晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

免疫检查点抑制剂在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的应用

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）极大地提高了无驱动基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率。与野生型肿瘤相比，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的肿瘤在程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）等免疫微环境特征上具有更大的异质性。ICIs是否适用于EGFR突变的NSCLC患者一直存在争议。临床研究显示免疫单药对于EGFR突变的NSCLC患者无显著疗效，ICIs联合化疗和抗血管生成药物则显示了良好的生存获益。本文就EGFR突变晚期NSCLC患者ICIs单药或联合治疗的临床研究及相关机制进行综述。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的研究进展

免疫治疗是目前抗肿瘤治疗的主要策略之一，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是研究应用最为广泛的一类药物。ICIs耐药由多种细胞因子及免疫细胞介导，机制复杂，是造成癌症患者免疫治疗失败的主要原因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACi）作为一类表观遗传调控药物，在调控细胞周期、增殖分化及活性中发挥重要作用。近年来，研究发现HDACi不仅能够调节细胞生物学特征，还与肿瘤ICIs耐药的改善密切相关。因此，HDACi提高ICIs疗效的相关机制研究对肿瘤免疫治疗具有重要意义。本文将对HDACi联合ICIs治疗恶性肿瘤及相关机制的研究进展做一综述。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种神经内分泌型肿瘤，病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但疗效并不显著；当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床，并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等，目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物，汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展，综述了该疗法使用的生物标志物，并探讨了其未来发展方向。     

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是中国乃至全世界发病率和死亡率最高的癌种，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%。肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，抗血管生成治疗的地位日益显著，但仅接受抗血管生成单药治疗无法使患者预后明显改善。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的应用显著地改善了部分肺癌患者的预后，但接受ICI单药治疗人群的缓解率较低，而抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂均能调节肿瘤微环境、有潜在协同作用机制，联合应用于抗肿瘤治疗有较好前景。本文将就抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的研究及应用进行综述。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物研究进展

以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）为代表的免疫治疗改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗模式，标志物指导下的免疫治疗是精准治疗的关键。基于组织的程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是临床上广泛接受的用于指导免疫治疗的生物标志物，然而组织标本不易获取且难以克服肿瘤的时空异质性。外周血标志物作为组织检测的补充，具有取材方便、无创等优势，同时可涵盖肿瘤和宿主免疫状态两方面的信息，在NSCLC免疫治疗疗效预测及治疗反应动态监测方面的价值日益凸显。本文总结NSCLC免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物的研究进展，旨在为开发新型的生物标志物提供参考。     

免疫检查点TIGIT在肺癌免疫治疗中的研究进展

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain, TIGIT）是近年新发现的免疫检查点分子，主要表达于T细胞及自然杀伤（natural killer, NK）细胞表面。通过与白细胞分化抗原155（cluster of differentiation 155, CD155）等配体结合，抑制T细胞及NK细胞介导的免疫反应影响肿瘤微环境。多项临床前研究已经证实，TIGIT/CD155通路可在多种实体肿瘤和血液系统肿瘤中发挥作用。目前研究TIGIT抑制剂单药或联合程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂治疗肺癌的临床试验正在进行中。     

免疫检查点抑制剂在驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌中的应用进展

随着肿瘤精准医学的发展，驱动基因阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者接受靶向治疗极大地改善了生存和预后，但不管是哪代靶向药物均不可避免的会经历耐药，患者会面临无靶可用的局面。免疫检查点抑制剂因其特有的长拖尾效应，能给部分晚期NSCLC患者带来长生存。越来越多的研究显示免疫治疗同样可为部分驱动基因阳性NSCLC患者带来获益，但免疫治疗介入的时机、治疗方案的选择以及预测生物标记物等问题仍不十分明确，值得进一步探讨。     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎的研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是一种负性调节因子抗体，激活T细胞发挥免疫治疗抗肿瘤作用的同时，也可引起免疫相关的不良应答，从而诱导出一系列免疫相关不良反应（immune related adverse events, irAEs）。在这些irAEs中，ICIs相关心肌炎的发病率虽然很低，但致死率却明显高于其他不良反应，接近50%，临床医生应用ICIs时应提高警惕，但目前ICIs相关心肌炎的发病机制仍不明确。本文结合近期ICIs的研究成果对ICIs相关性心肌炎的发生机制及临床表现等方面作一综述，以提高临床医生对该不良反应的认识。     

晚期肺神经内分泌肿瘤免疫检查点抑制剂治疗进展

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumors, PNETs）是一种源于肺神经内分泌细胞的上皮性肿瘤，约占原发性肺肿瘤的20%，包括典型类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。这四类PNETs之间的形态学和临床特征具有较大的异质性。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已在多种实体瘤中被证实具有很强的抗肿瘤活性。晚期PNETs治疗方案在过去十年内已有了很大的发展，但ICIs在PNETs领域的应用才刚刚起步。本文主要阐述目前PNETs中ICIs临床试验和研究的格局以及免疫检查点抑制剂治疗相关标志物的现状。     

PD-1单抗导致免疫检查点抑制剂相关肺炎1例——吡非尼酮治疗的安全性和有效性

背景与目的免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是严重的免疫检查点抑制剂副反应，急性期治疗手段已有共识，但急性期之后的肺间质纤维化治疗手段仍是临床需要解决的问题。方法回顾性分析了青岛市中心医院立体定向放疗科收治的1例细胞程序性死亡受体1（programmed cell death1, PD-1）单抗导致免疫检查点抑制剂相关肺炎的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的诊断、治疗过程，并文献复习。结果患者男性，70岁，初始诊断：左肺低分化鳞癌T3N3M0 Ⅲc期纵隔淋巴结转移表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）/原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）/RAF阴性PD-L1（22C3）阴性。一线化疗进展后纳武利尤单抗单药二线治疗过程中确诊为免疫检查点抑制剂相关肺炎3级。初始大剂量糖皮质激素冲击治疗后患者肺部计算机断层扫描（computed tomography, CT）影像学和临床症状部分缓解，随后给予吡非尼酮口服（300 mg tid）11个月余，治疗过程中患者CT影像学和临床症状明显好转，除1级恶心外无其他不良反应。期间吡非尼酮与化疗、安罗替尼联合应用安全性好。结论本病例报道为目前吡非尼酮治疗CIP的第1例报道，为CIP治疗的临床实践和临床研究提出了新的思路。     

肺癌免疫治疗耐药机制及应对策略

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，为肺癌患者带来长久的生存获益。但是随着临床应用的逐渐广泛，在一线接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约30%-50%表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在。目前研究表明免疫耐药是一个综合的、动态的过程，其机制受到肿瘤细胞、免疫微环境及宿主本身等多方面的影响。随着免疫耐药机制的深入研究、免疫治疗新靶点的发现及免疫联合治疗的发展，免疫耐药后的治疗策略成为当今时代下的重要思考方向。本文将着重探讨以上问题，希望为筛选优势人群、扩大受益群体提供线索和思路。     

恶性胸膜间皮瘤免疫检查点抑制剂的研究进展

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是一种侵袭性强、生存率低且缺乏有效治疗选择的恶性肿瘤。培美曲塞联合顺铂作为晚期MPM唯一的一线治疗方案长达20年之久。长期以来，免疫疗法被认为是MPM的一种潜在治疗方法，主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）、免疫毒素治疗、抗癌疫苗、过继性细胞治疗等。本篇综述重点总结了MPM中ICIs的研究进展，初步分析了MPM肿瘤异质性对ICIs治疗的影响，描述了以生物标志物为导向的免疫治疗是实现MPM个体化治疗的新愿景。     

2例免疫检查点抑制剂联合化疗引发2型糖尿病个案报道

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已经成为肿瘤治疗的重要手段，其在临床中的应用越来越广泛。ICIs引起的不良反应逐渐被认识，其中免疫治疗相关性糖尿病是罕见的不良反应，最常见的是1型糖尿病。随着ICIs联合化疗在肺癌患者中广泛应用，治疗过程中出现2型糖尿病的患者逐渐被发现，但是这部分患者后续继续应用ICIs维持治疗对血糖、ICIs治疗过程的影响尚不清楚。本文报道2例ICIs联合化疗期间新发的2型糖尿病，其中1例患者转为1型糖尿病，旨在增加对免疫治疗相关性糖尿病的认识。     

LIPI及iSEND免疫评分在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中的预测价值分析

背景与目的本研究回顾性分析了肺癌免疫治疗预后指数（lung immune prognostic index, LIPI）及iSEND免疫评分系统在中国晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者免疫治疗中的应用价值，以寻找指导临床制定NSCLC治疗方案的新指标。方法回顾性分析178例应用免疫治疗的晚期NSCLC患者的临床资料。对患者分别进行LIPI及iSEND免疫评分，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）并比较两者对客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、无进展生存期（progression free survival, PFS）的预测价值。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，单因素和多因素Cox回归进行各种临床特征与PFS之间的关系分析。结果iSEND免疫评分预测ORR、DCR、PFS的曲线下面积（area under the cuever, AUC）分别为0.616、0.634、0.631；LIPI预测的AUC分别为0.789、0.750、0.732，均大于iSEND免疫评分（P < 0.05）。LIPI评分良好、中等、较差组患者的中位PFS分别为9.9个月、6.1个月、3.7个月；iSEND免疫评分良好、中等、较差组患者中位PFS分别为9.9个月、7.0个月、3.5个月，差异均具有统计学意义（P < 0.001）。在免疫联合治疗亚组中不同LIPI及不同iSEND免疫评分分组患者中位PFS差异同样具有统计学意义（P < 0.05）。Cox回归分析示衍生中性粒细胞与淋巴细胞的比率（derived neutrophil-to-lymphocyte ratio, dNLR）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）与PFS独立相关（P < 0.05）。结论LIPI及iSEND免疫评分系统均能有效预测晚期NSCLC免疫治疗疗效及预后，且LIPI较iSEND免疫评分具有更高的预测价值。     

环状RNA在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来发展起来的全新治疗方法，极大地改变了癌症的治疗方案，为癌症患者带来了新的选择，但并不是所有患者在应用免疫治疗后都疗效明显，因此如何更加有效地选择适用免疫治疗的患者和提高免疫治疗疗效是十分值得探讨的问题。随着对环状RNA（circular RNAs, circRNAs）不断深入研究发现，circRNA不仅在肿瘤标志物、肿瘤进展和预后领域中作用显著，还可以在多种肿瘤中异常表达，进而通过多种途径影响肿瘤免疫。因此检测circRNA的表达量不仅可能作为筛选适用免疫治疗的患者的补充手段，还可能用于预测肿瘤免疫治疗的疗效。本文总结了circRNA在以肺癌为首的多种肿瘤免疫治疗中的研究进展，并讨论了其在肿瘤免疫治疗中潜在的作用，意在为circRNA的临床应用提供参考。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗生物标志物研究进展

外科手术是早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的主要治疗手段。NSCLC的辅助治疗和新辅助治疗在预防疾病复发和控制远处转移具有重要意义。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为新的药物治疗手段已经在晚期NSCLC患者中带来长期生存获益，并在NSCLC新辅助治疗人群中显示出较高的降期率和病理缓解率。但是如何早期识别、鉴定NSCLC ICIs新辅助治疗的获益人群是当前面临的巨大挑战之一。目前，NSCLC ICIs新辅助的标志物研究尚无定论。因此，我们总结了目前已经披露的新辅助免疫治疗临床试验及相关的生物标记物的研究进展。     

小细胞肺癌的免疫治疗临床进展

小细胞肺癌是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，多学科联合的综合治疗是其经典的治疗模式。长期以来，小细胞肺癌的治疗方案一直停滞不前；近些年，免疫治疗药物的初始经验使得小细胞肺癌的治疗出现了新的契机。部分免疫检查点抑制剂的临床试验已经证实了其在小细胞肺癌方面的有效性及安全性；基于Ⅲ期临床试验（Impower133和CASPIAN研究）的结果，目前美国国家食品药品监督管理局已经分别批准Atezolizumab、Durvalumab联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。包含免疫检查点抑制剂的不同治疗方案在小细胞肺癌人群的临床试验正积极广泛开展，为小细胞肺癌的治疗提供了不同的视野。本文综述目前小细胞肺癌免疫治疗的临床进展。     

青年型非小细胞肺癌治疗研究进展

青年型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者（≤45岁）尽管占比较低，但其有独特的临床病理特征，近年来患病率有上升的趋势。随着肺癌个体化治疗观念的提出，其研究也逐渐受到重视。另外，青年型NSCLC患者在治疗反应和预后等方面与老年肺癌患者有所不同，因此对青年型NSCLC进行研究极具临床意义。本文就青年型NSCLC患者的临床表现、治疗手段和预后等特点作一综述。