基质金属蛋白酶、纤溶酶与糖尿病肾病

糖尿病肾病 (ＤＮ)的基本病变是肾小球基底膜增厚和细胞外基质 (ＥＣＭ)增多 ,基质代谢异常在其中起了重要作用。高糖状态下转化生长因子 β(ＴＧＦ β)高表达引起ＥＣＭ合成增多 ,已为国内外学者所公认 ,而ＥＣＭ降解机制的研究只是近些年才被重视。与基质降解有关的酶包括基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍａｔａｌｌｏ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ,ＭＭＰｓ)、纤溶酶 (ｐｌａｓｍｉｎ)、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶四种 ,但起作用的主要是前两种 ,本文以ＭＭＰｓ为主综述如下。1　ＭＭＰｓ1.1　ＭＭＰｓ的生物学特性　ＭＭＰｓ属于Ｚｎ2 +…     

MMP-9 -1562C/T基因多态性与2型糖尿病肾病的关系研究

摘要 目的：探讨2型糖尿病（T2DM）患者基质金属蛋白酶-9基因-1562C/T（MMP-9 -1562C/T）多态性与糖尿病肾病（DN）的关系以及与DN不同病期的相关性。方法：将150例T2DM患者按DN诊断标准分为DN组与非肾病（NDN）组,DN组分为微量白蛋白尿期、临床白蛋白尿期和肾功能不全期。另择52例健康人作为正常对照（NC）组。应用限制性片段长度多态性分析各组基因型。结果：DN组的HbA1c、SBP、Cr、BUN、UAER值高于NDN、NC组（P<0.01）。DN组分别和NDN组、NC组之间基因型分布差别均有统计学意义（P<0.01）。T2DM中CC、CT、TT各基因型DN发病率递减,分别为59.7%、56.7%、34.9%。C和T等位基因DN发病率分别为59.2%、40.5%,携T等位基因者发生DN的风险是携C等位基因者的0.47倍（P<0.01,95%CI 0.29～0.75）;DN组内3期TT基因型与T等位基因频率随肾功能降低而递减;结论：MMP-9 -1562C/T基因多态性与DN发生有关,T等位基因是DN患者的保护基因。     

高血糖与糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的一种严重的微血管并发症，是目前引起糖尿病患死亡的主要原因之一。其发病机理至今未明，由于血糖升高是糖尿病的主要临床表现，因此高血糖与糖尿病肾病的关系引起了广泛的重视。近年的研究资料表明，高血糖既可直接对肾脏组织造成损害，又可通过促进非酶促糖基反应、活化多元醇代谢途径、增加氧化应激、降低基质蛋白的降解等途径，使肾组织受损，最终导致DN的形成。     

2型糖尿病肾病患者血浆MMP-2和MMP-9水平检测的临床意义

目的探讨了2型糖尿病肾病患者血浆MMP-2和MMP-9水平的变化及临床意义。方法采用ELISA法测定了42例糖尿病无肾病和33例糖尿病肾病患者血浆MMP-2和MMP-9水平的变化,并与35例正常健康人作比较。结果2型糖尿病肾病患者血浆MMP-2水平非常显著地高于正常人组(P<0.01),而MMP-9水平则显著地低于正常人组(P<0.01),2型糖尿病肾病组与无肾病组亦有显著性差异(P<0.05)。结论2型糖尿病肾病的发生与发展与血浆MMP-2和MMP-9的水平变化密切相关,具有重要的临床价值。     

基质金属蛋白酶及其抑制因子与糖尿病肾病研究进展

糖尿病肾病 (DN)的病理学特征包括肾小球系膜区无细胞性增宽和肾小球基底膜弥漫性增厚 ,这种变化的组织学基础即是细胞外基质 (ECM)积聚。正常情况下 ,ECM产生和降解的动态平衡处于机体的精确调控下。越来越多的证据表明 ,由于各种代谢和血流动力学因素致ECM生成增加和 (或 )降解减少 ,是DN发生发展的重要原因。糖尿病时ECM增多的机制已有较多且深入的研究 ,而对ECM降解机制却知之甚少。近年来 ,有关ECM降解的主要酶系———基质金属蛋白酶(MMPs)及其特异性抑制剂———基质金属蛋白酶组织抑制因子 (TIMPs)的研究为探索DN的发…     

糖尿病肾病患者血清MMP-2、MMP-9水平与血管钙化的关系

目的探讨糖尿病肾病患者血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平与血管钙化的关系。方法收治的糖尿病肾病患者178例,分为糖尿病肾病未钙化组92例、糖尿病肾病钙化组86例,同期选择门诊正常体检者87例为对照组,测定3组血肮酐(Scr)、血磷(P³⁺)、血钙(Ca²⁺)、MMP-2、MMP-9、甲状旁腺激素(PTH)、碱性磷酸酶(ALP)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。结果糖尿病肾病钙化组MMP-2水平高于糖尿病肾病未钙化组和对照组,糖尿病肾病未钙化组MMP-2水平高于对照组;糖尿病肾病钙化组MMP-9水平低于糖尿病肾病未钙化组和对照组,糖尿病肾病未钙化组MMP-9水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);糖尿病肾病钙化组Scr、P³⁺、Ca²⁺、PTH、ALP、hs-CRP水平高于糖尿病肾病未钙化组和对照组,糖尿病肾病未钙化组Scr、P³⁺、Ca²⁺、PTH、ALP、hs-CRP水平高于对照组,差异有统...     

糖尿病肾病大鼠MMP-9/TIMP-1的表达及钙拮抗剂对其表达的影响

目的观察糖尿病肾病(DN)模型大鼠肾组织MMP-9、TIMP-1的表达状况,以及钙离子拮抗剂硝苯地平对其表达的影响,探讨MMP-9、TIMP-1在DN发生、发展过程中的作用,以及钙离子拮抗剂硝苯地平对肾脏保护作用的机制。方法大鼠随机分为3组:健康对照(N)组、DN组和硝苯地平治疗(T)组,每组10只。采用链脲佐菌素诱发DN大鼠模型,治疗组以硝苯地平控释片15mg(kg·d)干预治疗,治疗2周和4周,检测大鼠平均动脉压(MAP)、尿蛋白量(24h)、Scr水平;RT-PCR检测MMP-9、TIMP-1mRNA的表达。结果与N组比较,DN组大鼠MAP、尿蛋白量、Scr水平均显著上升[分别为(141.1±8.7)比(99.8±3.8)mmHg、(78.87±17.62)比(6.30±1.91)mg/24h、(203.88±18.08)比(84.98±10.09)μmmo/L,P均<0.05];肾组织MMP-9、TIMP-1mRNA表达均显著增强(P<0.05),且MMP-9/TIMP-1的比值明显下降(P<0.05)。与DN组比较,T组MAP[(102.6±4.4)mmHg]、尿蛋白量(24h)[(58.35±10.48)mg]、Scr水平[(165.81±15.86)μmmo/L]均显著下降(P均<0.05);肾组织MMP-9、TIMP-1mRNA表达也显著增强(分别P<0.05和P<0.01),MMP-9/TIMP-1比值显著升高(P<0.05)。结论 DN大鼠肾组织MMP-9及TIMP-1的表达增高,MMP-9/TIMP-1比值下降。硝苯地平可能是通过影响MMP-9及TIMP-1的表达而实现对肾脏的保护作用。     

糖尿病大鼠肾小球纤粘连蛋白在糖尿病肾病时变化及作用的实验研究

糖尿病肾病最重要的病理变化是肾小球细胞外基质成分的进行性积聚和基底膜增厚,导致的肾小球硬化[1]。研究肾小球细胞外基质成分的变化将有助于揭示糖尿病肾病的发病机制。笔者应用免疫组化技术及计算机图象分析系统,检测正常对照组及糖尿病大鼠成模后不同时间内肾小球内纤粘连蛋白(FN)的变化,并应用酶免法检测成模后不同时间内24小时尿微量白蛋白的变化。 材料与方法 1主要试剂与仪器　1.链脲佐菌素(STZ),为美国SIG-MA公司产品。2.兔抗人纤粘连蛋白(FN)多克隆抗体和LSAB兔疫组化试剂盒,为丹麦DaKo公司产品。3.ONETOUCH Ⅱ型血糖…     

细胞外基质构成成分在糖尿病肾病中的变化

糖尿病肾病是糖尿病严重并发症之一。在发达国家,糖尿病肾病是成人肾衰中最重要的病因,在所有尿毒症的新病例中,有25%是由糖尿病肾病引起,大约35%～45%的长期非胰岛素依赖性糖尿病(ＩＤＤＭ）患者最终发展为糖尿病肾病[1]。在我国,糖尿病肾病发病近年呈迅速上升之势,严重危害人民健康。糖尿病肾病是糖尿病的微血管并发症,其特征性的形态学改变是肾小球细胞外基质(ＥＣＭ）的增多,包括肾小球基底膜(ＧＢＭ）增厚和系膜基质加宽[2]。近年,ＥＣＭ的变化,特别是其构成成分的变化在糖尿病肾病发生发展机制研究中倍受瞩目。现就肾小球细胞外基质几…     

糖尿病肾病相关基因研究进展

糖尿病肾病是糖尿病最为严重的并发症之一,严重危害人类的健康。研究表明,糖尿病肾病的发生和发展并不完全与血糖控制及病程成正比,其发病具有家庭聚集现象及种族差异;除环境因素外,遗传因素在其发生和发展过程中具有重要作用,如许多基因突变可以导致糖尿病肾病的高度易感性。随着糖尿病肾病相关基因的发现及其功能的阐明将为糖尿病肾病的早期诊断、基因治疗和个体化药物治疗提供了有效的手段。该文对已经发现的与糖尿病肾病发生发展相关的一些基因及其功能进行了综述。     

血管紧张素Ⅰ转换酶基因多态性与2型糖尿病肾病的关系

研究血管紧张素Ⅰ转换酶基因多态性是否与２型糖尿病肾病相关。方法用聚合酶链反应扩增ＡＣＥ基因第１６内含子的一个２８７ｂｐ的插入／缺失基因片段，１．５％琼脂糖凝胶电泳，紫外线灯下观察结果。结果各组间ＡＣＥ Ｉ／Ｄ基因型和等位基因频率分布无明显差异。     

氯沙坦对糖尿病肾病患者血清VEGF、MMP-9表达的影响

目的研究氯沙坦对糖尿病肾病患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响。方法选取2014年5月至2015年4月本院收治的72例糖尿病肾病患者,根据抽签法分为观察组和对照组,每组36例。对照组为常规药物治疗,观察组在此基础上加以氯沙坦进行治疗,100 mg/次,1次/d,疗程均为3个月。比较两组患者治疗前后血清VEGF、MMP-9、肾功能、血生化指标变化。结果治疗后,观察组、对照组的血清VEGF表达为(72.21±8.21)、(102.34±11.32)ng/L,MMP-9分别为(58.45±8.01)、(80.54±9.75)ng/L,两组比较差异有统计学意义(P<0.05);两组血肌酐分别为(154.43±8.32)、(184.32±9.54)μmol/L,尿素氮为(10.32±1.23)、(12.46±1.87)mmol/L,24 h尿蛋白为(0.78±0.08)、(1.12±0.12)g/24 h,两组比较差异有统计学意义(P<0.05);两组空腹血糖分别为(4.35±0.57)、(5.75±0.92)mmol/L,三酰甘油为(1.76±0.13)、(2.12±0.22)mmol/L,总胆固醇为(4.21±0.32)、(4.86±0.43)mmol/L,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论氯沙坦能明显降低糖尿病肾病患者血清VEGF、MMP-9表达,有利于患者临床症状的改善,安全性高。     

弹性酶治疗早期糖尿病肾病

６０例２型糖尿病合并早期糖尿病肾病患者，口服弹性酶９００Ｕ，每日３次，连续３个月，比较其治疗前后尿微量白蛋白变化，并与１０例未用弹性酶者比较。     

糖尿病肾病患者血清金属蛋白酶2和肿瘤坏死因子的研究

目的：探讨血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)在糖尿病肾病(DN)发病中的作用。方法：以酶联免疫法测定糖尿病肾病(DN)患者和正常对照者血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)，以放免分析法测定肿瘤坏死因子α(TNF-α)，以尿白蛋白排泄率(UAER)判断DN的严重程度。结果：血清MMP-2随DN的严重程度呈降低趋势，TNF-α随DN的严重程度而明显升高。结论：MMP-2、TNF-α可能参与DN的形成。     

糖尿病肾病遗传易感性的研究进展

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最严重的微血管并发症之一,预防和控制DN的患病率和死亡率是一项巨大挑战。无论是1型或2型糖尿病,DN的发生都是遗传和环境因素交互作用的结果,而其中遗传因素起到较为重要作用。很多项研究结果已经证实DN易感基因广泛存在,遗传易感性是DN发生的重要因素,不同基因中单核苷酸多态性是导致DN遗传易感性的主要原因,如ACE、IL、TNF-α、COL4A1、eNOS、SOD2、APOE、GLUT等,其易感位点等位基因的突变,将会使DN发病风险增加数倍。作为生物学标志物,对这些变异基因进行检测,有助于DN的预防、诊断及治疗。故就DN遗传学变异方面的研究进展进行分析与评述。     

P38 mAPK信号通路在糖尿病肾病中的作用

目的探讨p38 MAPK信号通路在糖尿病肾病中的作用。方法使用不同浓度葡萄糖及p38 mAPK特异性抑制剂SB203580干预肾小球系膜细胞,采用实时荧光定量PCR法检测各组肾小球系膜细胞p38 MAPK、MMP-9和TIMP-1 mRNA的表达。结果高糖组p38 mAPK、TIMP-1 mRNA的表达明显增加,且呈浓度依赖性;而MMP-9 mRNA表达和MMP-9/TIMP-1比值与正常组相比明显下降,同时p38 MAPK抑制剂SB203580能明显逆转以上变化。结论 p38 MAPK信号通路介导了高糖诱导的肾小球系膜细胞MMP-9和TIMP-1 mRNA表达的改变,进而参与了糖尿病肾病的进展。     

血管紧张素受体拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的作用

糖尿病肾病的防治是糖尿病慢性并发症防治研究的一项重要课题。研究显示，血管紧张素受体拮抗剂能够降低尿蛋白排泄量，延缓肾动脉硬化及肾脏纤维化的进展，对肾脏具有显著的保护作用。目前认为，这一作用是通过多种途径实现的，除降低血压带来的益处外，还存在非血流动力学方面的作用，如抑制细胞外基质在肾脏局部的积聚、下调肾脏皮质转化生长因子-β的表达、减少肾脏细胞凋亡、改善肾组织的高代谢状态和抗过氧化酶活性等。近年来，一些重要的大型临床试验如RENAAL研究等证明了血管紧张素受体拮抗剂在糖尿病肾病防治中的地位与作用。     

乙二醛酶1基因多态性与糖尿病肾病关系的研究

目的探讨乙二醛酶1(GLO1)基因的A419C和C-7T多态性与糖尿病肾病(DN)之间的关联。方法使用Taqman探针法和直接测序法检测2型糖尿病(T2DM)不伴DN患者(NDN组)174例、DN患者(DN组)221例及244名健康体检者(对照组)GLO1基因A419C和C-7T多态性分布频率和等位基因频率。结果①DN组C-7T位点CC基因型者和C等位基因频率明显高于NDN组(P<0.05,P<0.01)。②A419C位点基因型频率和等位基因频率3组差异无统计学意义(P>0.05)。③多因素Logistic回归分析提示,-7CC基因型是DN的独立危险因素[OR=2.05,95%CI(1.12³.75),P<0.05]。结论上海地区汉族人群中GLO1C-7T多态性与DN密切相关。     

MMP-9基因多态性与糖尿病性白内障易感性的相关性研究

目的探讨MMP-9基因（-1562C/T）位点基因多态性与我国河南省汉族人群糖尿病性白内障易感性的关系。方法对58例糖尿病性白内障患者（病例组）和56例健康人群（对照组）采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法进行基因型分析。结果 MMP-9（1562C/T）基因多态性在河南省汉族人群中的基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。MMP-9（1562C/T）位点变异等位基因T在病例组及对照组的频率分别为17.2%和13.4%,差异无统计学意义（P〉0.05）。C/C、C/T、T/T基因型频率在病例组和对照组中的频率分别是69.0%、27.6%、3.4%和75.0%、23.2%、1.8%。与C/C基因型相比C/T、T/T基因型个体携带者并未增加患糖尿病性白内障的发病风险。结论 MMP-9（1562C/T）位点基因多态性与我国河南省汉族人群糖尿病性白内障的发病风险无相关性。     

基质金属蛋白酶-9与糖尿病肾病的相关性

目的观察大鼠糖尿病肾病(DN)发展过程中肾脏局部基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的改变,分析其与DN的相关性。方法对16只链脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠模型分别于造模后第4、8周通过免疫组织化学染色法观察肾脏局部MMP-9的表达,以MMP-9平均积分吸光度(IDP)为观察指标。结果正常对照组第4、8周大鼠肾脏MMP-9表达(IDP分别为15.6±73.4,16.2±3.1)呈强阳性;实验组第4、8周大鼠肾脏MMP-9的表达(IDP分别为8.2±0.9,3.9±0.6)呈递减(P<0.01)。结论MMP-9表达减少是DN早期病理改变的重要原因之一。