Beratung im Vorfeld klinischer Prüfungen durch die Bundesoberbeh?rde und Scientific Advice bei der EMEA

Die Beratung von potenziellen Antragstellern von Zulassungen von Arzneimitteln (Scientific Advice) ist seit Gründung der European Medicines Agency (EMEA) im Jahr 1995 Teil der Aufgaben dieser Behörde, wobei die Bedeutung der Beratung ständig zunahm und nunmehr auf der Grundlage von Art. 56(3) der Verordnung 726/2004 durch eine eigenständige Arbeitsgruppe der EMEA, der Scientific Advice Working Group (SAWP), wahrgenommen wird. Wissenschaftliche und regulatorische Beratung durch die nationalen Zulassungsbehörden ist ebenfalls seit Jahren Bestandteil der Arbeit der beiden Zulassungsbehörden in Deutschland, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI), hat jedoch insbesondere in den letzten 3 Jahren an Bedeutung gewonnen. Grundlage der nationalen Beratung bilden § 71c des Verwaltungs-Verfahrensgesetzes (VwVfG) sowie das Arzneimittelgesetz (AMG), die Arzneimittelprüfrichtlinien sowie entsprechende Leitlinien, die den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis definieren. Ein Arzneimittel entwickelndes Unternehmen kann zu jeder Zeit an die EMEA bzw. an die nationale Zulassungsbehörde herantreten, um Stellungnahmen zu den Untersuchungen und Studien der pharmazeutischen, präklinischen und klinischen Entwicklung, die für einen bestimmten Entwicklungsstand erforderlich sind, einzuholen. Dabei liegt der Fokus ausschließlich auf den für die angestrebte Zulassung erforderlichen Daten und auf der Bewertung der vom Unternehmer selbst vorgeschlagenen Strategie der Untersuchungen. Durch die im Vorfeld einer Zulassung erzielte Übereinstimmung zwischen Unternehmer und Zulassungsbehörde soll die Entwicklung des Arzneimittels effektiver gestaltet werden und ein zukünftiges Zulassungsverfahren beschleunigt zur Entscheidung kommen können. Den Hauptteil der nationalen Beratungsverfahren nehmen die Beratungsgespräche ein, deren Ergebnisse durch die Protokolle schriftlich zusammengefasst werden. Die Beratung steht für alle Arzneimittel einschließlich der Produkte für seltene Erkrankungen zur Verfügung. Auf europäischer Ebene wird das Beratungsverfahren mit der EMEA vorbereitet, die dieses auch administrativ und rechtlich begleitet. Die wissenschaftliche Stellungnahme selbst wird hingegen durch die Mitglieder der SAWP erarbeitet und durch das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) spätestens 3 Monate nach Antrag verabschiedet. Neben den durch 2 Mitglieder der SAWP, die als Koordinatoren fungieren, erstellten schriftlichen Stellungnahmen und der internen Diskussion ist der Austausch mit dem Antragsteller im Rahmen einer Diskussionsrunde (Discussion Meeting) wichtiger Bestandteil des Verfahrens. Die Beratung ist bei beiden Behörden mit bestimmten Ausnahmen gebührenpflichtig. Die Erfahrung aus der bisherigen Bilanz der Beratung durch die EMEA bzw. durch das BfArM lässt eine gewisse Beschleunigung der nachfolgenden Zulassungsverfahren erkennen. Letztendlich zeigt die Erfahrung jedoch auch sehr klar, dass für ein zügiges Zulassungsverfahren die in der Prüfung tatsächlich ermittelten Daten, insbesondere zur Wirksamkeit und Verträglichkeit, entscheidend sind.     

Klinische Prüfung von Arzneimitteln Neues europ?isches und nationales rechtliches Regelwerk

Mit der 12. Novelle des deutschen Arzneimittelgesetzes sind neben weiteren Änderungen die Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG des europäischen Parlamentes und des Rates zur Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln in nationales Recht umgesetzt worden. Die damit verbundenen wesentlichen Änderungen für die zuständigen Bundesoberbehörden und andere involvierte Institutionen werden kurz dargestellt und ihre Bedeutung diskutiert. Die neuen rechtlichen Regelungen bieten eine Reihe von Chancen, klinische Prüfungen bei Arzneimitteln sicherer zu planen sowie strukturierter und harmonisierter durchzuführen und damit insgesamt die Sicherheit für Patienten zu verbessern und aussagekräftigere Ergebnisse zu erhalten.     

Gewohnheiten bei der Einnahme von phenacetinhaltigen Analgetika

Zusammenfassung 79 Patienten mit langjähriger Einnahme phenacetinhaltiger Analgetika wurden ausführlich über die Gewohnheiten der Tabletteneinnahme befragt. Die Mehrzahl der Patienten nimmt die Tabletten zwischen den Mahlzeiten ein, fast die Hälfte (42%) völlig unregelmäßig, d. h. ohne bestimmte Zeitpunkte angeben zu können. 48% der Patienten geben an, die Tabletten unzerkaut oder zerkaut zu schlucken und mit einem vollen Glas Flüssigkeit nachzuspülen. Nur 26% pflegen die Tabletten aufzulösen. Als Einzeldosis wird in den meisten Fällen angeblich nur eine Tablette eingenommen. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt etwa 5 Tabletten. Es besteht eine Häufung der Tabletteneinnahmen am Morgen und im Verlaufe des Vormittags. Bei der Differenzierung in zwei Gruppen von Patienten mit und ohne Niereninsuffizienz unterscheiden sich die Patienten mit Niereninsuffizienz durch eine höhere Tagesdosis und eine längere Dauer der Tabletteneinnahmen. Gewohnheiten der Tabletteneinnahme, die zu einer raschen Resorption führen, überwiegen bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Als Faktoren für eine rasche Resorption werden Tabletteneinnahmen zwischen den Mahlzeiten und Auflösen der Tabletten mit geringer Flüssigkeitsmenge diskutiert. Die Ergebnisse bei Patienten mit Niereninsuffizienz werden als möglicher Hinweis dafür betrachtet, daß die Verschiebung der Metabolisierung von Phenacetin bei höherer Dosierung über den Abbauweg von Phenetidin für die Nephrotoxizität von Phenacetin von Bedeutung sein könnte.Mit Unterstützung der Weltgesundheitsorganisation in Genf, der Firmen F. Hoffmann-La Roche & Co., Basel, Farbenfabriken Bayer AG, Wuppertal-Elberfeld, und Burroughs Wellcome Inc., Tuckahoe (USA).     

Chronische Lebererkrankungen nach beruflicher Einwirkung von Dichlordiphenyltrichloräthan (DDT) und Hexachlorcyclohexan (HCH)

Zusammenfassung Es erfolgt ein Bericht über acht klinisch und histologisch verfolgte Fälle von chronischen Leberkrankheiten bei Arbeitern, die in der Produktion oder in der Anwendung eine z.T. erhebliche Exposition gegenüber DDT und Gamma-HCH über längere Zeit hinweg gehabt hatten. Anhand dieser Fälle wird die Frage der chronischen Vergiftung durch die genannten Pestizide besprochen und dabei besonders auf ihre Leberwirksamkeit eingegangen. Obwohl in der Vergangenheit in der Literatur wiederholt die Möglichkeit einer Leberschädigung durch DDT und HCH erwähnt wurde, fehlten bisher Mitteilungen über eine größere Zahl eingehend untersuchter Fälle. Die Analyse der berichteten Beobachtungen, Erfahrungen von Mitbeteiligung der Leber bei akuten Vergiftungen und Ergebnisse von akuten und subchronischen Tierversuchen lassen als wahrscheinhch annehmen, daß die beschriebenen chronischen Leberkrankheiten Folge der langfristigen Einwirkung von DDT und HCH sind. Die zweimal beobachtete Kombination einer Leberschädigung mit einer Panmyelopathie unter dieser Exposition wird erörtert. Auf zusätzliche pathogenetische Bedingungen, die das relativ seltene Auftreten von schweren Leberschäden bei den zahlreichen Pestizidarbeitern erklären könnten, wird hingewiesen. Aus der Tatsache einer Leberwirksamkeit von DDT und HCH leiten sich Forderungen für die Arbeitshygiene und für die ärztliche Auswahl und Überwachung der Arbeiter ab. Die Bedeutung des Problems für die Ernährungshygiene wird erwähnt, wobei rückstandfreie Lebensmittel nicht nur für Säuglinge und Kleinkinder, sondern auch für leberkranke Patienten gefordert werden müssen.Zum 20jährigen Bestehen des Deutschen Zentralinstituts für Arbeitsmedizin, Berlin-Lichtenberg.     

Beanspruchungsverhalten des menschen bei arbeit in extrem warmen klimaten und seine beeinflussung durch schutzkleidung

Zusammenfassung Unter Laborbedingungen wurde an zwölf Versuchspersonen in 300 Expositionen das Beanspruchungsverhalten durch Klimabelastung in Kombination mit körperlicher Arbeit bei mehrfacher Exposition an einem Tage an Hand des Verlaufs von Herzschlagfrequenz and Körperinnen-temperatur sowie der Schwe¡Babgabe untersucht. Hierbei entsprach das Klima mit Globetemperaturen von 65°C, 100°C und 130°C solchen Bedingungen, wie sie bei Warmreparaturen an Industrieöfen auftreten. In allen drei Klimastufen kam es zu einem kontinuierlichen Anstieg der physiologischen Parameter, deren Steilheit durch die Höhe der Umgebungstemperatur und die GröBe der Leistungsanforderung bestimmt wurde. So verursachte z. B. Ergometerarbeit bei 65°C eine ähnliche Körpertemperaturerhöhung wie die Verschärfung des Klimas von 65°C auf 100°C. Nach Diskussion und Anwendung der im Schrifttum angegebenen Höchstwerte für Herzschlagfrequenz und Körpertemperatur als Kriterium für die Begrenzung der Beanspruchung ergab sich, daß bei Globetemperaturen von 65°C eine Arbeitsphase von 15 min als noch zulässig angesehen werden kann, wenn wenigstens die Körperinnen-temperatur überwacht wird.An Hand der Ergebnisse einer gesonderten Versuchsreihe mit 35 Expositionen wurde gezeigt, daß unter extremen klimatischen Bedingungen zwischen den an verschiedenen Körperstellen gemessenen Temperaturen erhebliche Differenzen bestehen und daß zur Überwachung die Oesophagustemperatur am besten geeignet ist. Kann die Begrenzung der Arbeitsphase nur auf der Basis von Klimameßwerten erfolgen, so verringert sich durch Einschalten eines Sicherheitsfaktors die zulässige Exposition auf 10–11 min. Eine Intervalldauer von 45 min zwischen zwei Arbeitsphasen wird vorgeschlagen.Die Eignung von Schutzkleidung zurHerabsetzung der Beanspruchung oder zur Verlängerung der Expositionszeit wurde an fünf Versuchspersonen in 90 Einsätzen gleichfalls an Hand des thermoregulatorischen Verhaltens geprüft. Es ergab sich deutlich, daß leonische und mit Aluminiumfolie kaschierte Kleidung im Vergleich zur normalen oder flammhemmend imprägnierten Arbeitskleidung längere Verweilzeiten ermöglicht. Die Schutzwirkung von Asbestkleidung nähert sich bei nichtarbeitenden Versuchspersonen der metallisierten und bei Arbeit mehr der normalen Kleidung. Die metallisierten Kleidungstypen sind besonders gut für den Einsatz bei lokalisiert einwirkender Temperaturstrahlung geeignet.Für zahlreiche Anregungen und für die Unterstützung bei der Durchführung der Untersuchungen sind wir Herrn Prof. Dr. med. habil. E.Holstein, dem damaligen Leiter des Deutschen Zentralinstituts für Arbeitsmedizin, zu großem Dank verpflichtet.     

Ermittlung der arbeitsanforderungen für leistungsgeminderte

Zusammenfassung Arbeitsanalysedaten sind in Unternehmen, Werkstätten für Behinderte, bei der Arbeitsvermittlung, der Umschulung und den Rehabilitationsträgern von Nutzen zur Lösung vielfältiger Fragestellungen. Es wird ein Verfahren vorgestellt, mit dem Arbeitstätigkeiten so beschrieben werden können, daß aus dieser Beurteilung Einsatzmöglichkeiten von Leistungs-geminderten abgeleitet werden können. Diese differenzierte Analyse von Arbeitstätigkeiten wird erreicht durch die Ergänzung eines universell anwendbaren Verfahrens, des Arbeitswissenschaftlichen Erhebungsverfahrens zur Tätigkeitsanalyse (AET), durch supplementäre Merkmale. Aufbau und Inhalt des Verfahrens werden erläutert und ausführliche Anwendungsbeispiele gegeben.     

Bleivergiftung: Feinstrukturelle Lokalisation von Blei im Gingivagewebe

Zusammenfassung Die histologischen Befunde beim Bleisaum im Licht- und Dunkelfeld werden kurz besprochen. Die Beobachtungen stimmen mit den bekannten Angaben aus der Literatur überein.Elektronenmikroskopische Untersuchungen an Gingivabiopsien von 3 Patienten mit Bleivergiftung und deutlichem Bleisaum zeigten, daß die Ablagerungen sowohl extra- als auch intracellulär zu finden sind. Extracelluläres Blei war hauptsächlich zwischen kollagenen Pasern, um die Blutgefäße und in die Basallamina an der dermo-epidermalen Grenze eingelagert. Intracelluläres Blei war in einer Gruppe von Zellen in membranbegrenzten Phagosomen vorhanden, während es in anderen Zellen diffus im Cytoplasma verteilt war, wobei es zu einer Einlagerung in die verschiedenen cytoplasmatischen Membransysteme, besonders in die mitochondrialen Membranen, kam. Reste von lytischen Zellen mit diffus im Cytoplasma verteiltem Metall wurden von Makrophagen aufgenommen.Es wird vermutet, daß ein Cyclus abläuft, der mit der Phagocytose von Blei beginnt und über progrediente Zellschädigung zur Lyse führt. Die Ergebnisse werden mit Beobachtungen bei Argyrose verglichen. Das unterschiedliche Verteilungsmuster der Metalle bei diesen beiden Erkrankungen wird im Hinblick auf eine Hypothese über den Pathomechanismus von Schwermetallvergiftungen diskutiert.Wir danken Fr. Susan Csegezi, Fr. Herta Liedl und Fr. Lotte Polasek für ihre ausgezeichnete technische Arbeit.     

Die Hautoberflächenstruktur,ihre Methodik und ihre Bedeutung für die Gewerbehygiene

Zusammenfassung Die Verfasser wollen den Blick auf die Oberflächengestalt der Haut des tätigen Menschen hinlenken. Sie versuchen zu zeigen, daß der rauhen oder glatten Oberfläche der Haut eine große Bedeutung zukommt bei allen Fragen, die Schmutz, Waschen, Speichern hautschädigender Arbeitsstoffe und andere Beziehungen betreffen, die zwischen der Haut des tätigen Menschen und seiner Arbeitsumgebung bestehen. Die hautschädigenden Stoffe wirken dort stärker, wo sie längere Zeit und in größeren Mengen in der Haut gespeichert werden.Nach Einsatz der Fluorescenzanalyse, einer Raumbildmikromethode und einer fluorescenzmikroskopischen Methode unter Verwendung der Ultrabeleuchtung im Auflicht gelang eine genaue Betrachtung und Beschreibung der Hautoberfläche.Die Mikromethoden sind in erster Linie für das wissenschaftliche Laboratorium und für die Klinik bestimmt, aber die Betrachtung der Haut im filtrierten (unsichtbaren) Ultraviolettlicht und die Methode der mikroskopischen Raumbildbetrachtung (Mikrostereomethode) sollen vor allem im praktischen Betrieb, beim Fabrikarzt, Gewerbearzt, Vertrauensarzt und beim Sicherheitsingenieur angewandt werden. Mit diesen Hilfsmitteln kann die Rauheit der Haut, die Speicherwirkung für den hautschädigenden Schmutz, der Erfolg des Waschens und die Brauchbarkeit der einzelnen Waschmittel untersucht und beobachtet werden. Die Methoden sollen ein Hilfsmittel sein, wo es zu entscheiden gilt, wann ein hautgefährdetes Gefolgschaftsmitglied vorbeugend behandelt werden muß oder wann ein geheilter Ekzematiker an seinen Arbeitsplatz zurückkehren darf.Es wird in der Arbeit untersucht, an welchen Stellen der Hautoberfläche der Schmutz sitzt, und es wird festgestellt, daßeinem Schmutz eine andere Bedeutung zukommt, je nachdem er an verschiedenen mikroskopisch festgelegten Hautstellen liegt. Im Text ist an einigen Beispielen die praktische Bedeutung der Untersuchungsergebnisse klar gelegt worden.Die Methodik, vor allem die Technik der Auflichtmikroskopie bei starken Vergrößerungen wird eingehend geschildert.     

Rolle der Gesundheitsbeh?rden der L?nder bei der Verhütung und Bek?mpfung von Infektionskrankheiten Aufgaben, Strukturen und Zust?ndigkeiten—eine übersicht

Dargestellt werden sollen die für den Infektionsschutz verantwortlichen Strukturen der Bundesländer mit ihren Aufgaben und Zuständigkeiten. Vor dem Hintergrund des zunehmenden Risikos der schnellen und weltweiten Verbreitung von Infektionskrankheiten und dem nationalen sowie internationalen Interesse an einer möglichst frühzeitigen Kontrolle aufkommender Infektionen sind die durch die fachlichen und administrativen Strukturen vorgegebenen Entscheidungs- und Kontrollmechanismen innerhalb der Gesundheitsbehörden von besonderer Bedeutung, insbesondere wenn bei überregionalem Bedrohungspotenzial ein einheitliches Handeln sichergestellt werden muss. Die Strukturen in den 16 Bundesländern sind jedoch so verschieden, dass nur ein Überblick vermittelt werden kann. Eine nähere Beschreibung erfolgt am Beispiel Hessen. In Deutschland wurden die Rechtsgrundlagen für den Infektionsschutz erst im Jahr 2001 reformiert. Das Seuchenrechtsneuordnungsgesetz (SeuchRNeuG) enthält in seinem Artikel 1 das Gesetz zum Schutz des Menschen vor Infektionskrankheiten (IfSG), worin die Aufgaben im Infektionsschutz beschrieben sind. Die Regelung der Zuständigkeiten, d. h., die Verteilung der Aufgaben auf die Gesundheitsbehörden der unterschiedlichen Ebenen obliegt nach diesem Gesetz den Bundesländern. Zu den Gesundheitsbehörden der Länder zählen in zusammenfassender Beschreibung die Gesundheitsämter in den Landkreisen und kreisfreien Städten, Fachämter auf Landesebene, Verwaltungsbehörden auf Landes- bzw. Bezirksebene und die obersten Landesgesundheitsbehörden. Hessen verfügt darüber hinaus über ein Kompetenzzentrum für hochinfektiöse Erkrankungen, d. h. eine Struktur zur Versorgung hochinfektiöser Patienten und zur Bündelung von Expertenwissen, das den Gesundheitsämtern so wie der obersten Landesgesundheitsbehörde bei Entscheidungen in infektiologischen Notfällen zur Verfügung steht. Die Bereitstellung von Kompetenzen an zentraler Stelle kann jedoch die Notwendigkeit der Bereitstellung von Fachpersonal an der Basis nicht ersetzen. Insofern ist darauf zu achten, dass durch die anhaltenden Umstrukturierungsprozesse in der Gesundheitsverwaltung bei gleichzeitig wachsendem Bedarf an Infektionskontrolle die auf allen Ebenen notwendige Fachkompetenz im Infektionsschutz nicht gefährdet wird.     

Epidemiologie und Expositionsprophylaxe nosokomialer Aspergillus-Infektionen bei hämatoonkologischen Patienten

Zusammenfassung In den letzten Jahren ist eine Zunahme von opportunistischen Pilzinfektionen bei Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen registriert worden. Eine zentrale Rolle spielen Infektionen durch Hefepilze wie Candida albicans und sog. Candida-non-albicans-Hefen, insbesondere jedoch durch Fadenpilze wie Aspergillus fumigatus und andere Aspergillus-Arten. Die Aspergillose stellt ein multifaktorielles Problem dar. Es muss davon ausgegangen werden, dass diese Pilzinfektionen nie vollständig vermieden werden können, da Aspergillen ubiquitär vorkommen. Viele Erfahrungen zeigen jedoch, dass das Risiko einer Aspergillus-Infektion durch optimale Präventionsmaßnahmen gemindert werden kann. Schutz prädisponierter Patienten vor einer Exposition gegenüber Pilzsporen, die Reduktion von Infektionsquellen und die frühzeitige Erfassung einer Kolonisation sind Teil des Managements in der Infektionsprävention. Als besondere Streuquellen gelten Baumaßnahmen im Krankenhaus. Voraussetzung für die zielgerichtete Etablierung von Schutzmaßnahmen ist die genaue Kenntnis der Risikogruppen und der wichtigsten Risikofaktoren. Die Umsetzung spezieller Isoliereinrichtungen (high-efficiency air filtration system) zum Schutz der Patienten sollte Voraussetzung für die Behandlung von Risikopatienten sein. Die umzusetzenden Maßnahmen sollen die Prävention und frühzeitige Erkennung von Infektionen entsprechend § 1 des Infektionsschutzgesetzes unterstützen.