毒理学研究的高内涵筛选及其在药物肝毒性研究中的应用

药物性肝损伤(DILI)是导致药物研发终止或从市场撤回的重要原因之一,建立可预测、高通量的临床前检测系统以评估临床潜在的肝毒性是药物研发的迫切需要。基于细胞成像的高内涵筛选(HCS)技术,允许同时检测多个细胞参数,通过实时监测多种信号通路阐明细胞损伤的机制,具有高度的敏感性和特异性。目前已有多种肝细胞模型用于高内涵毒性筛选。本文介绍了HCS技术,回顾了近年来利用高内涵成像技术获得的药物肝毒性资料,探讨了其在肝毒性机制探索中的应用,以及高内涵成像技术在DILI研究中的作用。     

计算毒理学与中药毒性预测的研究进展

计算毒理学近几年受到美国及欧盟相关立法及研究机构的重视,被越来越多地应用于新药毒性预测及环境化合物的安全评价。化合物毒性预测方法可分为两大类:一类是以化合物本身为基础的计算方法,主要是研究结构与毒性的定量关系;另一类是以毒性靶分子结构为基础的方法,又被称为分子机理法。我国在环境化合物的毒性预测、算法及建立构效模型上取得进展,将计算毒理学应用于新药研发已经起步,但尚未见到计算毒理学用于中药及其化合物毒性的研究。而国外在天然化学成分的毒性预测、结构毒性关系的研究上取得了一些进展。由于中药化学成分与人工合成化合物在化学空间的差别,同时中药是多组分的混合物,毒性预测有较大的挑战性。随着组学技术被更多地应用于化合物毒性的研究,计算毒理学在中药毒性研究中的应用也有新的机遇。     

中药毒理学研究进展

安全性、有效性和质量可控性是药品属性的三个最基本要素,中药也不例外。随着中药产品品种的增加、应用范围的日渐扩大和国际上近年来有关中药毒性的风波迭起,中药毒副作用的判断标准及客观数据的研究显得越来越迫切,中药现代化和国际接轨的客观现实,使得中药毒理学的研究也因此显得越来越重要。加强中药毒理学的研究,     

中药肝毒性成分研究进展

肝脏是药物代谢的主要器官,药物及其代谢产物可能对肝脏造成直接或间接的损害.本文综述了近10年来中药肝毒性成分的研究报道,对能引起肝毒性的中药成分作一概述.     

毒理学替代方法及其在新药安全性评价中的应用

目的药物安全性是决定新药研发成功与否的关键性因素之一。近年随着实验动物使用的4Rs(减少、替代、优化和可靠)原则的倡导与实施,整体动物试验面临严重挑战。毒理学替代法使用其他方法而不用动物进行实验,其范围包括用组织学、胚胎学、细胞学或计算机等方法取代整体动物实验,以低等动物取代高等级动物等。替代方法中采用离体细胞和培养的组织,完全脱离了整体稳态和内分泌调控,在投药的准确性和结果定量上均显示出其优越性。但其方法的建立和认可过程精细繁杂,近年国际上虽然开展了大量研究,但真正成熟的替代方法并不多。本研究对目前毒理学替代方法进行概述,并应用毒理学替代方法对DCK系列化合物的早期毒性进行评价,主要包括对其一般毒性和特殊毒性的筛选与检测。方法DCK(3′,4′-di-9-o-(-)-camphanoyl-( )-cis-khellactone,DCK)系列化合物是本所研发的一类具有三环香豆素骨架结构,起源于天然植物产物suksdorfin,能有效抑制HIV-1型病毒DNA-DNA双链的合成,且与其他药物有良好的协同作用,对耐药性病毒株有较好的抑制作用,具有良好的开发前景。本次研究采用MTT法观察化合物对CHL细胞的毒性作用,并利用细胞毒性IC50值对急性毒性LD50值进行预测;上下法检测其对小鼠的急性毒性;Ames波动试验、体外微核试验及胚胎中脑和肢芽细胞微团法检测其遗传毒性和致畸性。结果DCK(554、426、2016)系列化合物对CHL细胞的半数抑制剂量(IC50)分别为0.43、0.49和0.18mg/ml。急性毒性LD50的预测值分别为2093.6、2041.2和1316.4mg/kg。对小鼠的急性毒性LD50实测值均大于2000mg/kg。提示体外细胞毒性数据对化学物质的体内急性毒性具有良好的预测性。无论有无S9的代谢活化,3种新化学物质均未显示出遗传毒性。体外致畸性研究显示,3种化合物中,仅2016化合物能严重抑制胚胎中脑和肢芽细胞的分化,存在潜在的致畸性。对DCK系列化合物的药效学及毒理学结果进行综合分析,426毒性较低且对HIV具有较高的抑制活性。结论毒理学替代法从不同的毒性终点对新化学实体进行比较和筛选,在药物早期毒性评价中具有重要的作用,细胞毒性数据对化学物质的体内急性毒性具有良好的预测性。     

中药毒性评价的技术方法与应用

中药的安全性近年来受到了广泛的关注和重视,但是相应的理论和实验研究还不够充分。中药的毒性是中药安全性的关键问题之一,参照国际惯例和西方植物药研究的标准规范,依据中医药理论,应用现代新技术新方法,结合基础研究的成果,制定相应的评价体系和研究规范,是解决这个关键问题的可行思路。对近年来课题组按照上述研究思路开展的有关中药毒性评价的技术方法与应用研究的结果进行了概述,希望能为中药毒性的评价方法和技术指导原则提供理论基础,也可为雷公藤等典型中毒中药的毒性研究提供研究示范,推动中药毒性研究的发展。     

镉金属硫蛋白的毒性研究—金属毒理学研究中的一个热点

镉金属硫蛋白(Cd-Mt)是接触镉的生物体内镉存在的主要形式。它在体内的分布、转运和贮存有不同于Cd~(++)的许多特点,肾脏毒性远大于Cd的无机化合物。目前许多研究已阐明,Cd-Mt是镉吸收后由肝向肾损转移的主要形式,它可经肾小球滤过,但能迅速经肾管小管再吸收,并造成镉特有的以肾小管损伤为主的病变。至于Cd-Mt肾损害的机理,目前尚无一致意见,正在进一步深入究究。阐明这一问题,不仅能明确镉中毒的机理,并可进一步弄清金属硫蛋白的作用,对金属毒理学的研究至关重要。     

川乌生物碱类成分致心脏毒性的网络分析与机制预测

目的运用网络毒理学和分子对接预测川乌生物碱类成分心脏毒性的作用靶点和机制,为其安全用药提供理论指导。方法检索川乌中有毒生物碱类成分,利用SwissTarget数据库收集成分靶点,用Cytoscape软件构建成分-靶点网络;利用比较毒物遗传学数据库预测心脏毒性靶点,筛选重合靶点作为川乌潜在的心脏毒性靶点,通过STRING数据库构建蛋白-蛋白相互作用网络。通过Metascape数据库进行KEGG通路和GO功能富集分析预测其作用机制。采用AutoDock Vina软件探索关键蛋白与川乌毒性候选成分的亲和力以及结合方式。结果从川乌中共筛选出26个有毒生物碱类成分,涉及33个心脏毒性靶点。基因本体分析和京都基因和基因组百科全书信号通路富集分析结果表明,靶点主要是通过血液循环、跨膜转运参与心脏血液供应和内环境稳态的调节,CHRM2、MAPK14、AGTR2、PARP1等靶点通过调节多种信号通路影响心脏的代谢、发育和形态,进而产生心脏毒性。分子对接结果显示,多数川乌毒性生物碱类成分通过氢键、疏水作用和Pi-Pi键等形式与心脏毒性靶点有强烈的结合活性。结论通过川乌生物碱类成分作用于多个靶点和通路产生心...     

毒理芯片技术在药物毒理学中的应用

近年来，生物芯片技术在生物学领域中得到了飞速的发展，并已开始用于药物毒理学领域：包括基因芯片技术在药物毒理机制研究中的应用；发现毒理学中药物毒性的预到；化学物代谢特性分析与评价；化学致癌物筛选和识别，以及药物临床前安全性评价等。本文重点介绍了毒理芯片技术及其在药物毒理机制和药物毒性预测中的应用，并简单阐述了其在药物毒理上应用的局限性。     

分子生物学技术在中药毒理学研究中的应用前景

目的分析生物色谱技术、单细胞凝胶电泳、穿梭质粒、基因芯片技术以及转基因动物等分子生物学技术在中药毒理学研究中的应用与前景。方法对近年来国内外发表的相关文献进行分析、整理和归纳。结果与结论运用分子生物学技术进行中药毒理学研究,必须以中药理论为指导,以现代中药毒理学研究成果为基础,通过理论与技术的系统结合,使现代分子生物学技术在发现中药毒性物质、揭示毒性机制方面发挥作用,也对中药毒理学研究的科学化、规范化、现代化和国际化具有重要的促进作用和学术意义。     

Renal toxic ingredients and their toxicology from traditional Chinese medicine

Introduction: There have been increasing concerns regarding adverse reactions and toxicity incidents caused by traditional Chinese medicines (TCMs), among which the nephrotoxicity is particularly worrying.

Areas covered: This review summarizes the ingredients with renal toxicity from some TCMs through searching the relevant literature published over the past two decades. Renal toxicity components from TCMs include aristolochic acids (AAS), alkaloids, anthraquinones and others. TCM renal toxicity is most commonly caused by AAS and some alkaloids. AAS mainly come from Aristolochia contorta Bunge, Aristolochia manshuriensis Kom, Clematis Chinensis Osbeck, Aristolochia cathcartii Hook. Some renal toxic alkaloids are derived from Tripterygium regelii Sprague et Takeda, Stephania tetrandra S. Moore, Strychnos nux-vomica Linn. and Aconitum carmichaeli Debx. A few kinds of anthraquinones, flavonoids, and glycosides from TCMs also cause renal toxicity. All of these renal toxicity components and their associated renal toxicity, structures and toxic mechanism are introduced in detail in this review.

Expert opinion: Given the complexity of the toxic components, a lot of work needs to be done to analyze the specific modes of action of toxic components in vivo and in vitro, in particular, to elucidate the molecular mechanism of toxicity, in order to reduce the occurrence of renal toxicity of TCM.     

苍耳子“毒性”及现代毒理学研究进展

苍耳子为历代中医临床治疗鼻渊要药,有小毒,属传统记载的有毒中药。现代药理研究苍耳子具有抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、降血糖、抗过敏等作用。现代临床医学中苍耳子为鼻科常用药,尤其多用于治疗慢性鼻炎、慢性鼻窦炎。但临床中常因长期、过量、反复使用苍耳子以及其炮制不当或者未经炮制使用而发生中毒。毒理学研究提示其对多脏器均有损伤,主要对肝脏和肾脏的损害较为严重。查阅大量中外文献,综述苍耳子功效及毒性、化学成分和毒理方面的研究进展,并对其＂效-毒＂相关性问题进行探讨。     

中药指纹图谱学体系的构建

目的 构建中药指纹图谱学体系，阐述中药指纹图谱信息学的地位与作用。方法 通过总结现有文献方法，集中概括中药指纹图谱学和中药指纹图谱信息学的主要任务与内容。结果 中药指纹图谱学体系由中药指纹图谱测试学、中药指纹图谱质控学、中药指纹图谱谱效学、中药指纹药物动力学、中药指纹药剂学和中药生物指纹图谱学组成。它建立在中药指纹图谱信息学基础之上，是中药指纹图谱信息学的集中概括。结论 中药指纹图谱学是一门新兴的学科，是中药现代化的核心力量。     

分子生物学技术在巾药毒理学研究中的应用前景

目的分析生物色谱技术、单细胞凝胶电泳、穿梭质粒、基因芯片技术以及转基因动物等分子生物学技术在中药毒理学研究中的应用与前最。方法对近年来国内外发表的相关文献进行分析、整理和归纳。结果与结论运用分子生物学技术进行中药毒理学研究，必须以中药理论为指导，以现代中药毒理学研究成果为基础，通过理论与技术的系统结合，使现代分子生物学技术在发现中药毒性物质、揭示毒性机制方面发挥作用，也对中药毒理学研究的科学化、规范化、现代化和国际化具有重要的促进作用和学术意义。     

Application of metabonomic analytical techniques in the modernization and toxicology research of traditional Chinese medicine

In the recent years, a wide range of metabonomic analytical techniques are widely used in the modern research of traditional Chinese medicine (TCM). At the same time, the international community has attached increasing importance to TCM toxicity problems. Thus, many studies have been implemented to investigate the toxicity mechanisms of TCM. Among these studies, many metabonomic-based methods have been implemented to facilitate TCM toxicity investigation. At present, the most prevailing methods for TCM toxicity research are mainly single analysis techniques using only one analytical means. These techniques include nuclear magnetic resonance (NMR), gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS), and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), etc.; with these techniques, some favourable outcomes have been gained in the toxic reaction studies of TCM, such as the action target organs assay, the establishment of action pattern, the elucidation of action mechanism and the exploration of action material foundation. However, every analytical technique has its advantages and drawbacks, no existing analytical technique can be versatile. Multi-analysed techniques can partially overcome the shortcomings of single-analysed techniques. Combination of GC-MS and LC-MS metabolic profiling approaches has unravelled the pathological outcomes of aristolochic acid-induced nephrotoxicity, which can not be achieved by single-analysed techniques. It is believed that with the further development of metabonomic analytical techniques, especially multi-analysed techniques, metabonomics will greatly promote TCM toxicity research and be beneficial to the modernization of TCM in terms of extending the application of modern means in the TCM safety assessment, assisting the formulation of TCM safety norms and establishing the international standards indicators.     

Quantitative analysis and toxicity determination of artifacts originated in a Thai traditional medicine Prasaplai

Prasaplai is a Thai traditional medicine for relieving dysmenorrhea and adjusting the menstrual cycle. Three fatty acid esters, (E)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-en-1-yl linoleate (1), (E)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-en-1-yl oleate (2) and (E)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-en-1-yl palmitate (3) are formed during storage from the reaction of chemical components in two herbs, i.e., fatty acids in Nigella sativa (L.) (Ranunculaceae) and (E)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-en-1-ol (compound D) in Zingiber cassumunar (Roxb.) (Zingiberaceae). The formations of these artifacts were monitored for 1 year and their amounts were analyzed by HPLC at certain periods of time. The results showed that artifact formation was saturated after 73 days of storage. The amount of each artifact in the saturation period ranged from 3.93?±?0.06 to 4.30?±?0.18% w/w for compound 1, 1.69?±?0.08 to 1.9?±?0.13% w/w for compound 2 and 0.09?±?0.003 to 0.1?±?0.005% w/w for compound 3. Cytotoxicity of the artifacts was evaluated using NCI-H187, KB, and BC cancer cell lines and found that the IC₅₀ of all artifacts in all tests were higher than 20 μg/mL. For acute toxicity in mice, the LD₅₀ of each artifact was more than 300?mg/kg.     

中药治疗类风湿性关节炎及临床应用的研究进展

类风湿性关节炎是一种全身性的自身免疫性疾病,病变呈持续、反复发作过程,致残率非常高,是临床难治的疾病之一。目前,常用的治疗药物以非甾体类抗炎药、激素类药物、生物制剂等为主,但由于价格昂贵、长期服用毒副作用大,限制了其应用。中药治疗类风湿性关节炎历史悠久,具有疗效好、毒副作用小的优势。因此,有广泛的应用前景。本文就近年来中药治疗类风湿性关节炎及其临床应用的研究进展作一综述。     

中药复方药动学研究进展

通过对中药复方药动学研究的相关文献的研读,综述了中药复方药动学研究的常用方法及不断涌现的一些新学说和新方法,讨论了目前中药复方药动学研究的难点及热点,阐明了中药复方药动学研究的重要性.