活和抑癌基因失活密切相关,主要的抑癌基因包括p53基因、p27基因、嘌呤结合因子(nm23)基因、多发性内分泌肿瘤Ⅰ型(MEN-1)基因、p16基因、视网膜母细胞瘤(RB)基因、PTEN肿瘤抑制基因和芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因等。失活机制多种多样,其中DNA甲基化认为是抑癌基因失活的主要原因,且部分抑癌基因与垂体腺瘤的侵袭性密切相关。因此,深入研究垂体腺瘤相关抑癌基因将为垂体腺瘤的发生发展和预后提供帮助。     

垂体腺瘤凋亡蛋白酶活化因子-1基因启动子区甲基化与其mRNA表达

目的研究凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptotic protease activating factor-1,APAF-1）基因启动子区甲基化状态及其mRNA表达与临床特征的关系。方法用甲基化特异性聚合酶链反应（MS—PCR）和逆转录聚合酶链反应（RT—PCR）技术,检测32例垂体腺瘤组织和6例正常垂体组织APAnJ启动子区甲基化状态与其mRNA表达水平,分析APAF-1基因甲基化和mRNA表达与临床特征的关系。结果正常垂体组织APAF-1基因mRNA表达未见明显下降或升高,启动子区未发生甲基化。垂体腺瘤组织APAF-1基因mRNA表达下调率为56.3％（18例）,其表达显著性低于正常垂体组织（P=0．021,P〈0．05）。APAF-1基因启动子区甲基化率为43．8％（14例）。APAF—1 mRNA表达下调的垂体腺瘤组织中启动子甲基化率显著高于无表达下调者（P=O．009）。侵袭性和非侵袭性垂体腺瘤之间APAF-1 基因mRNA表达及其甲基化率均无显著差异。结论垂体腺瘤组织APAF-1基因mRNA表达下调,APAF-1启动子区甲基化和其mRNA表达下调有关。在垂体腺瘤中,APAF-1基因启动子区甲基化可能是一个重要的分子改变,其在垂体腺瘤发生、发展中有重要意义。     

垂体腺瘤p16基因启动子甲基化分析

目的 :探讨垂体腺瘤p16基因表达缺失的原因。方法 ;对无p16基因纯合性缺失的肿瘤标本进行甲基化分析。结果 :30例标本甲基化敏感性内切酶SmaI消化后p16基因第一外显子扩增片段消失 ,表明存在p16启动子的甲基化。结论 :垂体腺瘤p16基因的表达缺失与该基因启动子的甲基化有关     

垂体腺瘤p16基因启动子甲基化分析

目的：探讨垂体腺瘤p16基因表达缺失的原因。方法：对无p16基因纯合性缺失的肿瘤标本进行甲基化分析。结果：30例标本甲基化敏感性内切酶SmaⅠ消化后p16基因第一外显子扩增片段消失，表明存在p16启动子的甲基化。结论：垂体腺瘤p16基因的表达缺失与该基因启动子的甲基化有关。     

多肿瘤抑制基因P16与垂体腺瘤

抑癌基因与人类肿瘤发生的关系是　近年探讨的热点，Ｐ１６基因作为一多肿瘤抑制基因，在细胞周期Ｇ１／Ｓ限制点起关键负调控作用，其失活与人类多种肿瘤发生有关。目前认为Ｐ１６基因失活机制主要有等位基因缺失、启动子区甲基化及点突变。垂体腺瘤中也存在着较普遍的Ｐ１６基因失活及表达低下，近年研究表明垂体腺瘤中Ｐ１６基因失活主要与启动子区甲基化有关，等位基因缺失及点突变少见，且Ｐ１６基因表达、甲基化与肿瘤病理类型、生物学特性改变有一定关系。     

垂体腺瘤中雌激素受体基因的表达

目的　研究人垂体腺瘤中雌激素受体基因 (estrogenreceptorgene ,ER)mRNA与蛋白水平的表达及其与垂体腺瘤生物学特性的关系。方法　用免疫组化法和逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR法 ) ,检测 6 0例各种类型垂体腺瘤标本中ER蛋白的表达 ,比较不同类型垂体腺瘤ER蛋白表达的差异及ER蛋白表达与mRNA表达的差异。结果　泌乳素腺瘤、促性腺激素细胞瘤中均有ER蛋白表达 ,其表达与mRNA表达一致 ;无功能腺瘤中 2例有ER蛋白表达 ,其蛋白表达与mRNA表达不一致 ;其它类型垂体腺瘤未发现ER基因表达。结论　ER基因表达的检测可有助于评价PRL腺瘤的增殖活性及筛选抗雌激素治疗对象。ER基因的表达异常可能与PRL腺瘤及促性腺激素细胞瘤的发生、发展有关     

垂体泌乳素腺瘤中ER基因表达与肿瘤增殖活性的关系

目的 通过研究人泌乳素腺瘤中雌激素受体（ER）基因蛋白水平的表达和肿瘤中细胞核增殖抗原（PCNA）的表达阐明垂体腺瘤中ER蛋白表达与瘤增殖能力的关系。方法 用免疫组化法检测26例垂体泌乳素腺瘤中ER和PCNA的表达,对二表达的程度做相关性分析,比较ER蛋白表达与PCNA表达的关系。结果 ER蛋白表达与肿瘤PCNA表达成负相关。肿瘤的增殖能力增强,ER表达水平越低。结论 ER基因表达的检测可有助于评价PRL腺瘤的增殖活性及筛选抗雌激素治疗对象。ER基因的表达可能与PRL腺瘤的发生、发展有关。     

垂体腺瘤中雌激素受体基因的表达

垂体腺瘤的发生发展与肿瘤中雌激素受体 (ER)基因的表达关系密切。PRL腺瘤中ER基因表达水平较高 ,ER基因的表达与溴隐亭的疗效有关 ;肿瘤中的ER受体突变率不高 ,但如其发生突变产生截断性受体 ,可能与肿瘤持续增长 ,不受相应激素的调控有关。抗雌激素治疗可以抑制一些溴隐亭治疗无效的PRL腺瘤生长     

DNA甲基化与脑肿瘤

随着人类对肿瘤研究的日益深入,许多学者已经清楚地认识到,肿瘤的发生、发展不仅与细胞内基因突变、缺失等因核苷酸序列改变所导致的遗传调控紊乱有关,还与表观遗传调控异常有着密切的联系[1].所谓表观遗传,是指通过DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、染色质构型变化等所导致的在基因表达水平的改变.它只影响基因的转录活性而不影响核苷酸序列的改变[2].其中,DNA甲基化作为常见的表观遗传学修饰模式,在哺乳动物基因表达调控中起着重要的作用.异常甲基化可导致癌基冈的活化、非必需重复序列的转录、抑癌基因及DNA修复基因的沉默等,并能以半保留的方式高保真地传递到子代细胞的基岗组中,最终引发肿瘤[1].     

P16基因甲基化与垂体腺瘤及其临床特征相关性的研究

目的 探讨P16基因启动子甲基化在垂体腺瘤形成中的作用,以及P16基因启动子甲基化与垂体腺瘤临床特征之间关系。方法 分别提取64例垂体腺瘤患者(垂体瘤组)和32例非垂体瘤患者(对照组)外周静脉血的P16基因,用亚硫酸修饰、PCR扩增、基因克隆及平板克隆测序等技术检测P16基因启动子的甲基化比例。同时对两组患者的P16基因甲基化比例,以及对垂体瘤组中不同肿瘤大小、内分泌功能、复发、瘤卒中、侵袭性、年龄及性别临床特征患者的P16基因的甲基化比例进行比较。结果 (1)垂体瘤组甲基化比例明显高于对照组(P 0. 05);(2)巨腺瘤组甲基化比例明显高于大腺瘤组和微腺瘤组(均P 0. 05),大腺瘤组与微腺瘤组的甲基化比例差异无统计意义(P 0. 05);(3)无功能组甲基化比例明显高于激素分泌组(P 0. 05);(4)侵袭组甲基化比例明显高于非侵袭组(P 0. 05);(5)≥41岁组甲基化比例明显高于30～35岁组和36～40岁组(均P 0. 05),30～35岁组与36～40岁组的甲基化比例差异无统计意义(P 0. 05);(6)复发组甲基化比例明显高于初发组(P 0. 05);(7)伴瘤卒中组与无瘤卒中组的甲基化比例差异无统计意义(P 0. 05);(8)男性组与女性组的甲基化比例差异无统计意义(P 0. 05)。结论 P16基因甲基化与垂体腺瘤的形成、大小、内分泌功能、侵袭性、是否复发以及患者年龄密切相关,而与是否伴有瘤卒中及患者性别无明显关系。     

原发性散发性垂体腺瘤中AIP基因突变的研究

目的通过研究原发性散发性垂体腺瘤中AIP基因的突变,分析该基因的突变类型、发生率及突变肿瘤特点。方法选取经病理证实的原发性垂体腺瘤76例,对肿瘤组织及病人血液进行DNA提取,并进行PCR扩增及DNA测序分析,对肿瘤的AIP基因突变类型、突变率及突变特点进行分析。结果 5例(6.6%)标本及血液中检测到AIP基因突变,且均出现在年龄小于40岁的侵袭性生长激素型垂体大腺瘤病人。结论垂体腺瘤中AIP基因突变倾向于发生在年轻的侵袭性生长激素型垂体大腺瘤病人中,可为疾病的治疗和预防提供依据。     

利用全基因组芯片初步筛选亚类垂体腺瘤特异性相关基因

目的 探讨人类垂体腺瘤发生、发展中相关基因的表达与功能.方法 应用人全基因组寡核苷酸芯片HG-U133A2.0检测8例垂体腺瘤组织(生长激素腺瘤、泌乳素腺瘤、促性腺激素腺瘤以及裸细胞激素腺瘤各2例)和2例混合的正常垂体组织的基因表达谱.差异表达基因进行筛选和生物信息学分析.芯片结果予以qRT-PCR验证.结果与正常对照组比较,与垂体腺瘤发生关联的基因功能上主要涉及分子结合、凋亡或肿瘤相关、代谢、信号传导、细胞周期、物质运输等多个牛物过程.数个差异基因的表达特异性与亚类腺瘤的发展相关.结论 垂体腺瘤的发生、发展是一多基因、多分子、多通路的网络调控过程.但对于各亚类腺瘤,其分子机制不尽相同.     

利用全基因组芯片初步筛选亚类垂体腺瘤特异性相关基因

目的 探讨人类垂体腺瘤发生、发展中相关基因的表达与功能.方法 应用人全基因组寡核苷酸芯片HG-U133A2.0检测8例垂体腺瘤组织(生长激素腺瘤、泌乳素腺瘤、促性腺激素腺瘤以及裸细胞激素腺瘤各2例)和2例混合的正常垂体组织的基因表达谱.差异表达基因进行筛选和生物信息学分析.芯片结果予以qRT-PCR验证.结果与正常对照组比较,与垂体腺瘤发生关联的基因功能上主要涉及分子结合、凋亡或肿瘤相关、代谢、信号传导、细胞周期、物质运输等多个牛物过程.数个差异基因的表达特异性与亚类腺瘤的发展相关.结论 垂体腺瘤的发生、发展是一多基因、多分子、多通路的网络调控过程.但对于各亚类腺瘤,其分子机制不尽相同.     

DNA甲基化异常与垂体瘤

近年来,DNA甲基化的研究进展迅速,去甲基化治疗已成为可能。章综述了DNA甲基化的研究现状,垂体瘤相关基因的异常甲基化模式与基因表达的关系以及DNA甲基化研究在垂体瘤治疗中的意义。     

利用全基因组芯片初步筛选亚类垂体腺瘤特异性相关基因

目的 探讨人类垂体腺瘤发生、发展中相关基因的表达与功能.方法 应用人全基因组寡核苷酸芯片HG-U133A2.0检测8例垂体腺瘤组织(生长激素腺瘤、泌乳素腺瘤、促性腺激素腺瘤以及裸细胞激素腺瘤各2例)和2例混合的正常垂体组织的基因表达谱.差异表达基因进行筛选和生物信息学分析.芯片结果予以qRT-PCR验证.结果与正常对照组比较,与垂体腺瘤发生关联的基因功能上主要涉及分子结合、凋亡或肿瘤相关、代谢、信号传导、细胞周期、物质运输等多个牛物过程.数个差异基因的表达特异性与亚类腺瘤的发展相关.结论 垂体腺瘤的发生、发展是一多基因、多分子、多通路的网络调控过程.但对于各亚类腺瘤,其分子机制不尽相同.     

利用全基因组寡核苷酸芯片初步筛选无功能垂体腺瘤相关基因

目的探讨人无功能垂体腺瘤发生、发展中相关基因的表达与功能。方法应用人全基因组寡核苷酸芯片HG-U133Plus2.0分别检测4例无功能垂体腺瘤组织(2例促性腺激素腺瘤、2例裸细胞激素腺瘤)和正常垂体组织的基因表达谱,并对差异表达基因进行筛选和生物信息学分析。同时随机选择EDG3基因予以实时荧光定量PCR验证。结果与正常垂体组织相比,促性腺激素腺瘤中上调基因223条,下调基因678条;而裸细胞腺瘤中上调基因156条,下调基因665条;两者共同表达基因中上调基因50条,下调基因136条。共同差异表达基因的功能主要涉及分子结合、凋亡或肿瘤相关、代谢、信号传导、细胞周期、物质运输等多个生物过程。结论基因芯片技术有助于在分子水平上了解垂体腺瘤发病机制。     

TRIM38基因非CpG岛DNA甲基化与胶质母细胞瘤临床预后的关系

目的 探讨免疫基因TRIM38非CpG岛DNA甲基化在胶质母细胞瘤（GBM）中改变模式和临床意义。方法 利用公共数据库,比较TRIM38甲基化在GBM与非肿瘤脑组织（NTB）中的差异程度,并通过统计分析探讨该基因甲基化水平与基因表达、病人预后、生物学背景的关系。结果 纳入3组GBM（共509例）和3组NTB（共37例）样本。TRIM38基因非CpG岛DNA甲基化位点在GBM中呈低甲基化改变（P<0.05）,而其基因表达呈现高表达改变（P<0.05）,并且甲基化与基因表达呈显著负相关（P<0.05）。TRIM38低甲基化病人生存时间明显短于高甲基化组（P<0.05）,甲基化水平是独立的预后影响因子（P<0.05）。TRIM38低甲基化GBM样本可能富集免疫调节及Toll样受体通路相关的基因簇。结论 TRIM38可能在GBM中通过非CpG岛低甲基化介导的基因异常表达上调,参与肿瘤发生、发展;TRIM38非CpG岛甲基化可能作为指导GBM预后评价的潜在生物标记物;TRIM38甲基化导致的预后差异很可能与Toll样受体通路及免疫调节的差异有关。     

垂体腺瘤nm23-H1基因表达与侵袭性关系探讨

目的探讨垂体腺瘤ｎｍ２３Ｈ１基因表达与侵袭性的关系。方法采用免疫组织化学染色（ＳＰ法）对６２例垂体腺瘤和１１例正常垂体腺组织ｎｍ２３Ｈ１基因表达进行回顾性研究。结果侵袭型垂体腺瘤ｎｍ２３Ｈ１基因表达水平显著低于非侵袭型垂体腺瘤和正常垂体腺组织（Ｐ＞００１）；而后两者间则无显著性差异（Ｐ＞０．０５）；Ⅲ、Ⅳ级垂体腺瘤ｎｍ２３Ｈ１基因表达水平显著低于Ⅰ、Ⅱ级（Ｐ＜００５）；ｎｍ２３Ｈ１基因表达水平与垂体腺瘤患者的性别、年龄及肿瘤分泌功能无显著相关性（Ｐ＞００５）。结论ｎｍ２３Ｈ１基因可能在垂体腺瘤的侵袭过程中起重要作用，其表达水平可作为反映垂体腺瘤侵袭性的敏感指标     

垂体腺瘤发病的分子机制研究进展

垂体腺瘤是发生在腺垂体的良性肿瘤,是颅内常见的肿瘤之一,通过放射学检查和尸检,垂体腺瘤的发病率高达22.5％左右[1].除泌乳素型外,手术治疗是垂体腺瘤患者的首选治疗方法.由于垂体腺瘤的发生机制尚不完全清楚,垂体腺瘤的诊断、治疗和预后尚不尽如人意.随着分子生物学、细胞生物学、遗传学、基因组学和测序技术的飞速发展,垂体腺瘤发生、发展机制研究也取得了较大进展,进一步阐明垂体腺瘤发病机制,有利于提高垂体腺瘤的诊治水平.一般认为垂体腺瘤是单克隆来源的肿瘤,垂体腺瘤的发生和发展是由原癌基因的激活、抑癌基因的失活、细胞周期失调、微小RNAs (miRNAs)和长链非编码RNAs(lncRNAs)表达异常共同作用的复杂过程.现就垂体腺瘤发病的分子机制作一综述.     

胶质瘤恶性进展相关基因PASG敲除后基因表达谱的改变

目的探索胶质瘤恶性进展相关PASG基因与胶质瘤发生发展的关系。方法选择性敲除PASG基因7.126kb基因组DNA序列(含该基因第10～12个外显子),并从形态学及全基因组基因表达水平观察基因敲除后的改变。结果PASG基因敲除鼠全基因组表现为低甲基化水平。海马区皮层的大锥体细胞存在细胞形态、排列层次和数量的异常。鼠脑全基因组差异基因表达谱分析显示:PASG基因敲除后,表达差异超过1.6倍的基因共有123条,其中61条表达下调,62条表达上调。结论PASG基因作为上游调控基因,通过改变基因组甲基化水平调控下游一系列细胞增殖分化相关基因表达。PASG基因表达异常导致下游相关基因的表观遗传修饰改变可能是胶质瘤发生发展的早期分子事件,值得进一步深入研究。