肝X受体——胆固醇逆转运与炎症的共同平台

肝X受体（LXR）属于核受体家族,包括LXRα和LXRβ两种亚型,不但参与胆固醇逆转运过程中多种靶基因的调节,促进体内胆固醇逆向转运,还对多种炎症因子及炎症介质的表达具有重要的调控作用。本文主要结合LXR作为胆固醇逆转运与炎症的共同平台作一综述。     

高密度脂蛋白受体及结合蛋白

高密度脂蛋白受体在脂质代谢中发挥着重要的作用。最近十年，有关高密度脂蛋白受体及结合蛋白的研究受到了广泛的重视，其中被公认为高密度脂蛋白受体的清道夫受体BI及很有可能被确定为受体的高密度脂蛋白结合蛋白2最引人注目。两者的分子结构、特异性配体及在胆固醇逆向转运中的作用具有较大的差异，进一步探明两者之间的关联可为研究动脉粥样硬化的发病机理及其新的治疗途径提供有力的理论基础。     

过氧化物酶体增生激活型受体与动脉粥样硬化

过氧化物酶体增生激活型受体与动脉粥样硬化关系密切，过氧化物酶体增生激活型受体α和γ表达增加均可抑制循环中白细胞粘附到血管内皮上，减少炎症介质的产生，抑制血管平滑肌细胞迁移。过氧化物酶体增生激活型受体α表达增加还能使循环中高密度脂蛋白浓度增加，产生抗动脉粥样硬化作用；而过氧化物酶体增生激活型受体γ激活则产生致动脉粥样硬化作用。     

高密度脂蛋白受体——清道夫受体BⅠ在脓毒症中的作用

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低被认为与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生密切相关,其主要机制是高密度脂蛋白(HDL)水平降低导致胆固醇逆向转运的障碍。清道夫受体BⅠ(SR-BⅠ)是HDL的受体,在胆固醇转运过程中起到了关键性作用。近年来研究发现,SR-BⅠ在脓毒症中起保护作用,脓毒症病程中的炎症反应、内皮细胞损伤与动脉粥样硬化发生的内皮损伤和炎症过程有着相似的调节机制。本文对SR-BⅠ在脓毒症中的作用进行了综述,以期对动脉粥样硬化等心血管病的机制研究有启示作用。     

大鼠过氧化体增殖物激活型受体α在衰老过程中表达差异及与脂质代谢的关系

观察过氧化体增殖物激活型受体α在衰老过程中表达差异，在分子水平上探讨衰老过程中出现脂质代谢异常的可能机制。选用SD年轻大鼠(6-8周龄)和老年大鼠(24月龄)，测定血清甘油三酯和总胆固醇水平，采用逆转录-聚合酶链反应检测大鼠肝脏过氧化体增殖物激活型受体α及其目标基因mRNA水平，用Westem印迹法检测过氧化体增殖物激活型受体蛋白的表达。结果发现，与年轻鼠组比较，老年鼠组血清甘油三酯和总胆固醇水平升高，过氧化体增殖物激活型受体αmRNA及蛋白表达随年龄增长而减少，目标基因的表达也受年龄的影响。结果提示，衰老过程中过氧化体增殖物激活型受体α表达减少可能与老年脂质代谢异常有关。     

淋巴管参与胆固醇逆向转运

细胞需要胆固醇才能生存,但过量的胆固醇对细胞具有毒性,因此细胞需要调节胆固醇的稳态。细胞内胆固醇被转运到高密度脂蛋白载脂蛋白AI,会以胆固醇逆向转运的方式返回肝脏代谢。胆固醇逆向转运不仅是维持细胞胆固醇稳态所需的生理过程,而且对动脉粥样硬化发展起到潜在的抑制作用。目前的研究主要集中在细胞胆固醇流出的最初途径和最终代谢上,但关于胆固醇是如何离开血液却知之甚少。越来越多的研究表明,在胆固醇逆向转运过程中高密度脂蛋白需要通过淋巴管转运以返回到肝脏代谢。因此,研究高密度脂蛋白从血液流入外周组织的过程,以及它是怎样通过淋巴管转运对治疗动脉粥样硬化具有重要意义。本综述主要介绍淋巴管与胆固醇逆向转运之间的联系,为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病提供新的策略。     

清道夫受体BI与动脉粥样硬化

清道夫受体B族I型(SR-BI)是细胞膜上首个被定义为高密度脂蛋白(HDL)受体的糖蛋白,其介导细胞选择性摄取高密度脂蛋白胆固醇(HDLC),影响细胞胆固醇平衡、炎症表型。肝脏SR-BI在胆固醇逆向转运中扮演重要角色,而与HDL的代谢及其抗动脉粥样硬化(As)作用密切相关,并且已发现人类存在SR-BI基因多态性。本文重点从SR-BI结构、功能、调节及其对As的作用进行综述。     

过氧化体增殖物激活型受体反应元件类似序列对细胞胆固醇外流的影响

目的　过氧化体增殖物激活型受体是调节脂质代谢的关键固醇类核内受体家族 ,过氧化体增殖物激活型受体反应元件调控多种与脂质代谢相关的蛋白和酶类 ,包括细胞胆固醇转运相关蛋白。探讨过氧化体增殖物激活型受体反应元件掩蔽物对细胞大胆固醇流出的影响。方法　设计的掩蔽物序列以过氧化体增殖物激活型受体α对过氧化体增殖物激活型受体的结合为基础。掩蔽物Scrambled寡核苷酸序列为ACTTGATCCCGTTTCAACTC ,寡核苷酸为TAAGGGAATCAGCAAGAGGT。培养U937细胞通过 5mg Llipofectin处理 4h ,用 0 .1～ 1μmol L掩蔽物或 1μmol L随机寡核苷酸转染。换培养基后加HDL或过氧化体增殖物激活型受体γ激动剂ciglitizone处理 2 4h。结果　过氧化体增殖物激活型受体反应元件掩蔽物寡核苷酸经质脂体介导转染细胞后可以抑制过氧化体增殖物激活型受体γ的促细胞胆固醇流出作用。由于所设计的过氧化体增殖物激活型受体反应元件掩蔽物无过氧化体增殖物激活型受体型特异性 ,因此 ,掩蔽物寡核苷酸产生的效应是各亚型过氧化体增殖物激活型受体在细胞内调控基因表达的综合效应。过氧化体增殖物激活型受体反应元件掩蔽物寡核苷酸的净效应是使细胞胆固醇流出效率降低。结论　三种过氧化体增殖物激活型受体亚型可能都参与细胞胆固     

过氧化物酶体增生激活型受体与动脉粥样硬化

过氧化物酶体增生激活型受体与动脉粥样硬化关系密切,过氧化物酶体增生激活型受体α和γ表达增加均可抑制循环中白细胞粘附到血管内皮上,减少炎症介质的产生,抑制血管平滑肌细胞迁移.过氧化物酶体增生激活型受体α表达增加还能使循环中高密度脂蛋白浓度增加,产生抗动脉粥样硬化作用;而过氧化物酶体增生激活型受体γ激活则产生致动脉粥样硬化作用.     

ABCA1表达的microRNA转录后水平调控

胆固醇逆转运(RCT)是体内清除胆固醇的重要机制,对维持体内胆固醇稳态,预防动脉粥样硬化有着重要意义。ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是胆固醇逆转运过程中的关键因子,ABCA1的表达受到转录水平和转录后水平的多种因素调控,其中microRNA介导ABCA1表达的转录后水平调控备受重视。近年来的研究发现,多种microRNA能直接以ABCA1为靶基因调控ABCA1的表达,同时也发现一些microRNA通过作用于调控ABCA1基因的转录因子间接发挥效应,如肝X受体α(LXRα)、过氧化体增殖物激活型受体γ(PPARγ)、视黄醇类核内受体α(RXRα)等间接调控ABCA1的表达,从而达到影响胆固醇流出的目的。这些microRNA包括miR-33a/b、miR-19b、miR-27a/b、miR-302、miR-758及miR-106b等。本文主要综述已知microRNA对ABCA1表达的影响。     

高密度脂蛋白的代谢相关基因表达产物与动脉粥样硬化

高密度脂蛋白胆固醇水平降低是动脉粥样硬化性心脏病独立和重要的危险因素。血浆高密度脂蛋白胆固醇水平不仅决定于它的生成速率,更重要的是取决于它的代谢水平。一系列的基因及其相关产物参与了高密度脂蛋白参与的胆固醇逆向转运过程,包括与升高血浆高密度脂蛋白胆固醇水平的基因及其产物如三磷酸腺苷结合盒转运A1、磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶、磷脂转运蛋白和脂蛋白脂酶等,以及降低血浆高密度脂蛋白胆固醇水平的基因和产物如清道夫受体B1、胆固醇酯转运蛋白、肝脂肪酶和内皮细胞脂肪酶等。而高密度脂蛋白代谢与动脉粥样硬化的关系也是多方面的,不能仅由血浆高密度脂蛋白胆固醇水平来明确推断对动脉粥样硬化的影响,降低血浆高密度脂蛋白胆固醇水平与动脉粥样硬化有一定的关联但不是必然的联系。     

B类I型清道夫受体在动脉粥样硬化中的作用

B类I型清道夫受体是第一个在分子水平上证实的位于细胞表面的高密度脂蛋白受体。B类I型清道夫受体有多种配体,可以介导胆固醇及其他脂质在高密度脂蛋白和细胞之间转运,在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用。     

激活PPARα对海马神经元胆固醇外流的影响

目的 探讨激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptors α,PPARα)对海马神经元胆固醇外流的影响及可能机制.方法 在大鼠海马神经元培养液中加入0.1 mmol/L氯贝丁酯,用RT-PCR方法 观察肝X受体(liver X receptor,LXR)及其靶基因ATP结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)mRNA表达,用胆固醇氧化酶-比色法检测细胞胆固醇排出量的变化.结果 氯贝丁酯降低海马神经元LXR和ABCA1 mRNA表达(P＜0.05),降低胆固醇排出量(P＜0.05).结论 激活PPARα可能通过抑制LXR-ABCA1途径减少海马神经元胆固醇外流.     

血管紧张素1-7对大鼠血脂及胆固醇逆转运相关因子表达的影响

目的 探讨血管紧张素1-7[Ang(1-7)]对大鼠血脂及胆固醇逆转运相关因子ATP结合盒转运子A1(ABCA1)、过氧化体增殖物激活型受体γ(PPARγ)、肝X受体α(LXRα)和视黄酸X受体α(RXRα)表达的影响.方法 将40只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组、高脂饲料组、Ang(1-7)组及Ang(1-7)+ A779组.通过植入式胶囊渗透压泵,经颈静脉插管持续给予Ang(1-7),28天后,检测各组大鼠血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平,定量实时聚合酶链反应及Western blot检测各组大鼠动脉组织中ABCA1、PPARγ、LXRα、RXRα基因表达的变化.结果 与正常对照组比较,高脂饲料组大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均有所升高(P＜0.05),高密度脂蛋白胆固醇有所降低(P＜0.05);与高脂饲料组比较,Ang(1-7)组大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均有所降低(P＜0.05),高密度脂蛋白胆固醇有所升高(P＜0.05);与Ang(1-7)组比较,Ang(1-7) +A779组大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均有所升高(P＜0.05),高密度脂蛋白胆固醇有所降低(P＜0.05).与正常对照组比较,高脂饲料组大鼠ABCA1、PPARγ、LXRα、RXRα的mRNA和蛋白含量均有所降低(P＜0.05);与高脂饲料组比较,Ang(1-7)组大鼠ABCA1、PPARγ、LXRα、RXRα的mRNA和蛋白含量均有所升高(P＜0.05);与Ang(1-7)组比较,Ang(1-7)+ A779组大鼠ABCA1、PPARγ、LXRα、RXRα的mRNA和蛋白含量均有所降低(P＜0.05).结论 Ang(1-7)能够降低大鼠血浆中血脂水平,促进大鼠动脉组织中ABCA1、PPARγ、LXRα、RXRα的基因表达,对高脂血症有一定的治疗作用.     

高密度脂蛋白抗氧化作用及意义

血浆高密度脂蛋白除参与胆固醉逆向转运以外，还具有抗氧化等多种重要生理功能。高密度脂蛋白含有的载脂蛋白、磷脂、二乙基对硝基苯磷酸脂酶、血小板激活因子乙酰水解酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶以及清道夫受体BI、ATP结合转运子等其它蛋白成份，不仅具有螯合过渡金属离子、中断脂质氧化反应的作用，还具有摄取、转运、酶解等清除脂质氧化产物、调节抗氧化剂的作用，因而可对抗脂质氧化修饰和动脉粥样硬化的发生。     

过氧化物酶增殖物激活受体δ对糖脂代谢的影响

<正>过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族的成员之一,发现于1990年,迄今为止已确定3个亚型:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。其中PPARδ在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPARδ的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗(IR),还可促进巨噬细胞胆固醇代谢,抑制炎症介质表达而减缓动脉粥样硬化的进程。本文就     

B类Ⅰ型清道夫受体与胆固醇的双向转运

B类Ⅰ型清道夫受体是一种细胞膜的糖蛋白,具有广泛的配基识别谱,在多种组织中高度表达。它是一种高密度脂蛋白(HDL)的高亲和力受体,在细胞水平上介导高密度脂蛋白和低密度脂蛋白选择性摄取胆固醇酯。在介导游离胆固醇的双向转运,参与动脉壁胆固醇的清除中起着重要作用。     

核受体在脂质代谢过程中的调控作用

核受体是一类配体依赖的转录因子,日前已发现的许多核受体在多种疾病的发生过程中均发挥作用,部分核受体对脂肪酸代谢、胆固醇代谢、胆固醇逆向转运及载脂蛋白的表达具有调控作用．通过调节这些核受体的活性,可达到调节脂质代谢的目的;研究这些核受体的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的孤核受体的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。     

B类I型清道夫受体与胆固醇的双向转运

B类I型清道夫受体是一种细胞膜的糖蛋白,具有广泛的配基识别谱,在多种组织中高度表达.它是一种高密度脂蛋白(HDL)的高亲和力受体,在细胞水平上介导高密度脂蛋白和低密度脂蛋白选择性摄取胆固醇酯.在介导游离胆固醇的双向转运,参与动脉壁胆固醇的清除中起着重要作用.     

PPAR5与代谢综合征和动脉粥样硬化关系的研究进展

探索改善代谢综合征（metabolic syndwme，MS）多种代谢异常的有效药物对降低MS并发2型糖尿病和心血管病的危险性有重要的意义。研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）在激动剂的作用下可增加巨噬细胞胆固醇的逆向转运、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C），促进骨骼肌细胞脂肪酸的氧化、预防肥胖，增加胰岛素敏感性，抑制炎症反应、缩小动脉粥样硬化损伤面积而有潜在的抗动咏粥样硬化的作用，因此有望成为防治MS的新型药物作用靶点。