隐匿性乙型肝炎病毒感染的生物学及临床影响的研究进展

2018年10月,众多国际专家齐聚意大利陶尔米纳参加隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)研讨会。本次研讨会回顾和讨论了OBI的现有认识,通过小组讨论,所有与会者达成共识,最终提出了2018版OBI声明,本文将简要介绍本次声明的内容。一、OBI定义隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)是指通过目前的检测方法,在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测阴性者的肝脏和(或)血液中,检测到具有复制能力的HBV DNA(即游离型共价闭合环状DNA,cccDNA)。     

多种肝脏疾病中隐匿性HBV感染检出率及其S基因MHR免疫逃逸相关突变特点分析

目的分析多种肝脏疾病中隐匿性HBV感染(occult HBV infection,OBI)检出率,并探讨OBI患者HBV S基因主要亲水区(major hydrophilic region,MHR)免疫逃逸相关突变特点。方法回顾性分析2005年1月—2017年12月就诊于中国人民解放军总医院第五医学中心的91037例HBV感染住院患者临床资料,筛选出OBI患者并扩增其HBV S基因序列,分析其HBV S基因MHR免疫逃逸相关突变特点。结果91037例住院患者中OBI总检出率为0.53%(487/91037),急性乙型肝炎患者中OBI检出率最高(9.26%,130/1404),肝硬化患者中OBI检出率最低(0.26%,78/29921)。62例OBI患者组与124例非OBI患者组相比,OBI患者组MHR免疫逃逸相关突变总体检出率显著高于非OBI患者组(59.68%vs.35.48%;P<0.05);OBI患者组MHR多个免疫逃逸相关突变的联合检出率显著高于非OBI患者组(43.55%vs.22.58%;P<0.05);其中,sT118K、sK122R和sV168A 3种单点突变的检出率显著高于非OBI患者组。结论本研究显示临床HBV感染患者中有较高的OBI检出率,而且不同肝脏疾病中OBI检出率不同。此外,HBV S基因MHR的免疫逃逸相关突变与临床实践中OBI的发生密切相关。     

隐匿性乙型肝炎病毒感染的研究进展

隐匿性乙型肝炎病毒感染(occult HBV infection, OBI)是公共健康的一大难题,也是全球临床医学面临的挑战。由于目前检测方法以及临床实际问题的限制,不同研究中对于OBI的定义也不同。OBI的存在会影响临床诊断和输血安全,且OBI在临床高危人群中有再激活的风险,可能会导致肝硬化、肝癌和肝衰竭等终末期肝病。本文就近年OBI定义和不同人群流行率、OBI发生机制以及临床意义等研究进展进行综述。     

隐匿性乙型肝炎病毒感染者的自然史与免疫学研究现状

慢性乙型肝炎病毒感染是目前严重传染病之一, 全球约2.96亿人为乙肝表面抗原(HBsAg)阳性慢性乙肝病毒感染者, 而HBsAg阴性的隐匿性乙肝病毒感染者(OBI)尚未引起重视。传统观念认为OBI患者肝脏几乎无炎症反应、是"安全的", 但近年研究发现, OBI不仅可以引起肝炎, 而且可以引起肝硬化、肝细胞癌等病变。更为严重的问题是, 这种疾病还没有引起人们的正确认识与广泛关注。因此, 本文就OBI的最新定义、流行病学、临床医学、免疫学、治疗学等研究现状进行了综述与探讨。     

隐匿性乙型肝炎病毒感染研究进展

血清HBs Ag阴性,但肝组织或血清HBV DNA长期存在,这种状态被称为隐匿性HBV感染(OBI)。由于实际HBV流行率和病毒流行株的地域性差异、所选取的研究人群的差异和不同检测方法的敏感性和特异性的差异,不同研究所得到的OBI的流行率有很大的差别。OBI的形成机制尚未完全阐明,可能有多种病毒学因素、宿主因素参与其中。OBI能通过输血、分娩和肝移植等方式进行传播,引起新发感染。当宿主免疫功能下降或应用免疫抑制性药物时,OBI可以复燃,恢复经典的血清学表现。OBI引起的轻微但持续的坏死性炎症可以促进肝脏疾病的进展,并且可以通过直接或者间接的机制增加肿瘤的发生风险。临床上需要建立更敏感的检测方法诊断OBI,以减少OBI相关的潜在威胁,帮助医师合理采取治疗措施,延缓病情进展。     

自身免疫性肝炎中隐匿性HBV感染的情况及其对疾病进展的影响

目的 了解自身免疫性肝炎(AIH)患者中隐匿性HBV感染(OBI)的流行率,探讨合并OBI是否影响AIH患者的临床及预后。方法 选取2012年4月—2019年3月北京佑安医院收治的确诊AIH患者103例,利用巢式PCR和Real-time PCR法确诊OBI的诊断,Real-time PCR法检测HBV pgRNA,比较合并OBI的AIH组(n=24)和非OBI组(n=79)患者临床特征、实验室指标、随访分析预后特征。正态分布计量资料两组间比较采用独立样本t检验,非正态分布计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验,计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher 精确概率法,Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,采用 Cox 回归模型进行单因素和多因素分析,并计算风险比(HR)及95%CI。结果 AIH患者中OBI的检出率为23.30%(24/103),且HBV DNA病毒载量均<200 IU/mL,其中 9 例(37.50%,9/24)OBI 患者血清中可以检测到 HBV pgRNA。OBI组患者HBV三个抗体(抗-HBs、抗-HBc、抗-...     

隐匿性HBV感染患者HBVS基因突变特点及突变病毒株致瘤性研究

目的 研究肝病人群中隐匿性HBV感染(occult hepatitisB virus infection,OBI)患者HBVS基因主要亲水区(major hydrophilic region,MHR)的突变特点及突变病毒株的致瘤性。方法 回顾性分析2011年9月—2016年3月中国人民解放军总医院第五医学中心血清库中收集的10359例样本及其患者临床资料,分析OBI检出率及其HBVS基因MHR突变特点。通过细胞增殖、平板克隆、细胞划痕、细胞小室迁移和细胞周期等实验方法,分析1株典型的新型突变病毒株的致瘤性。结果 筛查出血清HBsAg阴性及HBVDNA阳性的OBI患者14例,OBI检出率为0.191%(14/7323)。14例患者中检出9种MHR突变类型,其中新发现126-127“RPCMNCTI”插入和F161S2种突变。细胞肿瘤表型实验结果显示,与空载体对照组和野生组细胞相比,突变组细胞的增殖、克隆形成和迁移能力均明显增加(P均<0.05)。结论 本研究显示肝病人群中有较高的OBI检出率,且多数患者可检出文献报道的OBI相关突变。HBVS基因126-127“RPCMNCTI”插入新型突变具有促进肿瘤生长的细胞生物学特点,可能会增加慢性HBV感染患者向肝癌进展的潜在风险。     

消除病毒性肝炎的公共健康威胁,控制隐匿性HBV感染是重要的一环

<正>2008年,意大利举办的"关于隐匿性HBV感染的淘尔米纳专家共识会议"将隐匿性HBV感染(OBI)定义为:"使用现有最灵敏的血清学检测技术检测HBsAg为阴性,但肝组织中HBV DNA为阳性的个体"~([1])。基于血清学检测结果,OBI可分为血清学阳性和阴性两类,前者表现为抗-HBc阳性同时抗-HBs可为阳性也可为阴性;后者表现为抗-HBc和抗-HBs均为阴性。感染者血清中可检出的HBV DNA较低(200IU/mL),病毒     

隐匿性乙型肝炎病毒感染情况调查

目的调查隐匿性HBV感染(OBI)的情况。方法连续收集2016年8月至2017年3月HBsAg(-)且其他HBV标志物阳性患者血清样本1570份,同时排除单独抗-HBs阳性患者。采用全自动磁珠法核酸提取及实时荧光定量PCR系统进行HBV DNA定量检测,同时采用罗氏CAP/Prep HBV检测系统复核。结果 1570份标本中共有71份HBV DNA阳性标本。1570份标本中,肝炎506份,肝硬化399份,肝占位41份,肝癌189份,其他诊断435份。HBV DNA阳性标本中,肝炎31份,肝硬化7份,肝占位3份,肝癌16份,其他14份。71份OBI标本中有7份为健康查体者标本。结论 OBI在人群中有一定的发生率,肝占位和肝癌患者OBI发生率较高,健康体检人群中仍可筛查出OBI者。     

隐匿性乙型肝炎病毒感染的检测及其临床应用价值

统一隐匿性乙型肝炎病毒感染(occult hepatitis B vims infection,OBI)的检测和判定标准已成为临床应用实践中面对的重要课题之一,尤其应进一步对OBI的分子机制及分子模式发生频率的不同进行细致、深入的探究,为更进一步阐明OBI的临床及公共卫生学价值奠定基础,OBI的检测具有积极的现实意义和深远的临床实践意义。     

自身免疫性肝炎患者中隐匿性HBV感染的病毒学分析及临床研究调查

目的 调研自身免疫性肝炎(AIH)患者隐匿性乙型肝炎(OBI)的患病率并分析其病毒学特征。方法 连续选取2015年1月—2022年8月期间海安市人民医院收治的AIH患者69例，其中男性7例、女性62例，年龄50(30, 73)岁。AIH诊断符合要求。检测血生化指标、血清学标志物、自身抗体，提取HBV DNA,半巢式PCR方法扩增HBV DNA阳性样品中S区(122个核苷酸结合位点：84至205),获得PCR产物序列，经电泳鉴定、回收纯化后进行测序，序列输入HBVseq数据库，得到核苷酸替换位点以及基因分型结果。结果 OBI阳性、阴性病例分别为14例、55例，AIH患者OBI阳性率为20.3%。OBI阳性、阴性AIH患者抗-HBc、抗-HBs及抗-HBe(+)例数分别为5例(35.7%)、7例(12.7%),差异具有统计学意义(P<0.05);而两组患者肝功能、自身抗体及肝硬化等差异不具有统计学意义(P>0.05)。为评估AIH患者OBI隐匿状态与HBV基因突变的关系，我们分析了S区核苷酸结合位点替换情况。HBV基因分型结果显示，14例OBI阳性AIH患者中B型、C型分别为6...     

维持性血液透析患者隐匿性乙型肝炎病毒感染的调查与分析

目的:旨在评估维持性血液透析(MHD)患者中隐匿性乙型肝炎病毒(HBV)感染(OBI)情况。方法:对2014年12月至2015年12月四川省人民医院血液透析中心的MHD患者采用ELISA法检测HBV标记物,并对HBs Ag(-)/HBc Ab(+)患者进行实时定量荧光PCR(real-time PCR)检测HBV-DNA,了解OBI的患病率。结果:(1)入选本中心MHD患者330例,平均年龄60.66±14.32岁,男性55.7%,女性44.3%;HBV患病率为7.3%(24/330),54.5%(180/330)为既往感染过HBV[HBs Ag(-)/HBc Ab(+)];(2)共收集到165例既往感染过HBV患者的血浆标本进行HBV-DNA检测,发现7例阳性,水平均很低(20 IU/ml),所以OBI的患病率对于进行检测的患者来说为4.2%(7/165),对于整个透析中心患者来说为2.2%(7/315);(3)将7例OBI患者作为观察组,剩下158例HBV-DNA(-)患者作为对照组进行比较发现,男性OBI比例更高(P=0.042),疫苗接种可预防OBI(P=0.010);(4)单一HBc Ab(+)患者(6.5%)比HBc Ab(+)/HBs Ab(+)患者(3.8%)具有更高的OBI患病率,但两者间无明显统计学差异(P=0.617)。结论:本组MHD患者中54.5%既往感染过HBV,目前OBI患病率为2.2%,且HBV-DNA水平低下,但仍有引起病毒传播的风险,特别是单一HBc Ab(+)患者。     

无偿献血人群隐匿性乙型肝炎病毒感染调查

目的 调查无偿献血人群隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)情况。方法 2021年1月～2021年12月我站无偿献血者血液样本107397份,采用两种ELISA法检测试剂盒进行HBsAg的初次筛查,采用核酸检测(NAT)法对两次HBsAg结果均为阴性的样本进行HBV DNA检测。对血清HBsAg阴性而HBV DNA阳性样本进行HBV血清学标志物检测,并采用实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法检测核酸和病毒基因分型。结果 在筛查的107397例无偿献血人群血样本中,经血清标志物检测后确认为OBI者29例(0.27‰);血清抗-HBc阳性者12例(35.3%),抗-HBe/抗-HBc阳性者8例(23.5%),抗-HBs/抗-HBc阳性者6例(17.7%),抗-HBs/抗-HBe/抗-HBc阳性者3例(8.8%);19～29岁年龄段献血人群OBI感染率为0.09‰,30～39岁人群为0.32‰,40～49岁人群为0.39‰,50～55岁年龄段献血人群OBI感染率为0.41‰,且该年龄段重复献血者OBI感染率为0.31‰;血清抗-HBs/抗-HBc阳性和抗-HBs/抗-HBe/抗-HBc OBI献...     

Occult hepatitis B virus infection

Occult hepatitis B virus(HBV)infection(OBI)refers to the presence of HBV DNA in the absence of detectable hepatitis B surface antigen.Since OBI was first described in the late 1970s,there has been increasing interest in this topic.The prevalence of OBI varies according to the different endemicity of HBV infection,cohort characteristics,and sensitivity and specificity of the methods used for detection.Although the exact mechanism of OBI has not been proved,intrahepatic persistence of viral covalently closed circular DNA under the host’s strong immune suppression of HBV replication and gene expression seems to be a cause.OBI has important clinical significance in several conditions.First,OBI can be transmitted through transfusion,organ transplantation including orthotopic liver transplantation,or hemodialysis.Donor screening before blood transfusion,prophylaxis for high-risk organ transplantation recipients,and dialysis-specific infection-control programs should be considered to reduce the risk of transmission.Second,OBI may reactivate and cause acute hepatitis in immunocompromised patients or those receiving chemotherapy.Close HBV DNA monitoring and timely antiviral treatment canprevent HBV reactivation and consequent clinical deterioration.Third,OBI may contribute to the progression of hepatic fibrosis in patients with chronic liver disease including hepatitis C.Finally,OBI seems to be a risk factor for hepatocellular carcinoma by its direct protooncogenic effect and by indirectly causing persistent hepatic inflammation and fibrosis.However,this needs further investigation.We review published reports in the literature to gain an overview of the status of OBI and emphasize the clinical importance of OBI.     

隐匿性HBV感染患者HBV C区变异的临床意义

目的研究隐匿性HBV感染(OBI)患者HBV C区变异的临床意义。方法回顾性分析我院2017年3月—2019年3月收治的80例OBI患者的临床资料,所有患者入院后(治疗前)2～3 d抽取清晨空腹静脉血7 mL检测乙型肝炎e抗原(HBeAg)、HBV DNA、核心抗体(抗-HBc)及HBV C区变异。分析HBeAg(+)与HBeAg(-)患者HBV C区变异情况,分析不同HBV DNA含量HBeAg(-)患者HBV C区变异情况,最后分析HBeAg(-)HBV C区变异患者抗-HBc(+)分布情况。结果 80例OBI患者中HBeAg(+)55.00%,HBeAg(-)45.00%;其中HBeAg(-)组HBV C区变异率75.00%显著高于HBeAg(+)组34.09%,差异有统计学意义(P0.05)。不同HBV-DNA含量HBeAg(-)患者HBV C区变异率分别为100.00%、78.95%、16.67%,各组间对比差异有统计学意义(P0.05)。27例HBeAg(-)HBV C区变异患者抗-HBc(+)率81.48%。结论 OBI患者HBV C区变异与疾病的进展及预后密切相关,因此在OBI的诊疗工作中应当关注HBV C区变异情况。     

隐匿性HBV感染无偿献血人群KIR基因多态性的特征分析

目的探讨无偿献血人群中隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)献血者的KIR基因多态性及其特征分析。方法筛选2016年6月-2019年6月重庆市血液中心无偿献血人群中OBI献血者105例,采集外周血样提取DNA并作KIR基因分型;通过与国际等位基因网站公布的KIR基因型数据库对照分析,判断KIR基因型ID及单体型,计算基因表型频率(某种基因出现例数/总例数)、基因型频率(某中基因型出现例数/总例数)和基因频率(F)=√1-基因表型频率)。计数资料组间比较采用χ^2检验。结果105例OBI献血者均含有的KIR基因有2DL4、3DL2、3DL3和假基因3DP1;F>70%的KIR基因有2DL1、2DL3、3DL1、2DS4和假基因2DP1,其中KIR 2DS4第5外显子存在缺失的F为26.32%。F<30%的基因有2DL2、2DL5、2DS1、2DS2、2DS3、2DS5、3DS1。OBI献血人群分别与重庆汉族、河北汉族、江苏汉族和拉萨藏族比较,KIR 2DL3基因频率均降低(χ^2分别为9.598、12.236、13.719、10.974,P值均<0.05);OBI献血人群2DL2、2DL5、2DS2、2DS3与乌市维族比较差异均有统计学意义(χ2值分别为16.215、6.981、19.498、11.819,P值均<0.05);OBI献血人群2DL2、2DS1、2DS2、2DS3、2DS4与高加索人比较差异均有统计学意义(χ^2分别为22.477、3.877、34.937、6.909、4.271,P值均<0.05);OBI献血人群与重庆汉族相比,KIR 2DS4*del频率升高(χ^2=12.911,P<0.05)。OBI献血人群与长期慢性HBV感染组相比,2DS2、2DS3频率降低(χ^2分别为13.005、8.289,P值均<0.05),但2DS4、3DL1频率升高(χ^2分别10.032、3.865,P值均<0.05);OBI献血人群与强直性脊柱炎组相比,2DL3、2DS3基因频率降低(χ^2分别为7.851、16.504,P值均<0.05);OBI献血人群与男男同性恋HIV-AIDS组相比,2DS4、3DL1基因频率升高(χ^2分别为15.491、4.475,P<0.05);OBI献血人群与散发性急性戊型肝炎组相比,2DL1、2DL2、2DL3、2DL4、2DL5、2DS4、3DL2、3DL3、2DP1差异均有统计学意义(χ2分别为4.448、30.934、17.942、15.638、4.227、13.802、32.667、35.653、36.566,P值均<0.05)。共发现21种KIR基因型,其中基因型AA1(49.52%)最为常见,其次为BX2(18.1%)。结论OBI献血人群的KIR基因多态性具有自身特征,KIR 2DL3是OBI的潜在保护基因,KIR 2DS4*del则是OBI的潜在易感基因。     

Genetic variation of occult hepatitis B virus infection

Occult hepatitis B virus infection(OBI), characterized as the persistence of hepatitis B virus(HBV) surface antigen(HBs Ag) seronegativity and low viral load in blood or liver, is a special form of HBV infection. OBI may be related mainly to mutations in the HBV genome, although the underlying mechanism of it remains to be clarified. Mutations especially within the immunodominant "α" determinant of S protein are "hot spots" that could contribute to the occurrence of OBI via affecting antigenicity and immunogenicity of HBs Ag or replication and secretion of virion. Clinical reports account for a large proportion of previous studies on OBI, while functional analyses, especially those based on full-length HBV genome, are rare.     

关于“隐匿性HBV感染”定义的拙见

隐匿性HBV感染(OBI)诊断的充分必要条件是指HBsAg阴性个体的肝脏和/或血清中存在具有复制能力的HBV DNA。我国学者近年来对其提出认为是更“严谨”的定义：即在此基础上，排除HBV窗口期(WP)感染，对应血清HBV DNA低于检测下限或低值阳性(<200 IU/mL)。因HBV感染WP的定义尚不明确、持续时间的高度可变性，而“HBV DNA<200 IU/mL”不是OBI患者的全部。故认为以“排除HBV感染WP”与“HBV DNA<200 IU/mL”为诊断OBI“严谨”条件的OBI定义还缺乏充分的依据与可操作性。     

国际隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)暨血液安全研讨会会议通知

<正>为促进我国输血医学的发展,由南方医科大学和广州血液中心共同承办的"国际隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)暨血液安全研讨会"将于2014年10月9日~12日在广州南方医科大学召开,此次会议是亚太地区首次举办关于隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)专题的国际性学术交流会议,同时开设中国区血液安全会议专场,届时将邀请国际输血医学领域知名专家、教授作主题报告。     

国际隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)暨血液安全研讨会会议通知

<正>为促进我国输血医学的发展,由南方医科大学和广州血液中心共同承办的"国际隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)暨血液安全研讨会"将于2014年10月9日~12日在广州南方医科大学召开,此次会议是亚太地区首次举办关于隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)专题的国际性学术交流会议,同时开设中国区血液安全会议专场,届时将邀请国际输血医学领域知名专家、教授作主题报告。