4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的合成及其晶型研究

目的寻找一条合成目标化合物4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的简易路线,并研究其晶型。方法利用苯基溴化物片段和6-脱氧葡萄糖酸内酯片段作为起始原料合成目标化合物;采用有机混合溶剂和含水混合溶剂结晶的方式制备目标化合物的晶型,采用粉末X射线衍射分析和热重–差热分析技术对其进行表征,并对其进行了初步稳定性研究。结果目标化合物的总收率为74%,通过上述制备方法获得了同一种晶型,该晶型对光、热和湿均是稳定的。结论设计了一条合成目标化合物的简易路线,该路线操作简便、路线短、收率高,并制备了一种具有良好稳定性的目标化合物的晶型。     

4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛的合成工艺研究

目的 对4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛的合成工艺进行研究。方法 以苯胺为原料通过酯的氨解、环合、胺亚甲基化、水解反应得到目标化合物。结果 合成了目标化合物,并利用MS和¹H-NMR确证了结构,此路线所得产品收率为62.1%。结论 此路线操作简单,成本低廉,设计合理,收率高,适合该化合物的工业化生产。     

4″-烷氧基-1,1′:4′,1″-三联苯-4-羧酸的合成

目的制备用于全合成新型卡泊芬净（caspofungin）类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4″-烷氧基-1,1′：4′,1″-三联苯-4-羧酸（1）。方法以4′-溴-4-羟基-1,1′-联苯（2）为原料,经羟基烃化、溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、4-碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物。结果以79.5%~93.1%的总收率成功合成了目标化合物1a~1e,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和氢谱（1H NMR）确证。其中,化合物1a和1d为首次报道。结论该合成路线具有反应时间短、操作简便及收率高等优点。     

4″-烷氧基-1,1':4',1″-三联苯-4-羧酸的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬净(caspofungin)类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4″-烷氧基-1,1':4',1″-三联苯-4-羧酸(1).方法 以4'-溴-4-羟基-1,1'-联苯(2)为原料,经羟基烃化、溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、4-碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物.结果 以79.5%～93.1%的总收率成功合成了目标化合物1a～1e,其结构经电喷雾质谱(ESI-MS)和氢谱(1H NMR)确证.其中,化合物1a和1d为首次报道.结论 该合成路线具有反应时间短、操作简便及收率高等优点.     

4'-正戊氧基-1,1'∶4',1'-三联苯-4-甲酸的合成

目的研究阿尼芬净关键中间体的化学合成。方法以1,4-二溴苯为原料,经格氏化、加成、Suzuki偶联和水解反应合成关键中间体4″-正戊氧基-1,1'∶4',1″-三联苯-4-甲酸。结果目标化合物结构由1HNMR和MS确证,总收率为75.2%。结论本合成路线操作简单,成本低,安全性高,适合于工业化生产。     

4-[1-烷基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-苯甲酸的合成

目的制备用于全合成卡泊芬净类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4-[1-烷基5-氧代-1H-1,2,4-三唑4（5H）-基]-苯甲酸（5）。方法以对氨基苯甲酸（1）为起始原料,经氨基苯氧羰酰化、肼解、甲脒环合及N-烃化4步反应制备目标化合物。结果以42．9％～46．2％的总收率成功合成了目标化合物5a～5n,其结构经电喷雾质谱（ESI—MS）和氢谱（^1HNMR）确证;所有目标化合物均为首次报道。结论该合成路线具有操作简便及收率高等优点,适合工业化生产。     

抗疟活性化合物─3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基] 丙酸的合成与结构鉴定

 目的: 合成哌喹的一种活性代谢物3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸。方法: 以哌嗪、4,7-二氯喹啉为原料,采用氨基保护、取代、脱保护、水解等反应合成3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸,并结合硅胶柱层析洗脱分离纯化样品。结果: 成功制备了3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸,产率为62.1%,其结构并通过IR,1H-NMR,13C-NMR,HRMS图谱加以确证。结论: 本合成方法操作简单,产率高,适用于以4-哌嗪基喹啉为母核的一系列衍生物的合成。     

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺的合成

目的合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺.方法以中间体4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸和中间体B、C为原料合成目标产物.结果合成目标产物的收率为90·0%,提高近30·0%;中间体4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸、中间体邻苯二甲酰亚胺钾、中间体B和中间体C为鲁南贝特制药有限公司生产确证.结论通过对合成路线的优化,使生产收率提高,降低成本,工艺更适于工业化的生产.     

6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸的合成工艺改进研究

目的对6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸的合成工艺条件进行优化。方法以洛索洛芬为原料,通过取代、氧化、水解、再氧化反应得到目标化合物6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸。结果合成了目标化合物,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为97%,本合成工艺的总收率为21.2%。结论合成了一种洛索洛芬的杂质,可作为洛索洛芬原料药质量控制的杂质对照品。     

4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成工艺改进研究

目的对4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成工艺条件进行优化。方法以1-脒基吡唑盐酸盐和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯为起始原料,在三乙胺催化下环合得到中间体4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯,再经过氢氧化锂在四氢呋喃–水混合溶剂中水解得到目标化合物。结果合成了目标化合物,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为99.5%,本合成工艺的总收率为87%。结论该合成工艺具有操作简单、反应条件温和、成本低、产率和纯度较高等优点,适合工业化生产。     

马来酸桂哌齐特的新合成方法

目的 设计马来酸桂哌齐特新的合成路线。方法 以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料,先与氯化亚砜反应制备3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯（3）,3与六水哌嗪反应得到重要中间体1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪（4）,4与氯乙酰吡咯啶反应制得桂哌齐特后再与马来酸成盐,得到目标物马来酸桂哌齐特。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱确证。新合成路线成本低廉,过量的哌嗪易于回收,总收率达43%,目标产物晶型稳定。     

4-羟基咔唑的新合成方法

以邻溴硝基苯和邻碘苯甲醚为原料经3卡反应制得4-羟基咔唑,总收率为37.4%。     

(2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺的合成

目的 合成α-酮基酰胺肽类钙蛋白酶抑制剂的必需结构片段 (2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺（1）。 方法 以(S)-2-氨基-3-苯丙醇为起始原料,经过苄基保护、Parikh-Doering 氧化、氰化水解、酰胺化和脱保护共5步反应合成目标化合物。结果与讨论 目标化合物和中间体的结构均经1H-NMR和13C-NMR谱确证,该合成路线方法简捷,适于大量制备。     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

1-氯-4-甲磺酰基丁烷的合成

目的:设计新的合成路线制备莱菔子素中间体1-氯-4-甲磺酰基丁烷。方法:以亚甲砜为原料经过二步反应合成莱菔子素中间体。结果与结论:目标产物的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱确证,该合成方法原料易得,操作简便,总收率为65.6%。     

1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成的改进

二乙醇胺经溴化、环合一锅合成 N-(4-甲氧苯基)哌嗪氢溴酸盐(3),解决了劳动保护问题。酰化收率经改进从26%提高至70%以上,总收率26.4%,适合工业生产。     

1—（2—吡啶基）哌嗪的合成

用工业品2－氨基吡啶在Br2-HBr体系中重氮化,制得2－溴吡啶,收率73．5％;2－溴吡啶与工业无水哌秦直接反应,制得1－（2－吡啶基）哌嗪,收率60％。     

4-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-O-甲基-D-肌醇的制备及镇咳活性

右旋肌醇甲醚经缩酮制化得3-O-甲基-1，2：5，6-二-O-异亚丙基-D-肌醇，经甲磺酰化、水解、与4-苯基哌嗪缩合制得左羟丙哌嗪类似物4-（4-苯基哌嗪-1-基）-3-O-甲基-D-肌醇，总收率38％。镇咳药效实验表明，目标物对致咳小鼠的镇咳作用明显，但不及左羟丙哌嗪。     

Piperazine-based CCR5 antagonists as HIV-1 inhibitors. II. Discovery of 1-[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]-4- methyl-4-[3(S)-methyl-4-[1(S)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1-piperazinyl]- piperidine N1-oxide (Sch-350634), an orally bioavailable, potent CCR5 antagonist

Truncation of the original piperidino-2(S)-methyl piperazine lead structure 2, from a family of muscarinic antagonists, gave compound 8 which has improved selectivity for the HIV-1 co-receptor CCR5 over muscarinic receptors. Further optimization for pharmacokinetic properties afforded Sch-350634 (1), a prototypical piperazine-based CCR5 antagonist, which is a potent inhibitor of HIV-1 entry and replication in PBMCs. The title compound (1) has excellent oral bioavailability in rat, dog, and monkey.