卵巢癌化疗新药——拓朴特肯

拓朴特肯是一种拓朴异构酶Ⅰ抑制剂。其抗癌的作用机制不同于铂类及紫杉醇。对复发和耐药卵巢癌有效率为13.5％～37％。拓朴特肯对以铂类为基础联合化疗失败的卵巢癌,疗效至少与紫杉醇相当,对紫杉醇耐药者也有效。主要毒性是骨髓抑制,呈剂量限制性,尤其是中性粒细胞减少和血小板减少。但持续时间短,不发生累积效应。     

拓扑特肯治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效和毒性

自1989年,紫杉醇即为公认的晚期卵巢癌的二线化疗药物。最近妇科肿瘤组(GOG)对Ⅲ、Ⅳ期减瘤术后的卵巢癌病例随机分组,比较顺铂+环磷酰胺及顺铂+紫杉醇联合化疗。在216例可评估病例中,有效率(RR)后者高于前者,病情稳定期及生存期后者均长于前者。因此紫杉醇、顺铂联合化疗渐成为治疗晚期卵巢癌的一线治疗方案。尽管如此,经这种联合方案治疗者,在随访至48个月时已有53%死亡。为此应积极寻找无交叉耐药的二线药物。拓扑特肯(Topotecan)是极有潜力的药物,它是喜树碱半合成衍生物,与顺铂、紫杉醇无交叉耐药,并具备新的作用机制,它通过与细胞核内的DNA——拓扑异构体酶Ⅰ复合物的结合,阻碍DNA双链裂解及复制,最终导致细胞死亡。     

以卡铂加紫杉醇作为一线化疗后仍有小残留灶的卵巢癌对拓普特肯的疗效

晚期卵巢癌行彻底减瘤术后通常选用卡铂/顺铂加紫杉醇方案化疗。经此一线方案化疗后仍有20％～30％病例有小的残留灶需要进一步处理。Ⅱ和Ⅲ期临床研究显示:拓普特肯(topotecan)对包括使用铂类治疗失败的卵巢癌病例有效。将其用于经卡铂加紫杉醇治疗后仍有残留灶的晚期卵巢癌患者。 为探讨拓普特肯疗效及毒性。将其选择使用一线化疗药物(标准的卡铂加紫杉醇方案)治疗后经剖腹术或腹腔镜证实有小的残留灶(直经<2cm),组织学证实为上皮性卵巢癌     

沙利度胺联合拓扑特肯与单一拓扑特肯在复发性上皮性卵巢癌的前瞻性随机研究

根据沙利度胺和拓扑特肯的活性机制和具抗血管生成的特性,本研究比较了沙利度胺联合拓扑特肯与拓扑特肯单用在复发的上皮性卵巢、输卵管、腹膜癌的疗效。 此项历时4年的多中心的前瞻性随机2期研究得到明尼苏达大学妇女癌症中心的协助。人选者具有下列条件之一：①在以铂类和紫杉醇为基础的初始化疗后未控。     

白蛋白结合型紫杉醇联合铂类或异环磷酰胺治疗复发性卵巢癌的疗效及安全性分析

目的:观察白蛋白结合型紫杉醇联合铂类或异环磷酰胺治疗复发性卵巢癌的临床疗效及毒副反应。方法:回顾分析我院46例复发性卵巢癌患者接受含不同制剂紫杉醇的联合化疗的疗效及安全性。26例铂敏感复发患者分别采用白蛋白结合型紫杉醇或溶剂型紫杉醇联合铂类化疗,20例铂耐药复发患者采用白蛋白结合型紫杉醇或溶剂型紫杉醇联合异环磷酰胺方案,每21天为1疗程,直至完全缓解后再巩固2个疗程或疾病进展或出现不可耐受的不良反应。比较患者间临床效果、毒副作用及预后差异。结果:铂敏感复发患者中,白蛋白结合型紫杉醇组的完全缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组(60%vs 18.8%,P0.05);两组的客观缓解率分别为90%、75%。铂耐药复发患者中,白蛋白结合型紫杉醇组的完全缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组(16.7%vs 0%,P0.05);两组的客观缓解率分别为66.7%、57.1%。铂敏感复发患者中,白蛋白结合型紫杉醇组及溶剂型紫杉醇组的中位无进展生存时间(PFS)分别为10.25、7.5个月(P0.05);铂耐药复发患者中白蛋白结合型紫杉醇组及溶剂型紫杉醇组的中位PFS分别为7.8、5.6个月(P0.05)。4组患者的不良反应主要表现为骨髓抑制和胃肠道反应,铂敏感、铂耐药患者中白蛋白结合型紫杉醇组及溶剂型紫杉醇组各种严重不良反应的发生率均无显著差异。结论:与溶剂型紫杉醇比较,含有白蛋白结合型紫杉醇的联合化疗方案治疗铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌均有更高的完全缓解率,可有效延长PFS,且不额外增加严重毒副反应的发生率。     

脂质体阿霉素在卵巢癌二线化疗中的应用

脂质体阿霉素作为一种抗癌靶向性的新剂型化疗药物，具有有作用时间长、局部浓度高、毒副作用小等优点。临床试验证实，最大耐受剂量为30～50mg／m^2，主要毒副作用有手足综合征、黏膜炎、骨髓抑制；对复发和难治性卵巢癌有一定的作用，特别是对铂类敏感患者，生存期及总费用较应用拓扑替康有明显优势，但对铂类耐药患者却不能提高生存率。脂质体阿霉素在卵巢癌二线化疗中有确定疗效，并有望成为卵巢癌一线药物之一。     

卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制

卵巢癌致死率居女性生殖道恶性肿瘤之首,严重威胁女性的生命健康。肿瘤细胞减灭术及铂类联合紫杉醇的系统化疗是治疗卵巢癌的金标准。因卵巢癌起病隐匿,多数卵巢癌患者确诊时已属晚期,而晚期肿瘤易对目前的化疗药物产生抗药性,因此化疗耐药已成为提高卵巢癌治愈率的关键制约因素。明确化疗耐药的分子机制对探索有效的靶向治疗、研发逆转耐药的新药物具有极其重要的价值,从而提高化疗敏感性和逆转化疗耐药。卵巢癌化疗耐药的形成是多基因、多因素、多水平共同参与的结果,主要的分子机制有抗凋亡、促生存、细胞内药物排出增多、细胞解毒及DNA修复功能增强等。卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制尚无定论,现就其可能的耐药机制进行综述。     

白细胞介素6诱导卵巢上皮性癌细胞对化疗药物产生耐药的机制研究

目的 探讨白细胞介素6(IL-6)诱导卵巢上皮性癌(卵巢癌)细胞对化疗药物产生耐药的机制及相关信号传导通路.方法 应用外源性重组IL-6短期处理或将正义IL-6基因(ssIL-6)稳定转染至A2780细胞(不表达IL-6但表达其受体、对顺铂和紫杉醇敏感),同时将反义IL-6基因(asIL-6)稳定转染至SKOV3细胞(高表达IL-6及其受体、对顺铂和紫杉醇耐药),应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法、逆转录PCR(RT-PCR)技术及蛋白印迹法(western blot)观察IL-6是否影响卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性,并对可能的信号传导通路进行研究.结果 (1)外源性重组IL-6处理A2780细胞后,对顺铂和紫杉醇的耐药倍数分别为6.25和7.31倍;ssIL-6转染A2780细胞后(内源性过表达IL-6),IL-6低、中、高表达细胞对顺铂的耐药倍数分别为7.13、7.47和8.34倍,对紫杉醇的耐药倍数分别为7.61、8.27和10.70倍;而asIL-6转染SKOV3细胞后(抑制内源性IL-6表达),IL-6中、高抑制表达细胞对顺铂的耐药倍数分别为0.15和0.10倍,对紫杉醇的耐药倍数分别为0.10和0.08倍,可恢复SKOV3细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性.(2)外源性IL-6作用后,上调了A2780细胞中耐药相关基因MDR1和GST-π以及凋亡抑制基因bcl-2、bcl-xL和XIAP mRNA和蛋白的表达;与此相一致,ssIL-6转染的A2780细胞中MDR1、GST-π及bcl-2、bcl-xL、XIAP mRNA和蛋白的表达水平增加,而asIL-6转染的SKOV3细胞则明显降低.(3)有丝分裂原活化的蛋白激酶-细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂--PD98059和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂--wortmannin能分别阻断IL-6诱导的卵巢癌细胞细胞外信号调节激酶(ERK)和蛋白激酶B(Akt)的活化作用,且两者均能阻断IL-6诱导的卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇产生的耐药,细胞生长明显减少.结论 IL-6诱导的卵巢癌细胞化疗耐药很可能与其上调卵巢癌细胞耐药相关基因MDR1、GST-π和凋亡抑制基因bcl-2、bcl-xL、XIAP的表达以及活化MEK/ERK和PI3K/Akt信号传导通路有关.     

RNAi靶向沉默FAK基因对卵巢癌细胞化疗敏感性的影响

目的探讨RNA干扰卵巢癌细胞黏着班激酶（FAK）基因后，卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性变化。方法构建特异性FAK-shRNA重组质粒转染HO-8910卵巢癌细胞；采用反转录PCR（RT—PCR）技术测定转染前后HO-8910细胞FAKmRNA表达情况；MTT比色法检测靶向沉默FAK后HO-8910细胞在顺铂和紫杉醇作用下的抑制情况，计算细胞半数抑制浓度（IC50值），比较细胞对顺铂和紫杉醇化疗敏感性变化。结果特异性FAK—shRNA-2434重组质粒转染卵巢癌细胞，荧光显微镜下观察其转染效率达70％～80％以上；转染48h后细胞FAKmRNA表达抑制率约为69．80％，与空白组和阴性组比较，差异均有统计学意义（P〈0．05）；顺铂和紫杉醇转染组细胞的IC50值分别为（0．017±0．007）μg／ml和（4．095±0．410）μg／ml，与空白组及阴性组比较，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论RNA干扰载体能有效抑制卵巢癌细胞FAKmRNA表达，并增强细胞对顺铂和紫杉醇化疗敏感性。     

复发性上皮性卵巢癌的治疗

对复发性上皮性卵巢癌的处理一直是二分棘手和被关注的课题。手术加化疗仍是复发性卵巢癌的主要治疗方法，包括二次肿瘤减灭和二线化疗。复化性癌分为铂敏感和铂耐药肿瘤二大类。对铂敏感肿瘤再次采用铂为基础化疗仍可产生高的疗效；对铂耐药肿瘤可选用目前较有效的紫杉醇、异环磷酰胺和六甲密胺。     

卵巢癌靶向药物治疗的研究进展

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。卵巢癌早期诊断困难,一旦确诊卵巢癌,75%的患者已是中晚期。目前国际上比较公认的卵巢癌化疗为紫杉醇联合铂类,但原发耐药和在治疗中产生的多药耐药导致晚期卵巢癌患者5年生存率仅为20%～30%。靶向药物治疗对卵巢癌个体化治疗提供可能,给卵巢癌患者提供了更大的治疗空间。     

白蛋白结合型紫杉醇在妇科肿瘤中的研究进展

白蛋白结合型紫杉醇是一种以白蛋白为溶剂的新型紫杉醇制剂,相对于传统紫杉醇制剂（溶剂为聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇）,其抗肿瘤能力更强且血液毒性、严重过敏反应等毒副作用更小。近几年来,白蛋白结合型紫杉醇应用范围越来越广泛,其在妇科肿瘤中的临床研究也相继开展。分别为单药白蛋白结合型紫杉醇应用于铂类敏感及耐药型的复发性卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌;白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗治疗铂类抵抗或铂类难治的复发性卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌,结果显示白蛋白结合型紫杉醇疗效明显且不良反应可耐受。白蛋白结合型紫杉醇在复发或转移性中晚期宫颈癌中的Ⅱ期临床研究结果显示,白蛋白结合型紫杉醇是一种值得考虑且不良反应小的药物。总的来说,有关白蛋白结合型紫杉醇在妇科肿瘤中的临床研究相对较少,需进一步研究。     

卵巢癌化疗耐药基因检测的研究进展

卵巢癌发生发展是细胞内外多种基因结构和功能异常改变的结果。化疗是目前卵巢癌重要的治疗手段之一，化疗耐药是卵巢癌患者治疗失败和死亡的主要原因，克服化疗耐药是提高远期疗效的关键。近年对卵巢癌化疗的耐药基因如多药耐药基因、DNA修复相关基因、紫杉醇耐药相关基因、p53基因、顺铂耐药性相关基因等进行了广泛研究，阐述有关卵巢肿瘤化疗耐药基因的最新研究动态。     

卵巢上皮癌化疗的进展

近20年来卵巢上皮癌的疗效有了明显改善，这与积极的肿瘤细胞减灭术和顺铂联合化疗的进展密不可分。卵巢癌的一线化疗历经烷化剂、顺铂及顺铂联合化疗和紫杉醇顺铂联合化疗3个时期，但晚期癌的5年存活率仍为20％。至今尚不能确定铂类单药及其联合、紫杉醇铂类联合哪种化疗是更优选的一线化疗方案。选择更为理想、     

脂质体阿霉素在卵巢癌二线化疗中的应用

脂质体阿霉素作为一种抗癌靶向性的新剂型化疗药物,具有有作用时间长、局部浓度高、毒副作用小等优点.临床试验证实,最大耐受剂量为30～50mg/m2,主要毒副作用有手足综合征、黏膜炎、骨髓抑制;对复发和难治性卵巢癌有一定的作用,特别是对铂类敏感患者,生存期及总费用较应用拓扑替康有明显优势,但对铂类耐药患者却不能提高生存率.脂质体阿霉素在卵巢癌二线化疗中有确定疗效,并有望成为卵巢癌一线药物之一.     

脂质体阿毒素(40mg/m~2)治疗耐铂耐紫杉醇妇科肿瘤Ⅱ期研究

尽管铂类和紫杉醇已成为晚期卵巢癌的“金标准”方案,但因大多数患者最终仍复发而需要二线治疗方案。故要寻找一种副作用少并能延长生存期的有效药物。脂质体阿霉素(Doxil)能够克服阿霉素有关毒性:骨髓抑制、心脏毒性等。已有报道用Doxil 50 mg/m~2,每3周重复治疗耐铂耐紫杉醇卵巢癌,但临床相关性胃炎和手足综合征发生率较高。调整剂量为每4周方案后皮肤毒性的发生率下降。20％～25％的病例能持续接受这种药物。为此研究如何改良方案来减少并发症的发生。 选择组织学证实为卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌既往铂类和泰素治疗无效,有可测量病变或可根据特异性CA125标准进行研究。均接受Doxil初始剂量为40 mg/m~2,     

国产紫杉醇治疗晚期卵巢癌32例临床分析

目的：探讨国产紫杉醇治疗晚期卵巢上皮性癌的疗效及其毒性。方法：３２例患者分为两组。单药组：１２例，紫杉醇剂量为１７５ｍｇ／ｍ２，溶于５％葡萄糖５００ｍｌ中，静脉滴注３小时，用于既往无化疗或仅用过１个疗程化疗的患者。联合组：２０例，第１天用紫杉醇，剂量为１３５ｍｇ／ｍ２，溶于５％葡萄糖５００ｍｌ，静脉滴注３小时，第２天用顺铂，７０～８０ｍｇ／ｍ２或卡铂３００ｍｇ／ｍ２，静脉滴注，主要用于顺铂化疗后肿瘤未控或复发患者。两组均为每４周１个疗程，除用药１个疗程后肿瘤进展而停药外，至少２个疗程。结果：全组有效率为３９％，单药组和联合组各为２７％和４５％。主要毒性包括中度骨髓抑制、末梢神经病变（肌肉痛、关节痛、末梢神经炎）及严重脱发等，但无过敏反应。１例死于肠穿孔。结论：国产紫杉醇是治疗卵巢癌的有效药物，特别是与顺铂联合用药，可用于顺铂耐药的复发或未控卵巢癌患者。其药物毒性是可耐受的。     

铂类耐药和治疗后复发卵巢癌的再次化疗

尽管铂类化疗对卵巢癌具有很好的疗效，但对铂类耐药或治疗后复发严重影响卵巢癌患者的生存率。本文重点阐述了有关铂类耐药或治疗后复发的机制，铂类耐药的判断以及耐药或治疗后复发再次化疗方案的选择，并得出对于治疗后复发者再次选用铂类仍可产生明显的疗效，而对于药者则选用非铂类药物为佳。     

TP、PTP及CAP化疗方案治疗上皮性卵巢癌的比较

目的探讨进口紫杉醇(泰素)与铂类联合化疗方案(TP)、国产紫杉醇(紫素)与铂类联合化疗方案(PIP)治疗上皮性卵巢癌的疗效及毒性,并与环磷酰氨、阿霉素及铂类方案(CAP)进行比较。方法对1993年12月至1999年4月采用TP、PIP及CAP化疗方案治疗的卵巢癌患者进行回顾性分析。泰素组(TP组)22例、紫素组(PTP组)18例,CAP组38例。结果泰素组有效率为55.6％,紫素组有效率为71.4％;紫杉醇作为一线用药有效率为88.9％,CAP作为一线用药有效率为55.9％。紫杉醇的毒副作用有造血功能抑制、消化道症状、脱发、外周神经炎、肌肉、关节疼痛,其中2例出现Ⅲ度外周神经损伤。结论TP或PTP作为一线用药疗效高于CAP,国产及进口紫杉醇在疗效及副作用上无明显差异。     

复发卵巢癌的理想序贯治疗

复发卵巢癌姑息治疗的目的是控制疾病相关症状、降低治疗的副反应,延长生存期,延迟病情进展的时间,维持或更好地提高生存质量。 复发卵巢癌首次铂类化疗的无治疗间期长短明显影响患者再接受铂类化疗的缓解率。铂类难治性卵巢癌(6个月内复发)再接受铂类治疗的缓解率约10％而铂类敏感者(6个月后复发)达28％。复发卵巢癌常使用铂类、紫杉醇联合化疗,但此方案对无治疗问期短者,缓解率低。无铂类问期与二线铂类联合联合化疗的缓解率有关:6～12个月者再化疗缓解率为25％～30％。2年者再化疗缓解率升至60％～70％。卡铂、