关附甲素的结构简化物及抗心律失常活性

为寻找活性高、毒副作用小的抗心律失常新药,以关附甲素为先导物进行结构简化,共设计合成了1-苯基-3-烷胺基-1,2-丙二醇类化合物14个和吲哚嗪类化合物9个。对抗氯仿诱发小鼠心律失常试验表明,Ⅰ₁,Ⅰ₂,Ⅰ₃,Ⅰ₇,Ⅰ₈,Ⅰ₁₄和Ⅱ27个化合物有较显著的抗心律失常活性,其中Ⅰ₂,Ⅰ₃,Ⅰ₇和Ⅰ₈抗心律失常活性优于关附甲素。     

抗心律失常药物的研究Ⅱ苯丙二醇胺类化合物的合成及其活性测定

根据β－阻断剂的化学结构，设计合成了１２个苯丙二醇胺类化合物；其中１１个未见文献报道。它们的化学结构均经红外光谱、核磁共振、质谱和元素分析确证，用氯仿诱发小鼠心律失常的模型进行试验表明，Ⅰ１，Ⅰ２，Ⅰ３，Ⅰ７和Ⅰ８５个化合物具有明显的抗心律失常活性。     

抗心律失常药物的研究Ⅲ──1－对硝基（或氨基）苯基－3－正丁胺基－1，2－丙二醇的合成

设计合成了两个取代苯丙二醇胺类化合物，均未见文献报道，其化学结构经红外光谱、核磁共振、质谱和元素分析确证，用氯仿诱发小鼠心律失常的模型进行试验表明。对氨基苯丙二醇丁胺具有显著的抗心律失常活性。     

2－烃基－3－（3′，5′－双胺甲基－4′－羟基）－苯甲酰吲哚衍生物的合成及其心血管活性

本文以具有心血管活性的２－取代－３－对羟基苯甲酰吲哚为母核引入常咯啉双胺甲基结构合成了一系列衍生物。对部分化合物进行了抗哇巴因所致心律失常试验，受试化合物具有不同程度的抗心律失常活性，其中化合物（Ⅱ１）为常咯啉的２．４倍，并略高于慢心律，该化合物抗胆碱能的副作用较小，约为常咯啉的１／２。本文还初步探讨了构效关系。     

1－取代－2－（3－甲氧基－4－肉桂酰氧基）苯乙烯衍生物的合成和抗血小板聚集活性

设计并合成了９个目标化合物，其中７个化合物未见文献报道。初步体外药理实验结果表明，化合物（Ⅱｂ）对花生四烯酸和骨胶原诱导的兔血小板聚集模型有良好的抑制活性，其活性与阳性对照药阿司匹林相平行。     

5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的合成及其抗流感病毒活性

目的设计合成5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物,评价其抗流感病毒和抗呼吸道合胞病毒活性.方法经IR、1H-NMR和MS确证目标物结构,并经体外抗病毒试验进行活性筛选.结果与结论合成了9个5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物,初步活性试验表明,具有一定的抑制流感病毒和呼吸道合胞病毒作用,其中,化合物Ⅷ1、Ⅷ2、Ⅷ5的抗病毒活性与利巴韦林和阿比朵尔相当.     

1-苄基-2-(4''''-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及其抗心律失常活性

目的寻找具有Ⅲ／Ⅱ复合作用的新型抗心律失常药物。方法拼合1-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉与具有Ⅲ／Ⅱ复合作用的sotalol结构片段，设计合成1-苄基-2-（4’-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基）-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物，通过离体豚鼠心肌标本不应期测定法对所合成的目标化合物进行筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物（1a～1r）。体外结果表明化合物1d、1e、1i、1j具有较好的延长动作电位时程的作用。结论化合物1d、1e、1i、1j表现出Ⅲ类抗心律失常药物延长动作电位时程的特征，有关Ⅲ／Ⅱ复合作用的药理实验有待进行。     

N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及Ⅲ类抗心律失常活性

目的寻找抗心律失常活性化合物。方法以抗心律失常药物sotalol(索他洛尔)为先导化合物,拼合具有抗室性心律失常活性的四氢异喹啉类化合物的药效基团,设计合成了9个N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,其结构经质谱和核磁共振波谱确证。并经离体豚鼠心肌功能不应期测定进行抗心律失常活性的筛选。结果合成9个未见文献报道的新化合物。化合物Ⅰ3和Ⅰ7具有一定抗Ⅲ类心律失常活性。结论可用某些基团取代的四氢异喹啉替代sotalol结构中的异丙胺基。     

1-(3-酞酰亚胺基-2-氧丁基)-4-取代苯基哌嗪的合成及抗HIV-1逆转录酶活性

目的合成新型的非核苷类(双杂环苯基)化合物,并观察其抗HIV1-逆转录酶(HIV1-RT)活性。方法以氮芥盐酸盐为起始原料,与不同取代苯胺反应,得到相应的不同取代的哌嗪盐酸盐,并与1-溴-3-酞酰亚胺基-2-丁酮(4)缩合,得到目标化合物。结果合成11个目标化合物(5～15)。经¹HNMR,红外和元素分析确定结构。结论经HIV逆转录酶P-66蛋白测定,化合物11,14,10和13有一定抑制HIV1-RT活性,其IC₅₀分别为29.80,35.20,43.77和63.76 μmol·L^-1。     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅴ.1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-甲基-1-哌嗪)喹啉-3-羧酸新戊酰氧甲酯及其类似物的合成与抗菌活性

氟哌酸(Norfloxacin)Ia(R=H)和甲基氟哌酸(Pefloxacin)Id(R=Me)。皆为第三代吡酮酸类抗菌药物的优秀代表之一,它们抗菌谱广、抗菌作用强,与其他抗生素之间无交叉耐药性。尤其对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性细菌的作用,不仅超过同类老品种萘啶酸、吡哌酸等,而且明显强于复方新诺明、四环素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等,可与第三代头     

作用于神经系统药物的研究 1.4-甲氧基-1-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-喹啉酮和有关化合物的合成

为寻找具有较高中枢抑制作用的活性化合物,作者合成了4-甲氧基-1-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-喹啉酮类化合物Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和有关化合物Ⅹ、Ⅵ等。化合物Ⅶ、Ⅷ分别由相应的Ⅴ、Ⅵ经重氮甲烷或硫酸二甲酯甲基化获得。用二硼烷与Ⅴ加成,后以过氧化氢氧化制备Ⅸ.Ⅴ在酸性条件下经环化合成Ⅹ和Ⅺ。初步动物试验表明,上述化合物的中枢抑制活性与Ⅴ、Ⅵ相当或稍好,深入工作正在进行中。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED_(50)=21.05mg/kg)。     

(赤)-苯丙二醇胺类化合物的合成及抗心律失常活性

为探索关附甲素药效基团，进行结构改造，设计合成了１３个（赤）苯丙二醇胺类化合物（Ｉ１～７，ＩＩ１～６）。用乌头碱诱发大鼠心律失常试验表明，多数化合物有一定的抗心律失常活性，其中Ｉ２的抗ＶＴ活性及Ｉ３的抗ＶＰ活性与关附甲素相近，苯环对位引入吸电性ＮＯ２基（Ｉ１～６）对活性不利。产物制备中发现，烯丙位Ｎ原子对Ｐｒｅｖｏｓｔ反应的立体选择性有较大影响，将胺基乙酰化后可排除干扰顺利进行反应。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED₅₀=21.05mg/kg)。     

(赤)-苯丙二醇胺类化合物的合成及抗心律失常活性

为探索关附甲素药效基团,进行结构改造,设计合成了13个(赤)-苯丙二醇胺类化合物(I_1～7,II_1～6)。用乌头碱诱发大鼠心律失常试验表明,多数化合物有一定的抗心律失常活性,其中I₂的抗VT活性及I₃的抗VP活性与关附甲素相近,苯环对位引入吸电性NO₂基(I_1～6)对活性不利。产物制备中发现,烯丙位N原子对Prevost反应的立体选择性有较大影响,将胺基乙酰化后可排除干扰顺利进行反应。     

左旋氧氟沙星类似物的合成及其抗菌抗肿瘤活性研究

目的：设计合成有抗菌抗肿瘤活性的喹诺酮药物。方法和结果：根据推理药物设计原理,设计并合成了16个新型抗菌抗肿瘤喹诺酮类化合物,并研究其构效关系。结论：用9株细菌及4株肿瘤细胞评价了它们的体外抗菌活性(MIC值)及抗肿瘤活性(抑瘤率%)。其中,化合物16～20有较好的抗肿瘤及抗菌活性。     

非甾体抗炎药4-羟基-3-胺甲基-联苯及4(2)-环己基-2(4)-胺甲基-苯酚衍生物的合成及其生物活性

为了寻找作用强、毒副作用小的非甾体抗炎药,以取代酚类为原料,通过Mannich反应合成了26个4-羟基-3-胺甲基-联苯及4(2)-环己基-2(4)胺甲基-苯酚衍生物,对其中23个化合物进行了初步药理筛选,发现部分化合物在大鼠模型有明显的抗炎活性并有镇痛、解热作用。对其中20个化合物进行了抗着床筛选,以7.5 mg/kg剂量给予交配后的大鼠,结果均无抗着床活性。     

1-{2-[(4-取代苯基)甲氧基]-2-(取代苯基)乙基}-1H-氮唑类化合物的合成及抗真菌活性

根据氮唑类抗真菌化合物的构效关系和作用机理,设计合成了29个1-{2-[(4-取代苯基)甲氧基]-2-(取代苯基)乙基}-1H-氮唑类化合物,其中九个为首次报道。初步体外抑菌试验结果表明,大多数目标化合物对八种试验菌株都有不同程度的抗真菌活性。化合物14对白念珠菌的活性与克霉唑及益康唑相当,对其它七种试验菌株的活性明显强于克霉唑及益康唑。化合物4,12对白念珠菌活性差,对其它七种试验菌株的活性也强于克霉唑和益康唑。化合物5,6和23除对白念珠菌外,对其它七种试验菌株,也有较强活性。