7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计、合成7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯腈为原料,与不同卤代烷成醚,再经硝化、硝基还原制得4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯腈中间体;中间体与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物。采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,经IR、MS、1H-NMR确证结构;初步药理实验结果显示,多个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性。其中7f、7i、7j、7l、7o的活性强于阳性对照,其GI50分别为15.50、22.66、17.35、16.85、14.77μmol·L-1。     

2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的合成及抗增殖活性

目的设计并合成2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物,评价其体外抗增殖活性。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经6步反应合成目标化合物;以CP-31398为阳性对照药,采用MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法测定了目标化合物对肿瘤细胞株H-460和HT-29的抗增殖活性。结果与结论合成16个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR、MS确证;5个化合物显示较好的抗增殖活性,其中,化合物8n活性突出,为CP-31398的4-5倍。     

2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的合成新型苯并噻唑衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法以3-取代苯胺为原料合成系列2-（芳基哌嗪）乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物,采用MTT法测试了化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果合成了12个新的苯并噻唑衍生物,化合物结构经’H-NMR、ESI-MS和元素分析确证。结论多数目标化合物对5种肿瘤细胞株具抗增殖作用,部分化合物显示出与阳性对照药物5-氟尿嘧啶相当的抗肿瘤活性。     

4-甲氧基-N,N′-二(2-取代苯基)-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性研究

目的 寻找新的抗血小板聚集药物并研究4-甲氧基-N,N′-二(2-取代苯基)- 1,3-苯二磺酰胺类化合物的不同2-位取代苯基对抗血小板聚集活性的影响。方法 以吡考他胺为先导化合物,用取代苯磺酰氨基代替3-吡啶甲氨基对先导化合物进行结构改造：以苯甲醚为原料,采用文献方法与氯磺酸反应直接制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯;该中间体与2-取代苯胺类化合物经胺解反应制得目标化合物。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 共制得12个化合物(4a~4l),其化学结构由IR、1H-NMR和MS光谱确证,其中9个化合物(4a~4c, 4e~4i和4l)未见文献报道。药理试验结果表明,5个化合物表现出较好的体外抗血小板聚集活性：化合物4g、4f和4b的活性优于吡考他胺和阿司匹林;化合物4i的活性略低于阿司匹林;化合物4h的活性与吡考他胺相当。     

4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物的合成及抗增殖活性

目的设计合成4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物,初步评价其体外抗增殖活性。方法以2-氨基吡啶或2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经环合、烃化、还原及酰化共4步反应合成目标化合物;以sorafenib为阳性对照,采用MTT法,测试目标化合物对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抗增殖活性。结果与结论合成了16个未见报道的含4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮药效团的双芳基脲类化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;8个化合物显示较好的体外活性,其中,化合物4h活性突出,为sorafenib的8.3倍。     

4-甲氧基苯二甲(磺)酰胺类系列化合物的合成与体外抗血小板聚集活性研究

目的为筛选活性更好的抗血小板聚集药物,制得两个系列(series 1和series 2)共10个未见文献报道的化合物。方法以2,4-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化和氯代制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯(Ⅰ);以苯甲醚为原料,经氯磺化反应得到中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯(Ⅱ);将两个中间体分别与不同的三取代苯胺化合物反应制得目标化合物1f-1k、2c-2f。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性筛选。结果与结论药理实验筛选结果表明,有5个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺,其中化合物1i和2c的活性最高且优于对照药阿司匹林。构效关系研究表明,4-位上进行Cl和Br取代时有较高的抗血小板聚集活性;甲酰胺系列与磺酰胺系列化合物的抗血小板聚集活性的相差较大。在化合物1c的4位引入氯原子,制得的侧链苯环具有2,4,6-三氯取代结构的化合物1i的活性最高。目标化合物的结构经IR、MS和1H-NM R谱确证。     

N-芳基-α-氧代苯乙酰胺类化合物的设计、合成及抗增殖活性

目的合成系列新型N-芳基-α-氧代苯乙酰胺类化合物,测定体外抗增殖活性。方法引入分子对接研究讨论该类化合物在微管蛋白秋水仙碱位点的结合方式;以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,经二氯卡宾插入反应完成中间体3,4,5-三甲氧基α-羟基苯乙酸的制备,再经酰胺化、脱苄基、PCC氧化等步骤制得目标化合物;以阿霉素为阳性对照药,采用MTT法测定目标化合物对肿瘤细胞株HT-1080和KB的抗增殖活性。结果与结论合成了20个未见文献报道的化合物,其结构经MS、1H-NMR确证;活性测试结果表明,6个化合物表现出较好的抗增殖活性。     

4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物的合成及体外抗血小板聚集活性的研究

目的为发现新的抗血小板聚集化合物,参照吡考他胺及其衍生物的构效关系,按照电子等排理论,设计新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物。方法以吡考他胺为先导化合物,通过对其1,3-位两个侧链进行结构改造,进行目标化合物结构设计。以苯甲醚为起始原料,与氯磺酸反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯,与相应不同取代苯胺进行胺解反应得到目标化合物。目标化合物的结构经~1H-NMR、ESI-MS、IR和~(13)C-NMR谱确证。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,以ADP(二磷酸腺苷)为诱导剂,采用Born比浊法进行目标化合物的体外抗血小板聚集活性筛选。结果合成了9个未见报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物(3a-3i)。在1.30μmol·L~(-1)浓度下,各化合物具有不同的抗血小板聚集活性,其中化合物3d的活性最高。结论侧链引入杂环取代基的化合物活性较高;苯基上连有强吸电子基的化合物的活性较高。     

2,4-二氨基嘧啶类FAK抑制剂的设计合成及活性评价

目的 设计合成一系列2,4-二氨基嘧啶类衍生物，以期得到对黏着斑激酶(FAK)具有较好抑制活性的新化合物。方法 以邻硝基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、催化氢化得到中间体N-甲基-2-氨基苯甲酰胺(4)。以邻氟硝基苯为原料，经取代、氧化、催化氢化得到中间体2-(异丙基磺酰基)-苯胺(7)。以对氟硝基苯为原料，经取代、催化氢化得到4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10)。以2,4,5-三取代嘧啶为原料，先与不同的苯胺(4或7)在4位发生取代，然后与10在2位发生取代，再经脱Boc保护，最后与二硫化碳以及不同取代的卤代烃先加成后取代得到目标化合物(15a～15o),并对目标化合物进行体外酶活性测试。结果与结论设计并合成了新型2,4-二氨基嘧啶类化合物15个，所有化合物均未见文献报道，其结构均经¹H-NMR和MS确证，部分化合物结构经¹³C-NMR和HR-MS确证。其中化合物15d对FAK的抑制活性(IC₅₀=15.8 nmol·L^-1)与阳性对照化合物TAE-226相当。     

2-[5-取代苯并咪(噻)唑-2-硫基]-1-(4-取代苯基)乙酮缩氨基胍的合成及NHE1抑制活性

目的设计合成缩氨基胍类化合物并研究其NHE1抑制活性。方法以4-取代苯乙酮(1)为原料,经溴代得α-溴代物(2),再与2-巯基-5-取代苯并咪(噻)唑(3)反应得到2-(5-取代苯并咪(噻)唑-2-硫基)-1-(4-取代苯基)乙酮(4),最后与氨基胍缩合得到目标化合物;以血小板肿胀模型进行初步的体外NHE1抑制活性筛选。结果与结论合成了12个新化合物,其结构经IR、1H-NMR及MS确证。初步的药理试验表明,12个目标化合物均有一定的NHE1抑制活性,其中化合物5b和5h的活性明显优于阳性对照药卡立泊来德。     

3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的合成及其生物活性研究

目的 设计合成一系列3,4-二氢4-芳基香豆素类化合物,并评价其抗氧化、抗肿瘤活性.方法 以取代苯甲醛为原料,经缩合及Ponndorf反应制得目标化合物.采用DPPH法测定目标化合物的抗氧化活性;采用MTT法以胃癌细胞BGC-823为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价.结果 与结论合成了10个新的3,4-二氢...     

马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性研究

目的对马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]进行结构修饰,以期寻找到抗乙肝病毒(HBV)活性更强、毒性更低的马蹄金素衍生物。方法以马蹄金素为先导化合物进行结构优化,合成一系列不同取代基团的马蹄金素衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果合成了马蹄金素衍生物共计9个,经体外活性筛选结果显示有4个衍生物具有抗HBV活性,4a(IC50:24.20μmol·L-1,SI:3.69)、5f(IC50:252.60μmol·L-1,SI:>3.96)、5g(IC50:0.82μmol·L-1,SI:52.57)、5h(IC50:1.44μmol·L-1,SI:59.97)。结论化合物5g和5h显示较强的抗HBV活性,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。     

创新药琥珀八氢氨吖啶含量测定方法的研究

目的建立琥珀八氢氨吖啶原料药的含量测定方法。方法分别采用无水冰醋酸为溶剂,0.1mol.L-1高氯酸为滴定液,结晶紫指示液指示终点的非水溶液滴定法和HPLC-UV法测定琥珀八氢氨吖啶原料药的含量。结果非水溶液滴定法精密度和准确度的RSD分别为0.46%和0.92%;HPLC-UV法中琥珀八氢氨吖啶在0.22.0μg.mL-1范围内呈良好的线性关系和重现性,方法的定量限为5ng（S/N=10）。结论这2种方法简便、准确、重现性好,为琥珀八氢氨吖啶原料药的含量测定提供了方法。     

2,4,5-三芳基-1H-吡唑-3(2H)-酮类化合物的合成与生物活性评价

目的 设计合成2,4,5-三芳基-1H-吡唑-3(2H)-酮类化合物,并研究其对ALK5信号通路、COX-1和COX-2信号通路的抑制活性,以期发现新型的ALK5或COX抑制剂。方法 关键中间体3-氧代-2,3-芳基丙酸甲酯（6）可以由两种方法制备：一是由芳基醛（1）与芳基乙酸甲酯（2）Aldol缩合后经Swern氧化的方法得到;二是通过芳基酰氯（5）与芳基乙酸甲酯的钠盐（4）直接缩合得到。化合物6与4-腈基苯肼（7）缩合得到4-（3,4-二芳基-5-氧代吡唑啉-1-基]）苯腈（8）,将化合物8的腈基水解为酰氨得到化合物（9）。应用基于细胞的TGF-Smad2检测评价化合物的ALK5抑制活性; 采用化学发光法测试化合物对COX1和COX2的抑制活性;采用MTT法检测化合物的细胞毒性。结果与结论 本文所合成的化合物和中间体均为新化合物,所有目标化合物和大部分中间体的结构经过了核磁与质谱的确证,其中目标化合物18个。多个化合物显示具有很好的对ALK5信号通路、COX信号通路的抑制活性,并且细胞毒性较小。     

PSI-6130前药的设计、合成及其在大鼠体内的转化评价

目的 改进 PSI-6130 药动学特性，发现新的抗丙型肝炎病毒（HCV）药物。方法 基于合理的前药设计理论，利用多步合成手段合成 PSI-6130 前药。通过测定大鼠口服 PSI-6130前药后血浆中 PSI-6130 暴露程度，评价 PSI-6130 前药在体内代谢转化为 PSI-6130 的效率。结果与结论 合成了5 个 PSI-6130 前药，其结构经MS、¹H-NMR 和 ¹³C-NMR 谱确证，纯度采用 HPLC 法测定；PSI-6130 前药在大鼠体内转化实验结果显示，5 个前药的PSI-6130 口服生物利用度都有大幅提高，与 PSI-6130 相比，化合物Ⅰ的口服生物利用度达129%，提高了原药的口服生物利用度，为进一步研究奠定了基础。     

多羟基苯甲醛席夫碱的合成及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的 设计合成系列多羟基苯甲醛席夫碱,初步测定其对 α-葡萄糖苷酶的抑制活性。方法 以羟基取代苯甲醛及芳香胺为原料,采用微波辅助合成法合成多羟基苯甲醛席夫碱,并对目标化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性实验。结果 合成了18个目标化合物,其结构均经红外光谱及核磁共振氢谱确证,化合物2、3、4、8、13、14、15、16为已知化合物,其余 10 个化合物为新化合物。结论 所合成的目标化合物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中3-羟基苯胺-3,4-二羟基苯甲醛席夫碱(10)、3-羟基苯胺-2,4,6-三羟基苯甲醛席夫碱(12)、苯胺-2,4-二羟基苯甲醛席夫碱(15)的α-葡萄糖苷酶抑制活性均强于参照物白藜芦醇（IC₅₀=23.9 μmol·L^-1）,它们的IC₅₀值分别为 8.93、4.69、8.59 μmol·L^-1。酶抑制动力学实验表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

琥珀酸亚铁片3种含量测定方法的比较

目的:建立测定琥珀酸亚铁片含量的分光光度法和高效液相色谱(HPLC)法,并与现行标准方法硫酸铈法的测定结果进行比较。方法:分光光度法利用Fe2+与邻二氮菲在适宜条件下生成有色配合物,在510nm波长处测定吸光度;HPLC法条件为色谱柱为C18、流动相为0.05mol·L-1KH2PO(4pH=2.5),检测波长为215nm,以外标法定量。结果:分光光度法及HPLC法中Fe2+检测浓度线性范围分别为0.04244～2.546mg·L-1、0.25～32.2mmol·L-(1r=0.9998、0.9990),方法平均回收率分别为99.5%、99.8%,日内及日间RSD分别小于1.9%、2.1%;硫酸铈法、分光光度法和HPLC法测定样品的含量结果平均值分别为36.28%、36.73%、29.13%。结论:分光光度法与硫酸铈法测定琥珀酸亚铁片中总的亚铁的含量结果无显著性差异,均可用于该制剂的质量控制,而HPLC法可用于该片剂中有效成分琥珀酸亚铁的含量测定。     

烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤细胞增殖活性

目的寻找新的烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）抑制剂,为进一步药物设计提供依据。方法以进入临床研究的APO866为先导化合物,设计合成一系列Nampt抑制剂。以哌嗪为原料,经取代、SN2反应、Gabriel反应、成胍、环合等多步反应得到关键中间体（7a7,b）,该中间体再与酰氯衍生物反应,最终合成目标化合物。结果与结论合成了8个全新的Nampt抑制剂,化合物的结构经质谱和核磁共振氢谱确证;初步体外抗肿瘤实验结果表明,其中3个化合物（H1、H5、H7）具有一定的抗肿瘤活性,其活性与阳性对照APO866相当。     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。