抗肿瘤药物卡巴他赛的合成方法研究

目的研究抗肿瘤药物卡巴他赛的合成新方法。方法以10-脱乙酰基巴卡亭(10-DAB)和苯基异丝氨酸甲酯为原料,经过10-DAB的双甲基化、苯基异丝氨酸甲酯保护、酯解、酯化偶联、脱保护得到关键的中间体,最后再经Boc反应得到目标产物卡巴他赛。结果与结论以商品化的原料开始,共经7步反应得到卡巴他赛,总收率达到41.5%(以10-DAB计),纯度99%以上。部分中间体结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR及HRMS表征。该合成路线操作简单、纯化方便、避免柱色谱分离,适合规模化生产。     

卡巴他赛关键中间体7β,10β-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ的合成新方法

目的:以新方法合成抗癌药卡巴他赛关键中间体7β,10β-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ。方法:以10-脱乙酰基巴卡汀Ⅲ为原料,选择性在7位、10位羟基引入保护基后,在13位羟基引入不同保护基,然后选择性脱去7位、10位羟基上的保护基,接着在7位、10位羟基上甲基化,后脱去13位保护基,从而得到7β,10β-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ;经1H-NMR对目标化合物进行验证。结果:经过5步反应合成了7β,10β-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ,纯度为95%,收率为97%,经验证确定为目标化合物。结论:该合成方法条件温和、操作方便、收率较高,适合大规模生产。     

赛红霉素的合成工艺

目的 改进赛红霉素的合成工艺.方法 以红霉素A为原料,经肟化、酯化、烃基化、脱保护、脱肟、环氨甲酸酯化、酸水解、氧化和去保护等10步反应合成目标化合物.结果 和结论改进后的方法操作简便,成本降低.     

坎地沙坦西来替昔酯的合成工艺改进

目的 完成坎地沙坦西来替昔酯(TCV-116)的合成，并得到文献报道的C-晶型产物。方法 设计了以3-硝基-1，2-苯二甲酸为起始原料，经酯比、氯化、Curtis重排、取代、还原、两步环合、酯基碱水解、酯化、转晶共10步反应，制备得到目标化合物的合成路线。结果与结论 制备得到目标化合物，与文献报道的合成路线相比，反应步骤简化，还原反应有改进。经红外、粉末X-射线衍射及热分析，证明产物晶型为C晶型。     

N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺的合成

目的:合成磷酸二酯酶3B(PDE3B)选择性抑制剂N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺。方法:以对溴苄溴为初始原料经Williamson成醚反应、氧化、酰化和Suzuki偶联4步反应合成了目标化合物。结果:目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱等确证,4步反应的总收率为24．8%。结论:该合成路线原料易得,操作简便,可用于放大制备。     

3-己基异香豆素的合成研究

目的研究3-己基异香豆素的合成方法。方法以邻碘苯甲酸为原料,经酯化、Sonogashira交叉偶联以及亲电环化反应三步合成3-己基异香豆素。结果重点考察了催化剂、配体和碱等因素对Sonogashira交叉偶联反应的影响,以及催化剂、溶剂和温度等因素对亲电环化反应的影响,在最佳的反应条件下,反应总产率为79.5%,中间产物和目标产物的结构经NMR和MS得以确证。结论该法操作简单,收率较高,产物立体选择性好。     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

聚乙二醇（帕布昔利布、SB-743921）联体的化学合成

目的合成聚乙二醇双抗癌药偶联体并进行结构表征。方法以小分子抗癌药帕布昔利布为原料药,以可生物降解的GLG肽链作为连接链,经过酰胺化反应,去Boc保护反应等反应,得到Fmoc-E(GLG-PCB)(OH);再以类似方法得到H2N-GLG-SB743921后,使其与Fmoc-E(GLGPCB)(OH)进行反应,得到E(GLG-SB743921)(GLG-PCB),再与Boc-Gly-OH进行反应,分离纯化后得到G-E(GLG-SB743921)(GLG-PCB),将其与PEG-10K在N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下,低速、避光在室温下搅拌反应一周,经分离纯化得到目标产物PEG-10K-G-E(GLGSB743921)(GLG-PCB)。结果与结论首次合成了聚乙二醇偶联双抗癌药PEG-10K-G-E(GLG-SB743921)(GLG-PCB),重要中间体和目标产物的结构经1H-NMR、MS谱确证,均为未见文献报道的新化合物。利用该方法可合成聚乙二醇偶联双抗癌药,为高分子偶联抗癌药提供新的合成路线。     

抗癌药物丙卡巴肼的合成工艺优化研究

目的对丙卡巴肼的合成工艺进行优化。方法以对甲苯甲酸为起始原料,经氯化亚砜回流得酰氯产物,再与异丙胺反应得N-异丙基对甲苯甲酰胺(3),化合物3经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代生成化合物4;甲基肼的硫酸盐在甲酸作用下生成中间体5;4与5反应得到抗癌药物丙卡巴肼。结果与结论优化了丙卡巴肼的合成工艺,以5步反应、总收率45.9%、单步收率75%～90%合成目标化合物。所有化合物的结构均经1H-NMR、13C-NMR和MS确证。     

坎地沙坦酯的合成工艺改进

目的研究坎地沙坦酯的合成新方法,并对其工艺路线进行优化。方法以3-硝基邻苯二甲酸为原料,经过酯化、氯化、Curtius重排、脱Boc保护、还原、环合、水解、酯化、烃化、脱保护10步反应得到坎地沙坦酯。结果与结论该路线反应条件温和,原料廉价易得,同时避免了剧毒化合物烷基锡的使用,成本较低,总收率12.3%,适合工业化生产。     

糖皮质激素对内毒素耐受的影响

目的应用地塞米松(dexamethasone,Dex)干预小鼠内毒素耐受的形成,研究糖皮质激素对内毒素耐受的影响。方法以昆明鼠为实验对象进行分组,ⅠA组为健康对照组,ⅠB组为单次直接致死剂量脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)(2LD50=8 mg/kg)对照组,Ⅱ组为标准内毒素耐受组,ⅢA组为初始LPS刺激前高剂量Dex(10 mg/kg)干预组,ⅢB组为终末致死量LPS前高剂量Dex干预组,ⅣA组为初始LPS刺激前低剂量Dex(1mg/kg)干预组,ⅣB组为终末致死量LPS前低剂量Dex干预组。完成实验处置后3 h取血标本,应用ELISA方法检测血清TNF-α和IL-10水平。结果①ⅠA组TNF-α、IL-10水平极低,ⅠB组TNF-α、IL-10水平较ⅠA组显著增高(P<0.05,P<0.01),Ⅱ组TNF-α、IL-10水平较ⅠB组显著下降(P<0.05,P<0.01),但仍高于ⅠA组。②各Dex干预组TNF-α水平与Ⅱ组比较:ⅢA、ⅣA组TNF-α水平与Ⅱ组TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05),ⅢB、ⅣB组TNF-α水平低于Ⅱ组,差异有统计学意义(P<0.05)。③各Dex干预组IL-10水平与Ⅱ组比较:ⅢA、ⅣA组IL-10水平高于Ⅱ组,差异有统计学意义(P<0.05),ⅢB、ⅣB组IL-10水平与Ⅱ组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论①LPS刺激可导致小鼠体内TNF-α水平、IL-10水平升高。内毒素耐受时,小鼠体内TNF-α、IL-10水平升高的程度明显降低。②终末LPS前一定时间内予以Dex干预可以促进内毒素耐受的形成,Dex剂量过高可能不会带来更多受益。③IL-10对内毒素耐受的形成可能不具有决定作用。     

曼地亚红豆杉针叶中紫杉烷二萜类化学成分

目的 研究栽培于我国辽宁本溪的曼地亚红豆杉（Taxus media ‘Hicksii’）针叶中紫杉烷二萜类化学成分。方法 采用大孔树脂、硅胶柱色谱、ODS柱色谱、凝胶柱色谱及MDS柱色谱等方法进行分离纯化,通过NMR分析鉴定化学结构。结果 从曼地亚红豆杉针叶的乙醇提取物中得到6个已知化合物,分别鉴定为10-去乙酰基-10 β-羟基丁酸酯基紫杉醇A(1)、紫杉宁B(,2)、5 α-桂皮酰基红豆杉素(3)、紫杉宁A(4)、5 α-去桂皮酰基紫杉欧吉酚(5)、10-去乙酰基巴卡亭(6)。结论 化合物1、2、3、5为首次从曼地亚红豆杉中分离得到。     

紫杉烷二萜类化合物10-DABⅢ的分离纯化

目的:建立分离纯化紫杉烷二萜类化合物10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DABⅢ)的方法。方法:采用柱层析和重结晶的方法精制10-DABⅢ。以杂质含量为指标确定层析液比例;以纯度和收率为指标筛选第1次重结晶时三氯甲烷的用量,第2次重结晶时丙酮、正己烷的用量以及2次重结晶的温度和时间。结果:层析液丙酮与三氯甲烷体积比为2.25:7.75,此时杂质含量最小,为3.7%。用15倍体积(W/V)的三氯甲烷、-25℃冷冻24h第1次重结晶以及35倍体积的丙酮(W/V)和30倍体积的正己烷(W/V)、-25℃冷冻12h第2次重结晶,纯化后的样品纯度为99.34%,收率为83.50%。结论:该方法对10-DABⅢ分离纯化效果好。     

腺苷对犬体外循环手术中心肌保护作用的效果观察

目的观察腺苷在体外循环手术中的心肌保护效果。方法 18例犬随机分为3组,每组6例,分别为对照组（Ⅰ组）、腺苷停搏液组（Ⅱ组）、预处理组（Ⅲ组）。测定围术期血浆心肌肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）水平。术中取右心房心肌组织观察心肌缺血前后超微结构改变。观察心脏停跳时间、自动复跳率、术后拔管时间。结果Ⅰ组心脏停搏时间明显长于其他两组。主动脉开放后10m in,cTnI、IL-10Ⅰ组高于Ⅱ组与Ⅲ组（P〈0.05）,术后1dⅠ组IL-6高于Ⅱ组与Ⅲ组（P〈0.05）。超微结构观察Ⅰ组心肌损伤程度较Ⅱ组、Ⅲ组重。结论腺苷可减轻心肌缺血再灌注损伤,具有较好的心肌保护作用。     

毛细管电泳紫外检测法同时测定白术中白术内酯Ⅱ和白术内酯Ⅲ含量

目的建立同时测定白术中白术内酯Ⅱ、Ⅲ的毛细管电泳紫外检测方法,并测定白术样品中白术内酯Ⅱ、Ⅲ的含量。方法采用毛细管区带电泳法,紫外检测波长254 nm,缓冲液硼酸-硼砂体积比为5∶1,分离电压15 kV,柱温20℃,电动进样10 s。结果在最优条件下,白术内酯Ⅱ、Ⅲ完全分离;在线性范围内与峰面积线性关系良好,白术内酯Ⅱ线性方程为Y=2724.5X-54.078（r=0.9958）,白术内酯Ⅲ的线性方程为Y=244.65X＋201.8（r=0.9995）,检测限（S/N=3）为0.2和1.0μg/ml。结论毛细管电泳紫外检测法可用于白术中白术内酯Ⅱ、Ⅲ的含量测定。     

罗格列酮对大鼠肺纤维化细胞模型干预治疗的疗效观察

目的采用转化生长因子（TGF-β1）诱导大鼠肺成纤维细胞,给予罗格列酮干预,明确其对大鼠肺纤维化的影响。方法以组织贴块法培养肺成纤维细胞,分为0.4%血清对照组（空白对照组）、TGF-β1模型组（模型组）、TGF-β1＋不同浓度罗格列酮干预组（干预组）,分别检测大鼠肺纤维化细胞代谢活性及Ⅰ、Ⅲ型胶原合成情况。结果不同浓度罗格列酮干预组OD值与模型组比较都有所下降（P〈0.05）,其中罗格列酮浓度在10μmol/L时OD值与模型组比较下降最为明显,不同罗格列酮浓度组间OD值差异无显著性（P〉0.05）。10μmol/L罗格列酮干预组与模型组相比较,Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达下降,差异具有显著性（P〈0.05）。结论罗格列酮可以抑制TGF-β1诱导的大鼠肺成纤维细胞增殖和Ⅰ型、Ⅲ型胶原的合成。     

抗类风湿性关节炎新药的研究与开发进展

依据美国药物研究与生产商协会（PhRMA）发布的报告和临床试验数据库（clinicaltrials．gov）与相关新药数据库的数据,对2014年进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的用于治疗类风湿关节炎的34个候选新药的临床研发情况进行统计分析,着重将其中进入Ⅲ期临床试验或获批的9个药物分为化学合成的、生物学原创的和仿制生物学的缓解病情类抗风湿药物以及治疗性疫苗等类别进行综述。     

洛索洛芬钠的合成新方法研究

目的 研究消炎镇痛药洛索洛芬钠的关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的合成新方法。方法 以4-甲基苯乙酮为原料,经还原、氯化、氰化得到2-(4-甲基)苯基丙腈（Ⅲ）,然后经水解、溴化得到关键中间体 2-(4-溴甲基）苯基丙酸（Ⅴ）,该中间体再Ⅴ经过4步反应可制得洛索洛芬钠。结果与结论 关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的结构经¹H-NMR、FT-IR、MS谱确证,目标化合物的总收率为38%。该工艺路线具有原料易得,操作简便,副产物少、收率高的特点,适合于工业化生产。     

高效液相色谱法同时测定苦碟子中四种黄酮的含量

目的:建立RP-HPLC法同时测定苦碟子药材中木犀草素7-O-β-D葡萄糖1→2葡萄糖苷（Ⅰ）、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷（Ⅱ）、木犀草素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷（Ⅲ）、芹菜素-7-O-β-D葡萄糖醛酸苷（Ⅳ）的含量。方法:采用C₁₈色谱柱（250mm×4.6 mm,5μm）,以乙腈-0.4%磷酸溶液为流动相,梯度洗脱;检测波长348 nm。结果:8批次苦碟子药材中Ⅰ含量在0.30～1.20 mg·g^-1,Ⅱ含量在0.30～1.10 mg·g^-1,Ⅲ含量在2.40～6.00 mg·g^-1,Ⅳ含量在0.90～1.70 mg·g^-1;平均回收率为Ⅰ:97.32%（RSD=0.91%）;Ⅱ:98.87%（RSD=0.86%）;Ⅲ:98.55%（RSD=1.62%）;Ⅳ:96.40%（RSD=0.85%）。结论:该方法简便,准确,灵敏,可用于苦碟子药材的质量控制。     

舒芬太尼复合罗哌卡因用于腹式子宫切除手术硬膜外麻醉效果的临床观察

目的观察舒芬太尼复合罗哌卡因应用于腹式子宫切除手术硬膜外麻醉的效果。方法60例ASA Ⅰ-Ⅱ级行腹式子宫切除手术的患者随机分为三组：Ⅰ组（生理盐水1ml＋1％罗哌卡因10m1）、Ⅱ组（舒芬太尼10μg/ml＋1％罗哌卡因10ml）、Ⅲ组（舒芬太尼20μg＋1％罗哌卡因10m1）,每组均为20例。选择L1-2间隙硬膜外麻醉,试验量2％利多卡因3ml,各组分别追加研究剂量。记录麻醉的起效时间、感觉阻滞达最高平面时间、镇痛持续时间、改良Bromage评分和麻醉效果。结果Ⅱ、Ⅲ组起效时间及阻滞达最高平面时间较Ⅰ组缩短,镇痛持续时间延长（P〈0．05）,改良Bromage评分和麻醉效果差异无统计学意义（P〉0．05）。Ⅱ、Ⅲ组分别有2例和5例出现瘙痒,Ⅲ组有1例患者恶心呕吐,其余患者未观察到恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应。结论小剂量舒芬太尼（10μg）复合罗哌卡因可以增强硬膜外麻醉效果且不良反应少。