LDLR基因突变致家族性高胆固醇血症家系分析

目的 对一家族性高胆固醇血症家庭成员进行医学外显子测定,揭示分子病因。方法 先证者4岁,女孩,因皮肤肌腱多处大小不等黄色瘤、高血浆总胆固醇(TC) 和高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)就诊,随后检测发现先证者父母、弟弟均有不同程度的高TC和LDL-C。利用高通量测序技术对先证者及其父母进行了医学外显子测序,并进行基因序列比对分析,检测其中可能存在的基因变异,最后对先证者姐姐和弟弟进行了相关位点验证。结果 先证者低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因有 2个杂合突变:(1)c.727T>A(编码区第 727 号核苷酸由胸腺嘧啶变异为腺嘌呤),导致氨基酸改变 p.C243S(第 243 号氨基酸由半胱氨酸变异为丝氨酸),经家系验证分析,该突变源自父亲,母亲该位点无变异。对先证者姐姐和弟弟进行验证,结果显示先证者弟弟该位点同先证者父亲为杂合变异,先证者姐姐该位点无变异。(2)c.1003G>T(编码区第 1003 号核苷酸由鸟嘌呤变异为胸腺嘧啶),导致氨基酸改变 p.G335C(第 335号氨基酸由甘氨酸变异为半胱氨酸),经家系验证分析,该突变源自母亲,父亲该位点无变异。对先证者姐姐和弟弟进行验证,结果显示先证者姐弟俩该位点均无变异。上述两个突变经蛋白功能预测软件预测为有害,可以改变蛋白质的结构,从而对LDL-R蛋白功能造成影响。结论 LDL-R基因c.727T>A 和c.1003G>T突变可以导致家族性高胆固醇血症。     

低密度脂蛋白受体的变异与家族性高胆固醇血症

低密度脂蛋白受体主要功能是摄取血中的胆固醇至细胞内，家族性高胆固醇血症与患者低密度脂蛋白受体的缺陷有关，低密度脂蛋白受体基因的不同突变可突变可造成受体的不同缺陷，故对家族性高胆固醇血症患者可进行基因诊断和基因治疗。     

一个家族性高胆固醇血症家系基因突变分析

目的:对临床确诊的一个家族性高胆固醇血症(FH)纯合子家系进行基因突变分析,分析基因型与临床表型之间的关系,探讨其发病机制。方法:在这个包括48名成员的家系中,16例患者有高胆固醇血症。提取患者及家系成员外周血基因组DNA,对患者聚合酶链反应扩增ApoB100基因Q3500R位点并进行测序,确定有无常见突变,同时对包括患者在内的48名成员针对与PCSK9基因相连锁的微卫星位点D1S417,D1S2797,D1S2890以及与LDL-R基因相连锁的微卫星位点D19S221,D19S394进行连锁分析。结果 :核苷酸序列分析未发现ApoB100基因Q3500R突变,数个常见的与LDL-R基因或PCSK9基因相连锁的微卫星多态位点与此FH无连锁。结论:对该FH家系,未发现常见的ApoB100突变,微卫星多态性分析未发现与LDL-R基因,PCSK9基因连锁的多态性存在。是否存在新的突变基因,尚需下一步通过全基因组扫描验证。     

家族性高胆固醇血症致病基因PCSK9的研究进展

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体单基因显性遗传性疾病,其主要的临床特征为血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显升高、肌腱或皮肤黄色瘤、早发冠状动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病等。人类枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)基因是FH的致病基因之一。PCSK9通过调节低密度脂蛋白受体在肝脏降解,从而间接调节LDL-C水平。PCSK9基因突变可分为失功能性突变和功能获得性突变,是目前降脂药物的研究热点。     

家族性高胆固醇血症性黄瘤病2例及家系分析

目的 了解原发性家族性高胆固醇血症性黄瘤病的临床及遗传特征。方法对2例家族性高胆固醇血症性黄瘤病患者进行家系分析，检查了患儿及其直系亲属的血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及甘油三酯(TG)等血脂情况，并通过重组DNA技术检测患者基因异常情况。结果2例先证者自幼出现皮肤黄色瘤，例1患者有角膜环。2例患儿及父或母TC、LDL-C或TG升高。其家系中有高血压或高血脂或猝死者。基因检测发现患者第19号染色体的外显子有基因突变。据临床特点、血脂情况、基因检测可确诊为原发性家族性高胆固醇血症性黄瘤病，其家系遗传方式符合常染色体显性遗传规律。结论家族性高胆固醇血症性黄瘤病是一常染色体显性遗传性疾病，黄色瘤及血清TC、LDL-C升高是其临床特征，该病为基因突变导致低密度脂蛋白受体(LDL-R)缺陷所致的遗传性疾病。     

家族性高胆固醇血症纯合子患者低密度脂蛋白受体缺陷的研究

目的：研究家族性高胆固醇血症纯合子患者的发病机理。方法：在临床研究和家系调查的基础上，培养患者皮肤成纤维细胞，采用放射性配体结构受体分析技术研究其低密度脂蛋白受体。结果：患者低密度脂蛋白受体对低密度脂蛋白的高亲和性结合为正常人的78．2％，高亲和性内移和降解则分别为正常人的3．6％和1．7％。结论：本例家族性高胆固醇血症纯合子患者的发病机制为低密度脂蛋白受体内移功能障碍。     

家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病。该病的发病机制是细胞膜表面低密度脂蛋白受体基因突变，导致LDLR缺如，低密度脂蛋白代谢障碍。过量的LDL-C沉积于细胞中，形成黄色瘤和粥样斑块。本病的特征性临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和冠心病，主要是血胆固醇升高及其导致的一系列病理生理变化，特别是心血管方面的症状。对FH有效的预防重点是查出携带者，早期治疗，对家系成员进行婚育指导，并对高危胎儿进行产前检测。     

家族性高胆固醇血症的诊断及治疗研究进展

家族性高胆固醇血症(FH)是脂蛋白代谢异常所导致的遗传性疾病，通常为常染色体显性遗传，由于长期暴露于高水平低密度脂蛋白下，FH患者发生冠状动脉疾病的风险显著升高。基因检测对FH的诊断至关重要，除此之外，低密度脂蛋白受体功能检测对FH的治疗也具有重要意义。本文将从FH的诊断筛查、治疗方案及低密度脂蛋白受体功能检测等方面进行综述。     

低密度脂蛋白受体基因AvaⅡ位点多态性及其与血清胆固醇水平的关系

已知低密度脂蛋白受体（ＬＤＬＲ）基本课题为湖北省科技攻关重点课题资助项目作者单位：４３００７１武汉，湖北医科大学附属第二医院检验科（郑芳、周新、崔天盆）；湖北省恩施州医院检验科（徐红）因突变会导致个体患家族性高胆固醇血症（ＦＨ）［１］。为探讨ＬＤＬ...     

家族性高胆固醇血症研究进展

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体遗传病,是脂质代谢通路中低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B(ApoB)或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)基因突变导致血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高所致。FH的危害远高于普通的高胆固醇血症,其中纯合型FH可导致患者在20岁之前就会发展成冠心病,寿命一般不超过30岁;杂合型FH患者若不进行及时治疗,通常男性在55岁之前,女性在60岁之前会发展成冠心病。未进行他汀治疗的FH患者冠心病的发病风险较普通人群增加13倍甚至更高。我国杂合型FH患者预计有260～650万例。尽管他汀类药物等降脂治疗已明确能延缓或防止FH患者心脑血管疾病的发生,但由于很多患者在早期不知道自己患FH,或是知道血脂异常但不了解此病危害,导致大量患者治疗延误,往往直到发生心脑血管疾病才开始降脂治疗,给家庭及社会带来沉重负担。鉴于以上原因,本研究梳理了FH流行病学、遗传学研究的进展,指出采用适当的筛查手段在中国开展血脂筛查,并对可能的FH患者进行基因诊断,尽早发现及精准管理高风险患者是改善FH管理的重要手段。     

家族性高胆固醇血症患者的红细胞膜ATP酶活性研究

对29名家族性高胆固醇血症患者和正常人的研究表明:前者红细胞膜ATP酶活性较后者显著降低,并且与血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平以及淋巴细胞LDL受体功能的降低呈高度负相关;Ca~(2+)-Mg~(2+)-ATP酶活性与血浆高密度脂蛋白-胆固醇水平呈正相关。这些变化的研究,对于进一步探讨动脉粥样硬化的发生机制及其防治可能具有重要意义。     

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病。FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应;部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。     

高胆固醇血症相关的基因多态性研究进展

高胆固醇血症为心血管疾病的重要危险因素,其与心血管疾病的并发症及病死率密切相关.高胆固醇血症与诸多基因的多态性相关.以下综述与高胆固醇血症密切相关的低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白(apo)和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因及其多态性与高胆固醇血症发生、发展及临床症状间的关系.     

LDLR基因多态性与心脑血管疾病的相关性研究进展

低密度脂蛋白受体(LDLR)对于维持血浆脂蛋白代谢平衡起到十分重要的作用。LDLR基因突变会导致血脂代谢紊乱,而血脂异常与动脉粥样硬化密切相关,是心脑血管疾病发生和发展的重要危险因素。本文就LDLR基因多态性与血脂异常、高血压及心脑血管疾病之间的关系进行综述。     

急性ST段抬高心肌梗死患者LDLR基因启动子区的甲基化修饰

目的分析急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者低密度脂蛋白受体(LDLR)基因启动子区CpG岛甲基化修饰程度。方法选择经急诊确诊的STEMI患者48例(STEMI组),立即抽取静脉血查血脂和保存用于DNA提取;以健康人群36例为对照组,亚硫酸氢盐修饰后测序检测其LDLR基因启动子区甲基化程度。结果STEMI组患者血清低密度脂蛋白(LDL)水平较对照组升高,在LDLR基因启动子区CpG岛(-383,-140)片段中所包含的7个CG位点均无发生甲基化。结论 STEMI患者血清LDL水平改变与LDLR基因启动子区CpG岛(-383,-140)的甲基化修饰无关。     

低密度脂蛋白受体LDLR基因在胃癌中的表达及意义

目的 检测低密度脂蛋白受体LDLR在胃癌肿瘤细胞系和组织中基因水平的表达,并探讨其与胃癌的相关性.方法 利用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测7株胃癌细胞系及其56对胃癌组织和癌旁配对组织中LDLR基因的mRNA水平表达状况.并对所得数据做相关性研究分析.结果 LDLR在7株胃癌细胞系的mRNA水平均有表达且有差异,其中N87、MKN45表达较高.LDLR在56对胃癌和癌旁配对组织中的mRNA水平表达有差异,肿瘤组织表达水平71.4％ （40/56）,高于癌旁配对组织39.3％ （22/56）,差异有显著性（P＜0.01）.结论 LDLR基因在不同胃癌细胞系和胃癌组织中高表达,且胃癌肿瘤组织表达高于癌旁组织,提示低密度脂蛋白受体LDLR基因表达与胃癌相关.     

家族性高胆固醇血症的治疗研究现状及进展

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常见的遗传代谢性疾病,其最主要的特征为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平从出生之后就较正常水平明显升高,从而提高了动脉粥样硬化性心血管疾病早发的风险。这极大影响了患者的生活质量及寿命。目前,在传统的降脂疗法(LLT)基础上,随着前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单克隆抗体在临床上的应用,FH患者血浆LDL-C水平得到进一步控制。尽管近年对该疾病的治疗取得了一定进展,但仍有大量患者无法达到治疗目标。本文从FH的特征、国内外指南及患者治疗现状入手,围绕PCSK9、血管生成素样蛋白3(Angptl3)等其他潜在的治疗靶点,对FH患者目前应用及尚在进行研发的降脂疗法和最新进展进行综述。     

家族性高胆固醇血症早发急性冠脉综合征2例分析

目的:探讨家族性高胆固醇血症早发急性冠脉综合征的临床特征,以提高对该病的认识以便及早诊治.方法:回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科收治的2例家族性高胆固醇血症早发急性冠脉综合征患者的临床资料,患者均行基因检测和冠状动脉血管造影.结果:2例患者基因检测均为杂合子家族性高胆固醇血症,冠状动脉造影检查均发现三...