14β—侧链紫杉醇类似物的合成

Sinenxan A(2)是一从红豆杉组织培养物中分离得到的具有紫杉醇母核A／B／C环骨架的化合物,以该化合物为起始原料,通过4,20－双键合成D－环,在14β－位引入侧链等合成了1,7,9,13－脱氧－14β－侧链紫杉醇类似物4和5,这两个化合物在体外活性实验中,对KB,A2780和HCT－8细胞株的细胞毒性比紫杉醇显著降低,10μmol.L^-1浓度下对微管蛋白聚合没有作用。     

10倍结构修饰14β—侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药,以组织培养得到的紫杉烷ｓｉｎｅｎｘａｎＡ为最初起始原料,以紫杉烷中间体（３）和（１６）为合成原料合成了１０倍为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、苄氧基乙酸酯羟乙酸酯等共６个新的１４β－侧链紫杉醇衍生物。     

新型14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及构效关系研究

以生物合成得到的紫杉烷 sinenxan A为起始原料,合成一系列新的紫杉醇衍生物,以寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药,并进行构效关系研究。从半合成的紫杉烷中间体7出发,分别经5步和6步反应成功地合成了4位羟基和4位乙酸酯两类共8个新的14β 侧链紫杉醇衍生物,2位基团为苯甲酸酯、间氯苯甲酸酯、正戊酸酯和苯乙酸酯。将目标化合物连同已合成的2个14β-侧链紫杉醇衍生物进行了微管聚合试验和体外肿瘤细胞抑制试验。所有化合物在浓度为10μmol·L^-1时对微管无作用。在体外肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物显示边缘细胞毒活性。14β-侧链紫杉醇衍生物的构效关系与13α-侧链紫杉醇衍生物有所不同,2位脂肪酸酯与2位芳香酸酯活性相当,表明2位基团的改变对活性无明显影响。4位羟基衍生物的活性好于4位乙酸酯。     

头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成

以2－氨基－α-羟亚氨基－4－噻唑乙酸乙酯为原料，经过醚化、选择性水解及酯化等反应，合成了头孢他啶侧链酸活性硫酯（Z）－2－氨基－α-[[2-(叔丁氧基）－1，1－二甲基－2－氧代乙氧基]亚氨基]－4－噻唑乙酸－2－苯并噻唑硫酯。各化合物均以^1HNMR确证结构。     

紫杉醇的化学半合成研究

综述了近年来有关紫杉醇的半合成研究，包括侧链的合成、浆果赤霉素Ⅲ及１０－去乙酰浆果赤霉素Ⅲ的修饰、侧链与母核的连接。     

用两种不对称催化反应合成紫杉醇C13侧链

目的合成紫杉醇C13侧链(2R,3S)-3-苯甲酰胺基-2-羟基-3-苯基丙酸乙酯;方法合成一种新的可回收的小分子手性配体,分别催化不对称氨羟化和二羟化反应合成紫杉醇C13侧链;结果均获得高光学纯度的目标产物,化学产率39%和49%,光学纯度97%和99%;结论两种方法中各步反应产物纯化方法简单,配体均可回收和重复使用。     

不对称氨羟化反应合成抗癌药物紫杉醇

目的通过半合成法高收率制得紫杉醇。方法在可回收手性配体的催化作用下,通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链(化学收率41%,光学纯度99%)和紫杉醇(化学收率39%,光学纯度99%)。结论此方法反应步骤少、操作简单,为紫杉醇的半合成开辟了一条新路线。     

不对称合成技术（五）——生物催化的手性合成及拆分

自然界中大部分分子是手性纯的，其范围从简单的氨基酸和糖类一直延伸到由细菌、植物和其它有机体制造的美丽而又巨大的复杂分子。因此。你简直不敢想象自然界的手性合成技术会比人类高明如此之多。最近几年，越来越多化学家从大自然的“书”本中学到用细菌、细胞和分离酶催化来完成化学反应和分离单一对映体。他们也能用有效的合成转化来制造原先通过纯化学方法合成困难的（甚至是无法获得）手性化合物。     

抗癌药物多烯紫杉醇的合成

目的 建立一种简便、经济的合成多烯紫杉醇的方法.方法 以反式-肉桂酸乙酯为原料,经不对称双羟化、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇手性C13侧链,再与保护的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ对接、去保护得到多烯紫杉醇.结果 多烯紫杉醇手性C13侧链的4步反应总收率为76%,光学产率为99%,对接及去保护3步反应总收率为64%.结论 在多烯紫杉醇手性C13侧链的合成过程中,对价格昂贵的金鸡纳生物碱衍生物配体进行了回收和再利用,大大降低了反应成本.同时还优化了反应过程,避免了柱色谱分离,有利于多烯紫杉醇的工业化生产.     

红豆杉浸膏在氧化铝催化下紫杉醇的生成研究

目的 :研究在氧化铝层析初分离红豆杉浸膏中紫杉醇增量的来源。方法 :采用C18 硅胶反相层析、氧化铝层析及硅胶层析等方法对物料进行处理 ,HPLC分析紫杉醇的含量。结果 :紫杉醇增量主要来源于红豆杉浸膏中 7 表 紫杉醇的碱性氧化铝催化下的异构化。结论 :优化 7 表 紫杉醇的异构化条件 ,可以增加 7 表 紫杉醇向紫杉醇的转化。     

泰利霉素侧链的合成

3-溴乙酰基吡啶经氨解、甲酰化、环合反应制得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,进而与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合后肼解,制得泰利霉素侧链化合物4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]-1-丁胺,总收率为33%.     

不对称氨羟化反应合成紫杉醇C13片段

用反式肉桂酸异丙酯为原料,N-溴代苯甲酰胺为助氧化供氮试剂,分别在配体3、4存在下进行锇催化的不对称氨羟化反应,一步制得抗癌药紫杉醇的C13片段N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸异丙酯,收率分别为41.2%和43.6%,对映体过量(ee)均为97%.     

C2-对称面手性RuPHOX-Ru催化的不对称氢化反应及其在手性药物合成中的应用

相比于中心手性和轴手性的配体,具有面手性(主要是基于二茂铁)的配体受到的关注较少,基于二茂钌骨架的面手性配体更是鲜有报道。二茂铁与二茂钌的2个环戊二烯负离子环之间的距离分别是0.332 nm和0.368 nm,即二茂钌的2个环戊二烯负离子环之间的距离要比相应的二茂铁的长约10%,这使得以二茂钌为骨架的面手性配体在电子效应与立体效应方面与以二茂铁为骨架的有所差异。本课题组开发的基于二茂钌的C2-对称双膦-(口恶)唑啉配体RuPHOX在许多反应,特别是钌催化的不对称氢化反应中,显示出了优异的化学稳定性和催化性能。其与金属络合后具有双金属反应中心,在提高反应活性的同时,形成更大的空间位阻,合成的RuPHOX的钌络合物RuPHOX-Ru可直接用于含C=O或C=C键底物的不对称氢化反应中。本文简要综述了RuPHOX-Ru催化的含C=O、C=C以及同时含C=O和C=C双键等底物的不对称氢化反应,以及其在手性药物合成中的应用。     

酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用

酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，本文按化学反应类型综述了酶催化的水解、酰化、还原、氧化和还原氨化这5种反应在手性药物合成中的应用，重点强调立体选择性。     

头孢他啶活性硫酯的合成研究

为提高头孢他啶活性硫酯的收率和质量,本文对头孢他啶活性硫酯的生产工艺进行研究,通过正交实验确定了最佳工艺参数。采用获得的工艺参数后收率提高到92．8％,成本降低25元／公斤。     

泰利霉素支链的合成

3-乙酰吡啶经溴化、环合得4-（3-吡啶基）-1H-咪唑,再经与N-（4-溴丁基）邻苯二甲酰亚胺缩合和肼解得到泰利霉素的重要中间体4-[4-（3-吡啶基）-1H-咪唑基]-1-丁胺,总收率为31%.     

头孢泊肟酯侧链的合成研究——1-氯乙基异丙基碳酸酯的制备

通过氯化、酯化反应合成了β 内酰胺类抗生素———头孢泊肟酯４位侧链１ 氯乙基异丙基碳酸酯，产品纯度达９０％，收率为５０％，接近文献值，工艺简单，适于工业化生产．     

头孢他啶活性硫酯的制备

头孢他啶活性硫酯（1），化学名为2-[（2-氨基噻唑-4-基）-（苯并噻唑-2-基硫基羰基）-亚甲胺氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，是制备抗菌剂头孢他啶（ceftazidime）的重要中间体。本研究参考文献，用2-[（2-氨基噻唑-4-基）羧基亚甲胺氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯（2）和二硫二苯并噻唑（3）反应制得1（图1），优化了反应溶剂及投料量配比，确定用甲苯为溶剂，2-3-三苯基膦-三乙胺为1：1．16：1．16：0．4，收率85．4％，纯度99．3％（HPLC法）。