痛风宁含药血清对尿酸诱导HK-2中尿酸盐转运体的影响

目的:从肾脏尿酸盐转运体角度探讨痛风宁降低血尿酸的机制。方法:将人肾小管上皮细胞(HK-2)随机分为正常组,模型组,痛风宁低、中、高剂量组(7. 65,15. 3,30. 6 g·kg-1),苯溴马隆组(50μmo1·L-1),分别予不同培养液进行干预。于干预24 h后收集HK-2及上清液,采用蛋白免疫印迹法(Western blot),实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测各组HK-2中尿酸盐转运蛋白1(URAT1),葡萄糖转运体9(GLUT9),有机阴离子转运体1(OAT1),有机阴离子转运体3(OAT3)和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ABCG2)蛋白及mRNA的表达。结果:与正常组比较,模型组URAT1,GLUT9蛋白及mRNA表达显著升高(P 0. 01),ABCG2蛋白及mRNA表达显著下降(P 0. 01);与模型组比较,痛风宁各剂量组和苯溴马隆组URAT1,GLUT9蛋白及mRNA表达均明显下降(P 0. 01),且痛风宁各剂量组优于苯溴马隆组,痛风宁各剂量组ABCG2蛋白及mRNA表达显著升高(P 0. 01);与痛风宁中剂量组比较,痛风宁低、高剂量组URAT1,GLUT9蛋白及mRNA表达明显升高,ABCG2蛋白及mRNA表达明显下降(P 0. 01)。OAT1和OAT3蛋白及mRNA于各组均无表达。结论:痛风宁可通过下调HK-2中URAT1,GLUT9蛋白及mRNA表达,上调ABCG2蛋白及mRNA表达,调节肾小管对尿酸的重吸收和分泌,促进尿酸在肾脏的排泄,降低血尿酸水平。提示对肾脏尿酸转运体蛋白的调节可能是痛风宁发挥利湿排浊功效而降低血尿酸的具体机制之一,OAT1和OAT3蛋白及mRNA在体外培养的HK-2中无表达。     

虎杖-桂枝药对配伍对大鼠慢性高尿酸血症和肾、肠尿酸转运体表达的影响

目的:研究虎杖-桂枝药对配伍对大鼠高尿酸血症的防治作用及对尿酸盐阴离子转运体1(URAT1),有机阴离子转运蛋白3(OAT3),三磷酸腺苷结合盒转运蛋白2(ABCG2)表达的影响。方法:84只SD雄性大鼠随机分为正常组,模型组,苯溴马隆组(10 mg·kg~(-1)),痛风定组(160 mg·kg~(-1))和虎桂低、中、高剂量组(3.5,7,14 g·kg~(-1))。以皮下注射氧嗪酸钾(200mg·kg~(-1))和ig次黄嘌呤(50 mg·kg~(-1))和乙胺丁醇(250 mg·kg~(-1))的方法,建立高尿酸血症大鼠模型。第4天开始各组大鼠ig给予相应药物,每天1次,连续2周,测定血尿酸(SUA),尿尿酸浓度(UUA),肌酐(Cr),尿素氮(BUN),谷丙转氨酶(GPT)水平;以RT-PCR方法测定大鼠肾脏URAT1和OAT3和小肠ABCG2的mRNA表达水平,以Western blot方法测定大鼠肾脏URAT1和OAT3的蛋白表达水平;以免疫组化方法测定大鼠小肠ABCG2的蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组大鼠血尿酸水平显著升高,尿尿酸排泄减少,肾脏URAT1 mRNA和蛋白高表达,肾OAT3和小肠ABCG2 mRNA和蛋白低表达,具有明显统计学差异(P0.01)。与模型组比较,虎桂药对高中剂量组能显著降低血尿酸和尿素氮水平,增加24 h尿酸排泄量;虎桂药对高中剂量组能显著降低肾脏URAT1 mRNA和蛋白表达量水平,升高肾脏OAT3和小肠ABCG2 mRNA和蛋白的表达量水平,均具有明显统计学差异(P0.01,P0.05)。结论:虎桂药对有明显的抗高尿酸血症作用,可能是通过下调大鼠肾脏URAT1的表达,并上调大鼠肾脏OAT3和小肠ABCG2的表达而减少尿酸的重吸收并增加其排泄。     

苗药痛风停汤对高尿酸血症大鼠降尿酸机制研究

目的:通过探讨痛风停汤对高尿酸血症大鼠血尿酸水平、血清黄嘌呤氧化酶（XO）浓度、肾小管上皮细胞的尿酸盐转运体(UAT)mRNA和尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)mRNA的表达的影响,研究苗药痛风停汤的具体降尿酸作用机制。方法:将56只SD大鼠随机分为苗药痛风停高、中、低组、空白组和模型组、别嘌醇组、苯溴马隆组。除空白组每天予普通饲料喂养外,其余各组均造成高尿酸血症大鼠模型。模型组和空白组均予等量生理盐水灌胃,其余各组分别予相对应药物灌胃,给药7 d后检测各组血清XO活性、尿酸及肾小管上皮细胞UATmRNA、URAT1mRNA的表达。结果:与模型组比较,1)降XO,除苯溴马隆组、苗药痛风停低剂量组,其余各组均可降低血清XO浓度(均P<001);别嘌醇组与苗药痛风停高、中剂量组疗效相当(P>005)。痛风停高、中剂量组比低剂量组降低XO效果更佳(P<005)。2）降尿酸,除苗药痛风停低剂量组,其余各观察组均有较好的降尿酸作用(均P<001);痛风停高、中剂量组与别嘌醇组、苯溴马隆组降尿酸效果相当(P>005)。3)调节UATmRNA表达,痛风停高剂量组可以上调UATmRNA表达(P<001),其余各组差异均无统计学意义(均P>005)。4)调节URATlmRNA表达,苗药痛风停高、中剂量组及苯溴马隆组均可以下调URATlmRNA表达(P<005),且效果相当(P>005)。其余各组差异均无统计学意义(均P>005)。结论:苗药痛风停汤可能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性及上调UATmRNA、下调URAT1mRNA的表达达到降低高尿酸血症大鼠血尿酸浓度。     

虎杖对高尿酸血症大鼠肾小管尿酸转运蛋白表达的影响

目的:观察虎杖如何通过影响尿酸转运蛋白葡萄糖转运体9(GLUT9)mRNA、尿酸盐转运体1(URAT1)mRNA和有机阴离子转运体3(OAT3)mRNA表达来起到降尿酸作用。方法:制造高尿酸血症模型,观察不同剂量虎杖及苯溴马隆对高尿酸血症大鼠的血尿酸水平的影响及肾脏中尿酸转运蛋白基因表达水平的影响。结果:虎杖能通过抑制尿酸转运蛋白GLUT9、URAT1的基因表达水平及提高尿酸转运蛋白OAT3的基因表达水平,从而降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平的作用。结论:虎杖可明显降低高尿酸血症大鼠血尿酸水平并对肾脏功能起到保护的作用,其机制可能是抑制高尿酸血症大鼠肾组织中GLUT9mRNA和URAT1mRNA的表达水平,提高高尿酸血症大鼠肾组织中的OAT3mRNA表达水平,促进尿酸经肾小管的排泄,抑制肾小管对尿酸的重吸收,从而起到降尿酸作用。     

基于分子对接技术的桑白皮总黄酮对高脂血症并高尿酸血症大鼠肾保护作用研究

目的探讨桑白皮总黄酮改善高脂血症并高尿酸血症相关肾病的作用机制。方法选取桑白皮总黄酮提取物(TFMC)中有效成分桑辛素及尿酸相关基因,将桑辛素与同源建模所得的URAT1蛋白结构进行分子对接。将40只SD大鼠随机分为对照组、模型组、TFMC组(1.0 g/kg)和苯溴马隆组(6.25 mg/kg)。采用高脂饲料喂养联合ig腺嘌呤加乙胺丁醇的方法制备高脂血症并高尿酸血症模型。各给药组大鼠ig给药16周后,检测大鼠血清中血糖(Glu)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)水平;苏木素-伊红染色观察肾脏病理改变;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测肾脏组织白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、尿酸盐阴离子交换转运体1(URAT1)、有机阴离子转运体1(OAT1)m RNA的表达。结果 TFMC主要成分桑辛素与URAT1对接打分较高,提示桑辛素可能是TFMC中改善高脂血症并高尿酸血症相关肾病的主要活性成分。药物干预16周后,与对照组比较,模型组大鼠血清中Glu、TC、TG、LDL-C、UA、CRE、BUN水平均显著升高,HDL-C水平显著降低(P0.05、0.01)。与模型组比较,TFMC组大鼠和苯溴马隆组Glu、TC、TG、LDL-C、UA、CRE、BUN水平均显著下降,HDL-C水平显著升高(P0.05、0.01)。HE染色结果显示,与对照组比较,模型组大鼠肾小管上皮细胞发生肿胀及坏死,肾小管中可见明显的蛋白管型。TFMC组部分肾小管上皮细胞有轻微肿胀,周围未见炎性细胞浸润。苯溴马隆组大鼠肾皮质、髓质结构清晰,肾小球未见增生或萎缩,管腔中未见管型,肾间质未见炎性细胞浸润。q RT-PCR结果显示,与对照组比较,模型组大鼠肾组织IL-6、TNF-α、URAT1 mRNA表达水平均显著升高,OAT1 mRNA表达水平显著降低(P0.05)。与模型组比较,TFMC组大鼠肾组织IL-6、TNF-α、URAT1 mRNA表达水平显著降低,OAT1 mRNA表达水平显著升高(P0.05、0.01)。结论 TFMC改善高脂血症并高尿酸血症相关肾病可能与其调节IL-6、TNF-α、URAT1、OAT1 mRNA等有关,URAT1可能是其潜在靶点,分子虚拟对接和动物实验结果具有一定的相似性,为进一步探讨TFMC改善高脂血症并高尿酸血症相关肾病提供理论基础,为后续分子机制深入研究提供参考。     

苗药痛风停汤对人肾小管上皮细胞hUAT、hURAT1基因表达的影响

目的:观察不同浓度苗药痛风停汤兔含药血清对人肾小管上皮细胞尿酸盐转运体(h UAT)mRNA和尿酸盐阴离子转运体1(h URAT1)mRNA表达的影响。方法:建立肾小管上皮细胞模型,分为苗药痛风停汤高、中、低剂量组和苯溴马隆组、空白组;采用清洁级新西兰制备含药血清家兔,以高、中、低剂量苗药痛风停汤兔含药血清、苯溴马隆兔含药血清、0.9%氯化钠注射液兔含药血清干预,采用实时荧光定量PCR检测HK-2细胞中h UAT、h URAT1 mRNA的相对表达量(双标准曲线法)。结果:与空白组比较,苗药痛风停汤高、中、低剂量组h UATmRNA表达水平均增高,h URAT1mRNA表达水平均下降,差异均有统计学意义(P0.05)。结论:苗药痛风停汤对体外培养的HK-2细胞h UAT、h URAT1mRNA的表达有调控作用,在mRNA水平上上调h UAT、下调h UART1的表达可能是苗药痛风停降尿酸的作用机制之一。     

萆薢分清丸通过调控尿酸盐转运蛋白表达水平干预高尿酸血症大鼠的作用机制

目的 通过观察萆薢分清丸对高尿酸血症（HUA）模型大鼠肾脏尿酸盐转运蛋白及mRNA水平的影响,探讨该方对HUA大鼠的干预作用机制。方法 60只雄性SD大鼠随机为正常组、模型组、别嘌醇组（0.03 g·kg^-1）和萆薢分清丸低、中、高剂量组（0.8、1.6、3.2 g·kg^-1）。除正常组外,其余各组大鼠每天灌胃氧嗪酸钾1.5 g·kg^-1和腺嘌呤0.1 g·kg^-1以建立HUA模型,连续28 d,以血尿酸（SUA）水平升高为标准。造模成功后依据组别给予相应药物干预,1次/d,连续28 d。末次给药24 h后,采集大鼠尿液和血液,采用酶比色法测定尿尿酸（UUA）、SUA、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平;取大鼠双侧肾脏,称重,计算肾脏系数;苏木素-伊红（HE）染色法观察肾脏病理变化;免疫组化（IHC）检测肾脏组织中尿酸转运体1（URAT1）、葡萄糖转运体9（GLUT9）、有机阴离子转运体1（OAT1）、有机阴离子转运体3（OAT3）、ATP结合盒转运蛋白G2（ABCG2）蛋白表达水平;实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测URAT1、GLUT9、OAT1、OAT3、ABCG2 mRNA水平。结果 与正常组比较,模型组大鼠肾脏系数明显增加（P<0.05）;SUA、BUN和SCr水平明显升高（P<0.05）,UUA水平明显降低（P<0.05）;肾小管代偿性扩张,管内可见尿酸盐结晶和蛋白管型;肾脏组织中URAT1、GLUT9蛋白表达水平及mRNA水平明显升高（P<0.05）,OAT1、OAT3和ABCG2蛋白表达水平及mRNA水平明显降低（P<0.05）。与模型组比较,各给药干预组大鼠肾脏系数明显减小（P<0.05）;SUA、BUN和SCr水平明显降低（P<0.05）,UUA水平明显升高（P<0.05）;肾脏组织病变明显减轻,URAT1、GLUT9蛋白表达水平及mRNA水平明显降低（P<0.05）,OAT1、OAT3和ABCG2蛋白表达水平及mRNA水平明显升高（P<0.05）。结论 萆薢分清丸可通过调节尿酸盐转运蛋白表达水平来实现其对HUA的干预作用。     

茯苓多糖对高尿酸血症大鼠肾小管转运体rURAT1、rOAT1和rOCT2表达的影响

目的:考察茯苓多糖(PPC)对大鼠慢性高尿酸血症的治疗效果及其对肾脏尿酸相关转运体有机阴离子转运体1(rOAT1)、尿酸转运体1(rURAT1),以及肌酐相关转运体有机阳离子转运体2(rOCT2)蛋白表达的影响。方法:将大鼠随机分为正常组、模型组、苯溴马隆组、茯苓多糖(PPC)高、中、低剂量组,每组6只。采用氧嗪酸钾+乙胺丁醇复制大鼠慢性高尿酸血症模型,从第3周开始给予治疗药物。使用全自动生化仪测定大鼠血清和尿液中尿酸和肌酐含量,测定肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)水平。采用Western Blot技术考察相关转运体的表达。采用HE染色法进行肾脏组织病理学评价。结果:模型组大鼠血尿酸(SUA)水平升高,尿尿酸(UUA)排泄减少,肌酐排泄减少,肾脏rURAT1表达增加,rOAT1表达减少,rOCT2表达减少,肾组织出现轻微的肾小管扩张、肾小管上皮细胞空泡退化。PPC组随剂量增加,SUA水平较模型组下降,UUA排泄增加,尿酸排泄分数增加,肌酐排泄增加,肾小管病理变化有所缓解,肾脏rURAT1表达减少,rOAT1表达增加,rOCT2表达增加。结论:PPC具有明显的抗高尿酸血症作用,可能是通过上调rOAT1的表达、下调r URAT1的表达,从而增加了尿酸的排泄。     

萆薢总皂苷对大鼠慢性高尿酸血症和肾小管尿酸转运体1表达的影响

目的: 研究萆薢总皂苷对大鼠慢性高尿酸血症的防治作用及对肾脏尿酸转运体1(urate transporter 1,URAT1)表达的影响。 方法: 90只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、萆薢总皂苷(total saponin of Dioscorea,TSD)高、中、低剂量组(300,100,30 mg·kg^-1)、苯溴马隆(10 mg·kg^-1)组。以氧嗪酸钾联合乙胺丁醇复制大鼠慢性高尿酸血症模型,第3周开始灌胃给药,每天1次,连续4周,测定血尿酸、尿尿酸、尿酸排泄量、黄嘌呤氧化酶(XOD)活性;RT-PCR法、免疫组化法分别测定大鼠肾小管细胞URAT1 mRNA和URAT1蛋白的表达。 结果: 模型组大鼠血尿酸水平显著升高,尿尿酸排泄减少,肾脏URAT1 mRNA和URAT1蛋白高表达。TSD能剂量依赖性地降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平,增加尿尿酸浓度和尿酸排泄量,降低肾脏URAT1 mRNA和URAT1蛋白的高表达,其作用与苯溴马隆相近;对高尿酸血症大鼠XOD、尿量无明显影响。 结论: TSD有明显的抗高尿酸血症作用,可能是通过抑制大鼠肾脏URAT1的高表达而减少尿酸的重吸收。     

针刺“肾俞”“太溪”穴对高尿酸血症大鼠尿酸的影响及其机制研究

目的:通过观察针刺"肾俞""太溪"穴对高尿酸血症大鼠尿酸和肾脏相关尿酸转运蛋白的调控作用,探讨其降尿酸机制。方法:32只雄性Wistar大鼠随机分为4组,剔除死亡大鼠后,最终纳入统计的大鼠为空白组、肝俞组和肾俞组各6只,模型组7只。采用氧嗪酸钾灌胃制备高尿酸血症大鼠模型。肝俞组和肾俞组分别给予针刺"肝俞""太冲"穴和"肾俞""太溪"穴,每日1次,20min/次,连续针刺6次后休息1d,持续3周。全自动生化分析仪检测大鼠血清尿酸(SUA)、肌酐(SCr)含量,HE染色观察大鼠肾脏组织病理学变化,免疫组织化学法和Western blot法分别检测大鼠肾脏尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)和有机阴离子转运体1(OAT1)的蛋白表达。结果:与空白组比较,模型组大鼠SUA含量显著升高(P<0.01),肾脏URAT1表达显著升高(P<0.01),OAT1表达显著下降(P<0.01);镜下观察肾脏切片显示,肾小管扩张,炎性细胞浸润,细胞空化严重。与模型组比较,肝俞组和肾俞组SUA含量均显著下降(P<0.05,P<0.01),URAT1表达下降(P<0.05,P<0.01),肾俞组OAT1表达显著升高(P<0.01)。与肝俞组比较,肾俞组URAT1表达显著下降(P<0.01),OAT1表达显著升高(P<0.05)。与模型组比较,肝俞组和肾俞组肾小管扩张程度减轻,细胞空化现象减少,而肾俞组较肝俞组肾脏损伤程度更轻。结论:针刺"肾俞""太溪"穴可显著降低大鼠SUA含量,其机制可能与抑制大鼠肾脏URAT1表达而减少了尿酸重吸收,增加了肾脏OAT1表达有关。     

珍珠母超微粉蛋白及寡肽对小鼠镇静安眠作用比较

目的比较珍珠母超微粉蛋白、寡肽对小鼠镇静安眠作用。方法利用PCPA制造小鼠失眠模型,观察小鼠的自主活动情况,ELISA法测小鼠血中ATCH含量并计算脑及脑系数。结果阳性对照组、寡肽组小鼠的自主活动次数显著降低,小鼠血中ACTH的含量增加,但脑干系数无影响。结论超微粉寡肽类成分(MCP)镇静安眠活性最强,为镇静安眠主要活性部位,调节ACTH可能是其镇静安眠机制。     

《老老恒言》论老年养生

简要论述了《老老恒言》中有关老年养生的思想和方法 ,认为饮食以调理脾胃为要 ,应注意饮食有节、五味调和、清淡为补 ;起居以养静为要 ,应注意调顺四时、起居有常、静养与导引相结合 ;养性以安命为要 ,应注意清心寡欲、修心养性     

丁香苦苷不同给药途径的药物动力学研究

目的:研究并比较丁香苦苷单体两种给药途径在家兔体内的药物动力学过程,考察丁香苦苷单体口服后的绝对生物利用度。方法:家兔静脉注射丁香苦苷注射液和灌胃给予丁香苦苷水溶液,采集血样,固相萃取小柱活化方法处理血浆后高效液相色谱法测定丁香苦苷血浆浓度,采用药动学软件3P97进行数据处理,确定药动学参数。结果:丁香苦苷静脉给药后在体内符合二室模型分布,其主要药动学参数分别如下:T1/2α为2.41min,T1/2β为15.38min。灌胃给药后丁香苦苷的药动学行为符合一级吸收二室模型,Cmax为17.91min,T1/2(α)为9.642min,T1/2(β)31.748min。绝对生物利用度为35.9%。结论:丁香苦苷单体经口服和静脉两种给药途径给药后,吸收和消除均较快。     

病性变化和转化的哲理数学原理

病性的变化和转化以及疾病的传变是中医病理学的2个核心问题。它们可分别从阴阳五行数学的公理1和公理2、3得到圆满的解释。病性变化,其症结在于主导属性明晰度的大小发生变化;病性转化,其症结则在于主导属性明晰度的正负号发生变化。     

腹腔镜诊治不孕症58例分析

目的:探讨腹腔镜诊治不孕症的临床意义和疗效。方法:选取2008年8月—2009年1月入住我院的98名不孕症妇女,将其分为腹腔镜组和经腹手术组,比较两组术后妊娠情况。结果:输卵管粘连Ⅰ～Ⅲ级者,不孕时间要短于输卵管Ⅳ级的患者。腹腔镜组术后妊娠23例,其中临床正常妊娠18例,异位妊娠5例;经腹术组术后妊娠13例,其中临床正常妊娠10例,异位妊娠3例。两组输卵管粘连Ⅰ～Ⅲ级的妊娠率均明显高于Ⅳ级者,差异有统计学意义(P<0.05);两组疗效比较无显著性差异(P>0.05)。结论:腹腔镜诊治不孕症临床疗效确切,值得推广应用。     

对中医学科建设与学科带头人培养的思考

通过中医学术发展的历史沿革回顾,提出了中医药学科建设的总体构思,指出要发展一个大的一级学科,首先要有教育,这是发展学科的基础;其次是科研来提高教育水平,并指导临床;再次是临床;三者缺一不可。同时提出了学科带头人应具备的条件及如何培养学科带头人。     

肩周炎的经筋病机实质与治疗探讨

[目的]探讨肩周炎的经筋病机实质与治疗方法。[方法]从《黄帝内经》原文及现代相关文献出发,分析经筋与肩关节的生理解剖联系、肩周炎发病机制及治疗方法。[结果]生理上,肩关节与手六经之经筋和足少阳、足太阳经筋相联属;病理上,分为"瘀沫期"、"经筋拘急期"、"筋结病灶形成期",但三病理过程相互杂揉与绞结;治疗上,宜遵循"以痛为俞"、采用粗银质针温针治疗,是解除瘀、沫、筋结病灶的重要手段与方法,临床疗效显著。[结论]认真探讨中医生理、解剖学,有利于中医理论的深入理解及拓展临床治疗思路。     

中医方剂学考试改革的探索与实践

传统的闭卷考试不能很好地反映方剂学教学的效果,因此,我们试行了以多种形式相结合的考试改革,考试成绩由笔试、机试、平时3个方面组成。结果大大提高了学生分析问题和解决问题的能力,激发了学生学习的兴趣,提高了教师教学水平,带动了教学改革和教学研究的全面进行。     

中药产业竞争力提升战略研究

本文运用了竞争力理论与战略理论，分析了中药产业竞争力提升的环境与条件，提出了提升中药产业竞争力的三大战略目标、三大总体战略、四条战略举措及三个实施阶段与重点任务。     

针灸治疗椎动脉型颈椎病的取穴规律分析

目的:探寻椎动脉型颈椎病针灸取穴规律。方法:检索CNKI、VIP,建立椎动脉型颈椎病针灸取穴数据库,采用SPSS17.0统计软件统计描述。结果:治疗椎动脉型颈椎病的针灸穴位共计72个,使用频次为1005次;所用腧穴归属为督脉、足少阳胆经、经外奇穴、足太阳膀胱经及足阳明胃经频次最多,其累积频率达82.29%;其中风池穴的频率为19.11%;夹脊穴的频率为17.13%;百会穴的频率为12.3%,三穴累积频率达64.28%。结论:针灸治疗本病,以疏通局部经络,调节阴阳气血,临床选取督脉、足少阳胆经、奇穴以及风池、夹脊、百会三穴治疗最多。