PI3K抑制剂的研究进展

PI3K作为一种胞内磷脂酰肌醇激酶,是细胞内重要的信号转导分子,参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。众多研究表明PI3K依赖性信号通路(以PI3K-Akt-mTOR通路为主)的过度激活与肿瘤的发生有密切关系。过去的几十年中以PI3K-Akt-mTOR通路为靶点的治疗已经取得了很大进步,使得人们认识到PI3K抑制剂在肿瘤的治疗中发挥的重要作用。本文将对PI3K抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述。     

PI3K通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子,PI3K介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动.因此PI3K被认为可能与多种肿瘤的发生发展密切相关,以PI3K为分子靶点进行的抗肿瘤机制方面的研究近年来备受关注.本文就近年来有关PI3K通路及其抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述.     

选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶,属于脂激酶家族成员,参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。PI3Kδ(PI3K delta)是PI3K激酶的一种亚型,主要存在于免疫细胞和血液细胞中。近年来针对PI3Kδ亚型开发选择性PI3Kδ抑制剂用于血液肿瘤的治疗备受关注。本文综述了选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展,为合理开发选择性PI3Kδ抑制剂提供启示。     

PI3K抑制剂的研究进展

PI3K-Akt通路是生长因子受体下游有关细胞生存、增生的最主要的信号通路。在多数恶性肿瘤中,PI3K-Akt通路呈被激活状态,因此其一直作为肿瘤治疗的靶点备受瞩目。     

PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinosmde-3-kinase/the mammalian target of rapamycin,PI3K/mTOR）双重抑制剂已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一。本文介绍芳基脲类和3-吡啶基杂环类等PI3K/mTOR双重抑制剂的化学结构,根据其结构特点及其与PI3Kγ共结晶模式,剖析了两类抑制剂药效团的基本结构。     

PI3Kγ抑制剂AS605240抗小鼠乳腺癌实验研究

目的:探讨PI3Kγ抑制剂AS605240抗小鼠乳腺癌的效果与相关机制。方法:选择BALC小鼠30只,通过皮下注射4T1小鼠乳腺癌细胞株建立乳腺癌小鼠模型,肿瘤形成后30只BALC小鼠评分为对照组、空载组与AS605240组各10只,对照组口服与AS605240组等体积DMSO;空载组口服Ad-vector、DMSO溶液各10μL;AS605240组口服AS605240溶液10μL,观察、记录肿瘤组织变化情况并进行蛋白杂交分析。结果:治疗后各组BALC小鼠均未死亡,AS605240组肿瘤体积为(378.41±56.11)mm3,小于空载组(2533.42±123.33)mm3和对照组(2440.42±186.48)mm3,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后AS605240组的细胞凋亡指数为(22.81±3.12)%,高于空载组与对照组的(3.79±1.33)%和(3.29±1.92)%,差异有统计学意义(P<0.05)。蛋白质印迹检测显示与空载组、对照组对比,治疗后AS605240组肿瘤组织标本的PCNA、CyclinD1、Caspase-3蛋白表达量降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:PI3Kγ抑制剂AS605240在体内具有一定的抑制小鼠乳腺癌增殖的作用,可促使肿瘤组织细胞凋亡,其作用机制可能与调节PCNA、CyclinD1、Caspase-3表达有关。     

PI3K/Akt信号通路与女性相关恶性肿瘤关系的研究进展

PI3K/Akt通路是一条与细胞增殖、迁移、蛋白质合成、血管生成、化学耐药等多方面有关的重要通路,在肿瘤的发生发展中起重要的调控作用。本文对PI3K/Akt通路的概述、与女性相关恶性肿瘤的关系及展望做一综述。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路及mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展

PI3 K/Akt/mTOR信号通路在血管生成、蛋白合成以及细胞生长代谢中发挥着关键作用,在多种实体性恶性肿瘤中已发现该信号通路调节异常.随着P13K/Akt/mTOR信号通路相关抑制药物的相继问世,尤其是在治疗晚期肾癌中显示出一定的临床疗效,对该通路以及相应抑制药物的深入研究,特别是在泌尿系统肿瘤的应用,成为热点之一.该文总结了PI3K/Akt/mTOR信号通路的发生机制及其在肿瘤形成过程中的作用,并就mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展进行综述.     

PI3K抑制剂与其他药物联用克服耐药性的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号传导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中发挥着关键的调节作用。PI3K抑制剂在肿瘤治疗方面的研究取得了重大的进展,然而,PI3K抑制剂耐药性的出现,影响了其在临床上的长期疗效。为了克服PI3K抑制剂的耐药性,临床上发展了多种合理的药物组合方法来提高疗效,克服耐药性。本文就PI3K抑制剂与其他药物联用以克服耐药性的研究进展进行了综述。     

PI3K和caspase-3在鼻咽癌中的表达及意义

[目的]观察鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）组织PI3K和caspase-3的表达,探讨其相互关系及其在鼻咽癌发生发展中的作用。[方法]应用免疫组织化学法检测60例鼻咽癌与23例鼻咽部慢性炎症组织PI3K和caspase-3的表达水平。[结果]NPC组中PI3K的阳性率分别为86.7%（52/60）与60.9%（14/23）（P〈0.05）;caspase-3的表达率分别为48.3%（29/60）与73.9%（17/23）（P〈0.05）;NPC中,PI3K的表达强度与caspase-3的表达呈负相关（P〈0.05）。[结论]PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活可能通过某种机制抑制caspase-3的表达,进而减少肿瘤细胞的凋亡,这在鼻咽癌的发病中起一定的作用。     

二吗啉苯并噻唑苯基脲类选择性PI3Kβ抑制剂的合成

目的 对二吗啉苯并噻唑苯基脲类选择性PI3Kβ抑制剂的合成方法进行探索及优化.方法 以2,4,6-三溴苯胺为原料经硫光气法、环合、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应和Suzuki偶联得到目标产物.中间体及目标化合物的结构经MS和1H NMR确证.结果 合成了6个新的PI3Kβ抑制剂;与文献方法相比,采用新合成路线后化合物1的总收率从16.2%提高至26.9%.结论 优化后的合成方法原料价廉易得,反应操作简便,后处理操作过程规避了柱色谱纯化步骤,提高了实验效率.     

PI3K抑制剂对转化生长因子β1诱导人肾小管上皮细胞Smad泛素化调节因子2表达的影响

目的探讨体外条件下转化生长因子β1(TGF-β1)对人近端肾小管上皮细胞系(HK-2)表达Smad泛素化调节因子2(Smurf2)的诱导情况,以及PI3K抑制剂LY294002对其的影响。方法应用RT-PCR法检测Smurf2 mRNA的表达,应用Western印迹法检测Smurf2蛋白的表达。结果HK-2细胞有基础量的Smurf2 mRNA和蛋白的表达,TGF-β1呈时间和剂量依赖性增加HK-2细胞Smurf2 mRNA和蛋白的表达(P<0.01)。PI3K抑制剂LY294002呈剂量依赖性抑制TGF-β1(100pM)所诱导的HK-2细胞Smurf2 mRNA和蛋白的表达(P<0.01)。结论在体外,TGF-β1可能通过PI3K/AKT通路诱导HK-2细胞Smurf2 mRNA和蛋白的表达。PI3K抑制剂LY294002可抑制Smurf2 mRNA和蛋白的表达。     

PI3K抑制剂在淋巴瘤中的研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的异常活化与包括恶性淋巴瘤在内的众多肿瘤的发生发展密切相关。目前,针对该通路的分子靶向治疗成为肿瘤领域的研究热点,部分PI3K抑制剂已进入淋巴瘤的临床试验中。PI3K抑制剂包括广谱PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂及PI3K/mTOR双重抑制剂。由于淋巴瘤发病机制的复杂性,单靶点的PI3K抑制剂疗效往往有限,需联合化疗或其他靶向药物以提升抗肿瘤疗效。未来,应筛选出能预测PI3K抑制剂疗效的指标,使其成为淋巴瘤治疗的有效途径。     

PI3K-AKT 信号通路在胃癌中的作用机制及研究进展

胃癌的发生和发展是一个多步骤、多因素的复杂过程,主要涉及DNA 突变、遗传因素的改变、多种细胞信号传导的异常变化。磷脂酰肌醇3- 蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-protein kinase,PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B,AKT）信号通路参与肿瘤细胞的恶性进程,该通路紊乱可引起多种疾病。近年来,由于对肿瘤分子基础的深入研究,发现该通路的激活与胃癌细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成紧密相关。目前,靶向该信号通路已经成为抗肿瘤研究的新趋势,该文就PI3K/AKT 信号通路与胃癌研究进展综述。     

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1, PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其...     

PI3K蛋白在食管鳞癌中的表达与临床意义

目的 检测PI3K在食管鳞癌及正常食管中的表达情况,探讨其临床意义。方法 采用免疫组化的方法检测56例食管癌组织及20例正常食管组织中PI3K基因的表达,分析肿瘤组织中的PI3K表达与临床病理特征的关系。结果 PI3K蛋白在食管鳞癌组织中的阳性表达率为78.6%(44/56),在正常食管组织的阳性表达率为15.0%(3/20),差异有统计学意义(P<0.05)。结论 PI3K表达与食管癌发生发展及侵袭转移有关,可作为评价食管鳞癌生物学行为的指标。     

PI3K转录因子在哮喘患者T淋巴细胞中的表达及意义

目的：初步了解磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）在急性发作期哮喘患者外周血T淋巴细胞中的蛋白表达情况。方法：收集2008年9月至2009年2月间20例急性发作期哮喘患者及健康对照组15例,尼龙毛柱法提纯T淋巴细胞,用Western blotting法检测哮喘患者T淋巴细胞中PI3Kγ蛋白的表达水平：将对数生长期的T淋巴细胞分为哮喘组（A组）、对照组（B组）,再将哮喘组随机分为3组,分别进行检测;结果：Western blotting方法检测哮喘组与对照组T淋巴细胞中磷酸化PI3Kγ蛋白表达,结果显示,与正常人相比,急性哮喘发作期患者外周血T淋巴细胞中的PI3Kγ蛋白表达水平显著上调。正常对照组外周血T淋巴细胞中PI3Kγ蛋白表达较低（10945±960）,哮喘组（20079±838.7）,表达差异显著,有统计学意义（P〈0.01）;3个哮喘组间比较差异无统计学意义（P〉0.05）。     

PI3K-mTOR信号通路抑制剂抗肿瘤研究新进展

PI3K是一种脂质激酶,控制着细胞生长、增殖、迁移、存活和血管生成,以及通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、AKT和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)促进肿瘤发展。哺乳动物mTOR的作用靶点是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它在细胞中广泛地表达,是一种治疗癌症的靶向目标。本文将主要论述癌症细胞系PI3K-mTOR信号通路的改变,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等的作用机制。PI3K-mTOR是肿瘤治疗的有前途的靶向目标。多靶点抑制是肿瘤治疗最有效的方法,通过讨论临床试验中研究的PI3K-mTOR抑制剂药物,为将来临床抗肿瘤药物的研发提供新途径。