灯盏乙素衍生物的合成及其生物活性

目的为提高灯盏乙素的生物利用度,设计合成了一系列灯盏乙素衍生物,评价其抗脂质过氧化和抗肿瘤的生物活性。方法通过羟乙基化、羟丙基化、酯化反应合成了一系列灯盏乙素衍生物,采用生化法测试部分衍生物对小鼠脑脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)的抑制作用,采用台盼蓝法测试体外抑制白血病细胞HL-60生长活性。结果合成了13个灯盏乙素衍生物,其中7个为未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;化合物1、13对MDA的抑制作用显著,6-9具有中等强度的抗肿瘤活性。结论灯盏乙素结构中的酚羟基是其抑制脂质过氧化产物MDA的活性基团,葡萄糖醛酸的6-位游离羧基能够增强抗肿瘤活性。     

肉桂酰天冬氨酸类氨肽酶N抑制剂的合成和初步活性研究

目的 以氨肽酶N（APN／CD13）为药物作用靶点,设计合成一系列新型的肉桂酰天冬氨酸类衍生物,并对其进行抑制活性评价。方法 以肉桂酸和L-天冬氨酸甲酯为基本原料经缩合、水解、酸化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成了一系列新型的肉桂酰天冬氨酸类衍生物;采用体外抑酶试验测定化合物对氨肽酶N的抑制活性。 结果与结论 合成了24个未见文献报道的肉桂酰天冬氨酸类衍生物, 其结构经过1H-NMR、MS谱确证。其中化合物6d,6g,6k, 6l显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC50=12~28 μmol.L-1),有进一步研究的价值。     

新型查耳酮衍生物的合成及其初步抗蛋白酪氨酸 激酶(PTKs)活性研究

目的 设计合成一系列全新的查耳酮类衍生物,并初步测试其蛋白酪氨酸激酶（PTKs）抑制活性。方法 以间二甲苯为原料,经硝化、还原、水解、甲氧甲基保护等反应得到中间体取代苯乙酮,该中间体再与取代苯甲醛发生羟醛缩合反应后脱保护基得到目标化合物。采用酶联免疫吸附法（ELISA）,以金雀异黄素为阳性对照,对目标化合物进行体外 PTKs 抑制活性检测。 结果与结论 合成了 10 个查耳酮衍生物,其中 9 个是未见报道的新化合物,10 个化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱确证。化合物 6a 及新化合物 6b、6c 和 6d 对 PTKs 具有良好的抑制活性。     

灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物的设计、合成与抗氧化活性

为了设计合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用及较好理化性质的灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物,以灯盏乙素苷元为先导化合物,根据主动转运原理在改善口服药物生物利用度应用上取得的成功经验,采用拼合设计原理在先导化合物的4'-羟基上引入L-氨基酸酯、醚结构,设计、合成灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物。采用H2O2诱导PC12细胞氧化损伤模型对设计化合物进行了体外抗氧化活性评价,同时进行了目标化合物理化性质研究。结果发现设计的化合物均具有抗氧化活性,5个化合物抗氧化活性优于VE,灯盏乙素苷元L-氨基酸醚类化合物在缓冲液中稳定性(t1/2 9～92 h)优于酯类衍生物(t1/2 0.5 h),灯盏乙素苷元L-氨基酸酯类衍生物18、19与醚类衍生物22、24～27的水溶解度分别为1 796～4 100μg·mL-1和27.7～81.1μg·mL-1,两者水溶性分别达到灯盏乙素的120～280倍和2～6倍。以上研究提示L-氨基酸前药设计策略可适用于灯盏乙素苷元的结构修饰,以获得具有较好抗氧化活性及理化性质的灯盏乙素苷元前药。     

大黄酸衍生物的制备及其抗糖尿病肾病活性研究

目的 设计合成活性优化的新大黄酸衍生物,并对其进行抗糖尿病肾病活性研究。方法 以大黄酸为先导化合物合成了一系列大黄酸酰胺类衍生物;通过实时定量 PCR 实验对其进行糖尿病肾病体外筛选,并通过对糖尿病肾病模型大鼠进行药效学实验研究其降糖活性。结果 合成了11个未见文献报道的新化合物,其结构经元素分析、质谱、核磁共振谱确证。化合物 9 对四型胶原（Col Ⅳ）和胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）的基因表达均有下调趋势;高剂量的化合物 9 能显著降低餐后血糖水平（P < 0.001）。结论 大黄酸酰胺类衍生物在治疗糖尿病领域值得进一步研究。     

苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的结构特点,设计合成一系列化合物并进行体外抗肿瘤活性评价,为进一步优化设计提供指导。方法 以 2-羟基-4-硝基苯甲醛为原料,经环合、还原、与芳醛衍生物反应、水解后,在N,N-碳酰二咪唑存在下经缩合反应合成目标化合物。结果与结论 共合成了11个新苯甲酰胺类衍生物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,其中 4 个化合物（4b、4c、4d、4h）对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性,化合物4h的活性最好,它对 HL60、MCF-7、A549 肿瘤细胞的 IC₅₀值分别为2.81、＞50、4.79 μmol·L^-1。     

金刚烷胺衍生物的设计、合成及其抗禽流感病毒活性

目的 设计合成金刚烷胺衍生物并对其进行抗禽流感病毒活性测试。方法 以金刚烷甲酰氯和氨基酸甲酯盐酸盐为起始原料经酰胺化、水解、成盐等反应依次得到3个系列金刚烷胺衍生物。以金刚烷胺为阳性对照,采用幼犬肾（MDCK）细胞系噬斑形成实验测定目标化合物的抗禽流感病毒活性。结果与结论 共合成了20 个未见报道的新化合物,目标化合物的结构均经¹H-NMR、IR、MS 谱确证;仅有化合物 A₅ 显示出较好的抗禽流感病毒活性。     

头孢类化合物的设计、合成与生物活性

目的 设计合成具有抗菌活性的头孢类化合物。方法 以GCLE和其衍生物为起始原料,经Mannich反应、加成反应等步骤得到一系列目标化合物;以头孢唑啉为对照品,通过微量稀释法测定了8个目标化合物对标准金黄色葡萄球菌和标准肺炎克雷白杆菌的最小抑菌浓度（MIC）。结果 合成了8个新化合物,并利用1H-NMR验证了结构。结论 初步生物活性试验显示,化合物5b对标准金黄色葡萄球菌的抗菌活性较好, 化合物4a和化合物4b对β-内酰胺酶的结合能力较强。     

冬凌草的化学成分

目的 从冬凌草（Rabdosia rubescens Hemsl.） 中提取分离活性成分。方法 采用硅胶柱色谱等分离方法对冬凌草乙醇冷浸提取物进行分离,并通过NMR﹑ESI-MS和TLC等多种方法对分离得到的化学成分进行结构鉴定。结果分离得到15个化合物,分别鉴定为：α-香树脂醇（1）、胡萝卜苷（2）、乌索酸（3）、β-谷甾醇（4）、enmenol-glucoside（5）、lasiodonin（6）、葡萄糖（7）、2α,3α-二羟基-12-烯-28-乌索酸（8）、冬凌草甲素（9）、胡麻素（10）、肌醇（11）、冬凌草乙素（12）、dayecrystals B（13）、尿嘧啶（14）、邻苯二甲酸-二(2-乙基-2己基)酯（15）。结论 化合物14为首次从该属植物中分离得到,化合物8、13为首次从该植物中分离得到;邻苯二甲酸二-(2乙基-2己基)酯为实验材料中所引入的化合物。     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

颅脑损伤后凝血功能变化的研究

目的研究颅脑损伤后凝血功能的变化及临床意义。方法对本院2009年9月至2010年9月收治的51例单纯性颅脑损伤患者及23例健康对照组进行研究,监测其伤后24h内体内凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及血小板(PLT)的变化。结果将单纯性颅脑损伤患者监测数据与健康对照组患者以及中、轻型颅脑损伤组患者进行对比,重型颅脑损伤组患者伤后24h内体内血浆PT、APTT、TT、FIB和PLT分别为(16.565±3.563),(29.755±4.731),(18.009±0.627),(2.283±1.211),(142.900±30.675),其中PT、APTT、TT明显延长,差异有显著性(P<0.05);FIB和PLT均减低,但无统计学意义。结论重型颅脑损伤后可发生凝血功能异常。     

光果翠雀止血作用机制研究及安全性评价

目的 研究光果翠雀的止血作用机制及安全性。方法 观察光果翠雀大鼠灌胃给药对凝血酶原时间（PT）,部分凝血活酶活性时间（APTT）、凝血酶时间（TT）及纤维蛋白原含量（FIB）的影响。采用大白兔破损皮肤外用试验观察光果翠雀的皮肤刺激性及皮肤吸收毒性,采用小鼠口服观察光果翠雀口服的急性毒性。结果 小鼠口服光果翠雀能显著缩PT和APTT;光果翠雀破损皮肤外用未见明显的皮肤刺激性和吸收毒性,但口服毒性显著。结论 光果翠雀能明显缩短PT及APTT,外用安全,但口服具有显著的毒性。     

血管紧张素转换酶基因多态性与纤溶系统的关系

目的 研究血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与纤溶系统之间的关系.方法 选择冠心病、高血压患者126例和健康对照者66例,分别检测ACE基因及多态性,测定血浆中D-二聚体(dD)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fg)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)各值.结果 ①疾病组dD、Fg、APTT水平明显高于对照组(P<0.05),而PT、TT水平明显低于对照组(P<0.05).②基因DD型疾病组dD、Fg水平明显高于ID、Ⅱ型组(P<0.05),而PT、TT、APTT水平明显低于ID、Ⅱ型组(P<0.05),差异有统计学意义.③ ACE基因多态性与dD、Fg浓度间显著正相关(r值分别为0.671、0.702,P<0.01);与PT、TT、APTT浓度间存在显著负相关(r=-0.648、-0.683、-0.653,P<0.001).结论 ACE基因DD型和D等位基因与纤溶系统有关,I等位基因则无关.     

肝硬化患者四项凝血指标检测和临床意义

目的：探讨肝硬化患者四项凝血指标的变化和临床意义。方法：对本院2006年1月～2007年11月收治的48例肝硬化患者进行凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）的检测,检测设备为ACL-200贝克曼血凝仪。结果：48例患者的PT、APTT、TT均明显延长,FIB明显下降,与相关文献报道的结果相吻合。结论：凝血四项指标的变化较准确的反应了肝硬化患者的凝血功能状况,为临床对患者的病情评价、治疗和疗效观察提供了科学依据。     

2型糖尿病患者血栓分子标志物的检测及临床意义

目的探讨320例糖尿病患者血液中血小板聚集率（PAGT：MAR）、血浆凝血酶原时间（PT）、超敏C反应蛋白（CRP）的变化及临床意义。方法血小板聚集率（PAGT：MAR,用ADP做诱导剂）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）采用血液凝聚仪定量测定,组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、血管性血友病因子（vWF）采用酶标仪应用酶联免疫法检测,超敏C反应蛋白（CRP）采用生化分析仪用透射免疫比浊法测定,结果与160例健康对照组比较。结果糖尿病患者PAGT：MAR、FIB、vWF、CRP水平均显著高于对照组（P〈0.01）;t-PA、PT、APTT和TT水平显著低于对照组（P〈0.01）,且糖尿病并发血管病变组与无血管病变组相比,MAR、FIB、vWF、CRP水平增高且t-PA水平降低,差异具有显著性（P〈0.01）;糖尿病并发血管病变组PT、APTT、TT水平显著低于对照组（P〈0.01）。结论糖尿病患者存在血栓前状态,联合检测上述分子对糖尿病及其并发症的诊断、治疗和病情观察均有重要的临床意义。     

分娩方式与不同体重新生儿凝血四项的研究

目的 探讨新生儿凝血四项功能与分娩方式、体重的关系,分析新生儿凝血生理及其影响因素,为临床提供参考依据.方法 取644例不同分娩方式和体重的新生儿的血浆进行凝血四项即凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)和凝血酶时间(TT)的测定.结果 与对照组相比,顺产组和剖宫产组的第1组凝血四项均明显增加(P＜0.01),第2组PT、APTT延长(P＜0.05)但FIB、TT值无显著差异(P＞0.05),第4组凝血四项均无显著差异(P＞0.05).剖宫产组的第1组与顺产组的第1组相比,PT、APTT延长(P＜0.05),TT、FIB值无显著差异(P＞0.05);其余相对应组的凝血四项无显著差异(P＞0.05).结论 新生儿凝血四项受体重影响,体重越轻凝血时间越长,并随着体重的增加逐渐缩短,纤维蛋白原则逐渐增多;分娩方式主要对体重＜1500g的新生儿的凝血功能有影响.     

妊高征患者凝血功能及血液流变学检测的结果观察

目的探讨妊娠高血压综合征(妊高征PHS)患者凝血功能及血液流变学检测的临床意义。方法使用仪器法对69例PHS患者和82例正常未孕妇女及74例正常妊娠妇女的PT、APTT、TT、FIB及血液流变学进行检测。结果与正常未孕组比较,PHS组PT、APTT均明显缩短(P<0.01),FIB水平明显增高(P<0.01),TT延长但差异无显著性(P>0.05);全血高切、全血低切、ESR、红细胞聚集指数,HCT均显著增高(P<0.01,P<0.05)。与正常妊娠组比较,PHS组FIB水平明显增高(P<0.05),PT、APTT均缩短(P<0.05),TT延长但差异无显著性(P>0.05);全血低切、ESR、红细胞聚集指数,HCT均显著增高(P<0.01,P<0.05)。结论常规检测凝血功能及血液流变学对PHS患者的病情预测和早期诊治有重要的临床意义。     

重症肺炎凝血功能变化的临床分析

目的研究重症肺炎患儿血小板数目及凝血功能的改变和临床意义。方法比较92例重症肺炎患儿与70例非重症肺炎患儿血小板数目（PLT）以及凝血功能组合包括凝血酶原时间（胛）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DDI）检测结果并进行分析。结果重症组与非重症组比较,PLT差异无统计学意义（P〉0．05）,PT、APTT、Tr和DDI升高,FIB降低,两组比较差异有统计学意义（P〈0．01）。结论重症肺炎患儿易出现凝血功能障碍,检测肺炎患儿凝血功能可尽早判定病情严重程度。     

Design,Synthesis, and Biological Evaluation of Scutellarein Derivatives Based on Scutellarin Metabolic Mechanism In Vivo

Three series of scutellarein derivatives have been designed and synthesized based on metabolic mechanism of scutellarin ( 1 ) in vivo. Their thrombin inhibition activities were tested through the analyzation of prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT), and fibrinogen (FIB). The antioxidant activities of these target products were assessed by 1,1‐diphenyl‐2‐picrylhydrazyl radical (DPPH) assay and the ability to protect PC12 cells against H₂O₂‐induced cytotoxicity, and their solubilities were evaluated by ultraviolet (UV) spectrophotometer. The results showed that the two isopropyl groups substituted derivative ( 18c ) demonstrated stronger anticoagulant activity, better water solubility, and good antioxidant activity compared with scutellarein ( 2 ), which warrants further development of 18c as a promising agent for ischemic cerebrovascular disease treatment.     

不同抗凝药对血液灌流脓毒症兔动物模型的比较研究

目的比较3种不同抗凝药对血液灌流脓毒症兔动物模型的作用。方法采用盲肠结扎穿孔法建立脓毒症兔动物模型,分为应用抗凝剂进行血液灌流的肝素组、枸橼酸组、水蛭素组和不应用抗凝剂血液灌流的手术组以及健康兔的假手术组,对各组造模前及灌流的0、10、30、601、20 min各时间点进行检测凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)。结果枸橼酸组和水蛭素组均无皮肤黏膜出血以及手术创口渗血,滤器无凝血;肝素组有1只手术创口渗血和1只眼睑黏膜出血,滤器无凝血;各药物组之间的动物生存时间无统计学差异。手术组的PT、APTT、TT和FIB明显低于假手术组(P<0.001),灌流过程中灌流器均堵塞导致蠕动泵无法转动,灌流时间为(44.45±13.27)min。灌流开始后随着灌流时间的延长,各灌流组检测指标值均逐渐下降,至灌流结束后(120 min),肝素组的各检测指标值下降最快,水蛭组的各检测指标值下降最平缓。结论在血液灌流中应用各抗凝药均能在一定程度上改善凝血障碍,枸橼酸作用平稳且无出血事件,安全有效。