胰高血糖素样肽1及其类似物治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展

研究发现阿尔茨海默病(AD)的许多病理特征和认知功能下降可能与脑内胰岛素抵抗有关。对AD动物模型和轻度认知功能障碍患者的脑组织进行研究,结果表明应用胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽治疗后,脑内胰岛素抵抗和许多病理特征减少或是逆转。这一研究结果为GLP-1类似物对AD的潜在治疗研究提供理论基础。对GLP-1及其类似物在AD中的潜在治疗作用做一综述。     

胰高血糖素样肽1(GLP-1)改善阿尔茨海默病大鼠模型的认知功能及其机制研究

目的 探讨胰高血糖素样肽1(GLP-1)改善阿尔茨海默病大鼠认知功能的机制。方法 以正常成年雄性SD大鼠为研究对象,将其随机分为正常对照组、AD模型组、AD模型+GLP-1干预组和AD模型+PPARγ抑制剂+GLP-1干预组; 其中AD模型组以侧脑室注射STZ(3 mg/kg,10 μL)制造AD模型,AD模型+GLP-1干预组在AD造模基础上每日腹腔注射利拉鲁肽(200 μg/kg,10 μL),连续给药28 d,AD模型+PPARγ抑制剂+GLP-1干预组在AD造模基础上侧脑室注射PPARγ抑制剂GW9662(2.5 nmol/g,10 μL),随后腹腔注射利拉鲁肽(200 μg/kg,10 μL)并连续给药28 d; 观察4组大鼠在Morris水迷宫中的学习和记忆能力变化; ELISA方法观察各组大鼠海马Aβ42的水平; Western blot观察各组大鼠海马PPARγ蛋白表达水平。结果 与AD模型组比较,GLP-1干预后的AD大鼠在Morris水迷宫中学习和记忆能力明显改善,海马Aβ42的水平显著降低,海马PPARγ蛋白表达水平显著升高(P<0.05); 与AD模型+GLP-1干预组比较,AD模型+PPARγ抑制剂+GLP-1干预组大鼠海马PPARγ蛋白表达水平显著降低,在Morris水迷宫中学习和记忆能力明显下降,海马Aβ42的水平显著增高(P<0.05)。结论 GLP-1可能通过激活PPARγ抑制Aβ 蓄积,从而起到改善阿尔茨海默病的认知功能作用。     

胰高血糖素样多肽1-治疗糖尿病的多肽,是治疗阿尔茨海默病的新希望?

胰高血糖素样多肽l（Glucagon-like peptide,GLP）已被证明是有前景的Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）治疗剂。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和T2DM具有在淀粉样蛋白β（Amyloid β,Aβ）,tau蛋白磷酸化和葡萄糖合成酶3等方面的共同的病理生理特征。GLP-1具有神经营养特性,并能降低脑淀粉样蛋白水平。过去几十年对AD的广泛研究使我们认识到对其治疗应针对Aβ和tau蛋白。总结这些之后发现,GLP-1可能有希望用于治疗AD。本文综述了GLP-1的生物化学和生理学特征,T2DM和AD的共同的病理生理特征,以及GLP-1在治疗T2MD和改善AD某些病理变化方面的新进展。     

胰高血糖素样多肽1—治疗糖尿病的多肽,是治疗阿尔茨海默病的新希望?(英文)

胰高血糖素样多肽1(Glucagon-like peptide,GLP)已被证明是有前景的II型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)治疗剂。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和T2DM具有在淀粉样蛋白β(Amyloid β,A β),tau 蛋白磷酸化和葡萄糖合成酶3等方面的共同的病理生理特征。GLP-1具有神经营养特性,并能降低脑淀粉样蛋白水平。过去几十年对AD的广泛研究使我们认识到对其治疗应针对Aβ和tau蛋白。总结这些之后发现,GLP-1可能有希望用于治疗AD。本文综述了GLP-1的生物化学和生理学特征,T2DM和AD的共同的病理生理特征,以及GLP-1在治疗T2MD和改善AD某些病理变化方面的新进展。     

胰高血糖素样肽-1对神经系统的保护作用

<正>对于2型糖尿病患者,胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)不仅能够调节血糖,还可以减少胰腺细胞的凋亡,近年有研究表明它还具有神经营养和神经保护作用。(一、GLP-1作用机制1902年,Bayliss和Starling推测有一种"促胰液素",在食物摄入后刺激胰腺分泌一些因子。因其可刺激胰岛素分泌,故而将这种自上段肠道分泌的激素命名为"肠促胰素"。口服葡萄糖较静脉注射葡萄糖促使更多的胰岛素分泌证实了肠促胰素的存在。葡萄糖依赖性促胰岛素激素(glucose-dependent insulino-     

C肽对2型糖尿病视网膜病变的保护作用及机制

目的探讨C肽对2型糖尿病视网膜病变的保护作用及其机制。方法 66例2型糖尿病患者分为单纯胰岛素组和磺脲类降糖药组,记录年龄、性别、BMI、病程等一般项目并测定空腹血糖、血浆C肽浓度、糖化血红蛋白。用酶比色法测定红细胞膜ATP酶及血浆一氧化氮水平并进行比较,分析其与C肽等指标的相关性;分析C肽水平与2型糖尿病视网膜病变分期的关系。结果 (1)2型糖尿病单纯胰岛素组红细胞膜ATP酶活性和血浆一氧化氮水平较磺脲类降糖药组为低(P<0.05);(2)2型糖尿病患者红细胞膜ATP酶活性与血浆C肽水平和胰岛素水平呈正相关,红细胞膜ATP酶活性与病程和年龄呈负相关;(3)2型糖尿病视网膜病变的分期随血浆C肽浓度降低而逐渐升高。结论 C肽通过改善2型糖尿病患者红细胞膜ATP酶活性减轻2型糖尿病视网膜病变。     

阿尔茨海默病治疗的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种隐匿性起病,进行性恶化的神经退行性疾病,临床最初表现为认知功能障碍,并有可能在5～10年内完全衰退。患者往往伴随严重的记忆力丧失、精神行为异常、人格改变、言语功能障碍,无法独立生活,最终近乎于植物状态。Ferri等采用DISMOD软件在全球60岁以上人群中估计,全球的痴呆患者人数到2040年将达到8llO万左右。     

胰高血糖素样肽1受体激动剂在神经保护方面的研究进展

近年来的研究发现,与糖尿病并发的多种神经系统疾病,可随着治疗糖尿病的胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)的使用而得到改善,但其具体机制尚不完全清楚。天然的GLP-1是进食诱导刺激回肠和结肠的L细胞分泌的肠肽类激素,其可促进胰岛素的合成和分泌。为克服GLP-1半衰期短而开发的多种长效GLP-1RA已经在临床上广泛应用,如艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽等,这些药物表现出在控制血糖水平和体重上的优势。由于GLP-1受体广泛分布于胰腺、肺、脑、心脏、肾和胃肠等组织细胞膜上,因此GLP-1RA的作用不仅仅在治疗糖尿病方面。已有的报道表明,GLP-1RA还具有显著的神经、心血管、肾脏保护,以及抗呼吸道炎症和减脂等多种作用。GLP-1受体在脑中亦有广泛分布,且GLP-1RA可有效通过脑血管屏障。GLP-1RA与相应受体结合,可激活PKA、PI3K/AKT、ERK、MEK等多个激酶信号通路,调节神经递质传递,这可能是GLP-1RA实现抗炎、减少氧化应激、抑制凋亡、减少DNA损伤、神经细胞修复,最终达到神经保护的途径。该文结合基础及临床研究,对GLP-1RA在缺血性脑卒中、认知功能障碍、...     

干预代谢危险因素对脑血管病影响的研究进展

代谢危险因素是脑血管病的重要影响因素。随着代谢性脑血管病概念的提出,如何通过干预代谢危险因素改善此类患者的预后是未来重要的研究方向。代谢危险因素可相互影响并协同作用,降压、调脂、控制血糖等对传统代谢危险因素的干预可有效降低脑血管病的发病率和复发率;抗炎、补充维生素、调节肠道菌群等对残余代谢危险因素的干预同样是影响脑血管病发病及预后的重要措施。新型代谢药物“一专多能”的特点为代谢性脑血管病的治疗和管理提供了新的思路。本综述总结干预代谢危险因素对脑血管病影响的循证医学证据,旨在为代谢性脑血管病的管理提供更多理论支持。     

表达胰高血糖素样肽1重组腺伴随病毒载体的构建

背景：胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)在人体内半衰期过短限制了其应用。 目的：构建可表达GLP-1的重组腺伴随病毒。 方法：将NT4-GLP-1融合基因插入腺伴随病毒包装质粒pSSHG-CMV中,构建pSSHG/NT4-GLP-1重组腺伴随病毒包装质粒。采用磷酸钙共沉淀法将辅助质粒pAAV/Ad、腺病毒质粒pFG140及pSSHG/NT4-GLP-1转染至293细胞系,用其感染Hela细胞。 结果与结论：重组质粒pSSHG/NT4-GLP-1经限制性内切酶EcoRⅠ酶切鉴定可见342 bp的目的片段,说明NT4-GLP-1融合基因已经成功重组于腺伴随病毒包装质粒pSSHG-CMV内。免疫细胞化学结果显示,转染pSSHG/NT4-GLP-1重组腺伴随病毒包装质粒的Hela细胞内有大量棕黄色颗粒,阳性率达到70%以上,说明NT4-GLP-1重组腺伴随病毒在细胞中可以表达GLP-1。     

DDP-4抑制剂治疗阿尔茨海默病的机制研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种渐进的神经退行性疾病,逐渐恶化的记忆和认知功能最终导致AD患者无法正常独立生活。流行病学研究发现2型糖尿病(T2DM)患者容易罹患AD。DDP-4抑制剂是一种治疗糖尿病的药物,DPP-4抑制剂主要通过抑制肠促胰高糖素样-1(GLP-1)的降解,增加循环中GLP-1含量,从而降低空腹血糖。目前研究发现DDP-4抑制剂可以用于治疗AD,DDP-4抑制剂通过增高GLP-1而降低Aβ水平、减少tau蛋白磷酸化、减轻炎症反应而发挥神经保护作用。关于DDP-4抑制剂在AD治疗中的确切分子机制仍有待进一步阐明。文中对DDP-4抑制剂治疗AD的机制研究进展做一综述。     

糖尿病与阿尔茨海默病的相关性

糖尿病与认知功能障碍的相关性日益受到关注。流行病学研究发现糖尿病与阿尔茨海默病(AD)发病率呈正相关,但因受试者年龄、样本数量、糖尿病诊断标准、APOEε4基因等因素的影响不同,研究得出的结论不尽一致。2型糖尿病主要影响学习记忆能力和执行功能,且损害程度较1型糖尿病相对较重。糖尿病病程越长、血糖控制水平越差,认知功能减退越明显。胰岛素抵抗和慢性高胰岛素血症目前被认为与AD密切相关,胰岛素治疗对认知功能的改善作用尚未得出一致结论,而改善胰岛素敏感性能改善认知功能,有望成为治疗AD的新靶点。     

阿尔茨海默病中炎症反应的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是常见的痴呆类型之一,AD的认知功能损害和行为损害严重危害老年人的健康。关于AD的发病机制,存在多种学说。越来越多的研究表明,在AD疾病进程中伴随着广泛的炎症反应,炎症反应与其他机制紧密联系,起到至关重要的作用。文中主要从小胶质细胞、星形胶质细胞、单核细胞、炎症介质等方面对目前AD神经炎症反应的研究进展进行综述。     

载脂蛋白E与阿尔茨海默病相关性研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆的主要类型,目前发病机制不完全清楚,可能与基因和环境共同作用有关,载脂蛋白E(Apo E)基因是目前被公认的AD最常见的风险因子,Apo Eε4等位基因是目前散发性AD的最强遗传性危险因素。近年许多基因被证实与散发性AD具有相关性,研究Apo E在AD发病中的作用,对AD病理生理学机制的研究及AD的治疗具有重要意义。     

Prevalence of Alzheimer's disease with diabetes in the Japanese population

Background:  The aim of the present study was to estimate the prevalence of impaired cognitive function and Alzheimer's disease (AD) in diabetic subjects from Japan.
Methods:  In the present study, 386 Japanese diabetic subjects aged more than 50 years were initially screened with the 'brief screening test' for AD, and were diagnosed with AD and vascular dementia (VaD) according to the criteria of the NINCDS-ADRDA and the NINDS-AIREN. We compared the prevalence of dementia in diabetic patients with that in ordinary subjects, and analyzed the association of the status of diabetes with dementia including AD and VaD.
Results:  Forty-six (11.9%) patients were diagnosed with dementia, including 13 (3.4%) patients with AD and nine (2.3%) patients with VaD. Of the 221 subjects aged more than 65 years, 39 (17.6%) patients had dementia, including 13 (5.9%) patients with AD and eight (3.6%) patients with VaD. Compared with ordinary subjects, the prevalence of dementia in the present study was more frequent than the prevalence of dementia for the general population in almost each age group examined. There was also a greater prevalence of AD and VaD in subjects aged over 65 years in the present study. In the present study, AD subjects had significantly higher levels of fasting plasma glucose (FPG; 247.5 ± 116.3 mg/dL; P  < 0.05) and glycosylated hemoglobin (HbA1c; 8.8 ± 1.9%; P  < 0.01) compared with non-demented subjects. In AD patients, the odds ratios of FPG and HbA1c were also significantly higher (1.02 and 2.07, respectively; both P  < 0.01).
Conclusion:  The present study shows that diabetes can be associated with impaired cognitive function, particularly AD, in Japanese subjects.     

脑啡肽酶与阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统变性疾病,β淀粉样蛋白(Aβ)沉积对AD的发生发展有着重要作用。脑啡肽酶是Aβ最主要的降解酶,而且慢性缺氧、维生素D化合物、雌激素等许多因素可以调节脑啡肽酶的表达及活性,影响其对Aβ的降解,从而影响AD的发生发展。近年来,基因治疗已成为一种延缓AD的治疗方法。     

Rapamycin inhibits activation of AMPK-mTOR signaling pathway-induced Alzheimer’s disease lesion in hippocampus of rats with type 2 diabetes mellitus

Background: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is strongly correlated with Alzheimer’s disease (AD). Rapamycin has important uses in oncology, cardiology and transplantation medicine. This study aims to investigate effects of rapamycin on AD in hippocampus of T2DM rat by AMPK/mTOR signaling pathway.

Methods: Morris water maze test was applied to evaluate the learning and memory abilities. The fasting plasma glucose (FBG), glycosylated haemoglobin, total cholesterol, triglyceride and serum insulin level were measured. RT-qPCR and Western blot analysis were performed to test expression of AMPK and mTOR. Immunohistochemistry was used to detect the Aβ deposition and immunoblotting to test the total tau, p-tau and Aβ precursor APP expressions.

Results: After treated with rapamycin, T2DM rats and rats with T2DM and AD showed increased learning-memory ability, and decreased levels of FBG, glycosylated hemoglobin, total cholesterol, triglyceride and serum insulin, decreased expression of APP and p-tau, increased AMPK mRNA expression and p-AMPK and decreased Aβ deposition, mTOR mRNA expression and p-mTOR.

Conclusion: The study demonstrated that rapamycin reduces the risk of AD in T2DM rats and inhibits activation of AMPK-mTOR signaling pathway, thereby improving AD lesion in hippocampus of T2DM rats.