胃肠胰神经内分泌肿瘤诊疗进展

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm,NEN）的发病率和患病率近年来迅速增长，其中以原发于胃肠道和胰腺的NEN最常见。2022年，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）NEN指南及中国胃肠胰NEN专家共识进行了更新。本文主要参照比对2022年NCCN指南及2022版中国胃肠胰NEN专家共识对NEN的诊疗新进展进行评述。     

中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识

1907年德国病理学家Obemdorfer首次提出了“类癌（carcinoid）”或“类癌瘤（carcinoidtumor）”这一术语,指的是一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物,临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。由于类癌是起源于神经内分泌细胞的肿瘤,能够合成、贮存和分泌生物活性胺、小分子多肽类或肽类激素,故又称为小分子多肽或肽类结构瘤（amineprecursoruptakeanddecarboxyla—tiontumor,APUDtumor,APUDOMA）。     

胃肠胰高级别神经内分泌肿瘤病理诊断现状及研究进展

Abstract： Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm(GEP-NEN) are classified into low-grade and high-grade tumors according to the WHO classification criteria for digestive system tumors. The high-grade NEN include well differentiated neuroendocrine tumor G3 and poorly differentiated neuroendocrine cancer. The clinical pathological characteristics and treatment options of the two are significantly different, however, it is difficult in differential diagnosis pathologically. This paper summarizes the current pathological diagnostic criteria and research progress on immunohistochemical and molecular marker of these two types of tumors, to provide reference for the development of appropriate treatment plans.     

胃肠胰神经内分泌肿瘤的免疫治疗研究进展

晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)的治疗药物有限,且疗效不佳。免疫治疗作为一种有前景的治疗方式,近年来在GEP-NENs中进行了初步应用探索。目前已有研究结果显示免疫检查点抑制剂在GEP-NENs中有良好的抗肿瘤活性和安全性。程序性死亡配体(PD-L1)在不同GEP-NENs的原发部位中表达有所差异,且与肿瘤分化程度呈负相关。PD-L1表达程度及免疫细胞浸润对GEP-NENs患者预后的影响仍有争议。能够预测免疫治疗获益的生物标志物尚未确定。本文就GEP-NENs的免疫治疗研究进展做一综述。     

胃肠胰-神经内分泌肿瘤的研究进展

胃肠胰-神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)起源于胃肠胰的神经内分泌细胞系统,发病率低,临床表现多样,缺乏特异性.CgA、Syn是“通用”的肿瘤标记物,影像学检查是重要的定位诊断手段,但最终诊断依靠病理.按照“2013年国内共识”,将神经内分泌癌中肿瘤组织形态学分化良好,但Ki-67指数达到G3级(＞20％,＜60％),命名为“高增殖活性NET”.GEP-NENs的治疗需要以患者的基础健康状况、临床症状和肿瘤分期、分级等信息为根据,以循证医学为基础,应用多学科及多种手段,成立GEP-NENs的多学科专家团队,对患者进行个体化、多学科综合治疗.使患者达到控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关症状或者综合征,并且控制肿瘤生长.生物治疗和分子靶向治疗在晚期GEP-NENs治疗中显示了较好的前景.     

胃肠胰神经内分泌肿瘤患者预后的多因素分析

目的:分析胃肠胰神经内分泌肿瘤患者预后的危险因素,并探讨对应的干预对策,以期为临床提供借鉴。方法:回顾自2002年6月至2013年12月入院治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的资料,对患者的一般情况如性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤侵犯程度、淋巴结转移、血管侵犯、手术切缘、远处转移、总生存期等数据进行分析,总结胃肠胰神经内分泌肿瘤患者预后的危险因素。结果:123患者平均发病年龄56.9岁,男性平均发病年龄59.5岁,女性平均发病年龄52岁。＜60岁患者68例,≥60岁55例,从发病到明确诊断时平均时间为9.8月,中位生存时间为46.1个月,1年生存率为69%,3年生存率为37.4%, 5年生存率为29.6%。通过单因素分析,年龄、肿瘤大小、肿瘤侵犯程度、淋巴结转移、血管侵犯、手术切缘、远处转移与胃肠胰神经内分泌肿瘤患者预后显著相关,P＜0.05;性别、肿瘤部位与胃肠胰神经内分泌肿瘤患者预后无明显相关,P分别为0.784、0.988。通过多因素COX回归分析,年龄(HR=1.93,95%CI:1.06~3.50)及远处转移(HR=1.83,95%CI:1.24~2.72)为胃肠胰神经内分泌肿瘤患者预后的独立危险因素。结论:年龄、肿瘤大小、肿瘤侵犯程度、淋巴结转移、血管侵犯、手术切缘、远处转移等是胃肠胰神经内分泌肿瘤患者生存预后的危险因素,年龄大、远处转移患者生存预后最差。     

胃肠胰神经内分泌肿瘤药物治疗进展

随着胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors,GEP-NETs）发病率的增高,对GEP-NETs的治疗越来越受到关注。根据2010年第4版世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤病理的最新分类方法,将神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms,NENs）分为3级:G1、G2、G3级,其中G1、G2级为神经内分泌瘤（neuroendocrime tumor,NETs）,G3级为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma,NECs）。对于G1、G2级NETs现有的药物治疗方案主要包括生长抑素类似物（somatostatin analogs,SSAs）、靶向治疗、干扰素、化疗,而对于G3级NECs一般以铂类为基础的化疗为主。免疫因素可能是NENs的发病因素之一,现关于NENs免疫治疗的临床试验正在开展。本文将对GEP-NETs的药物治疗进行综述。      

液体活检在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的应用现状

胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)是一类起源于神经内分泌细胞且具有神经内分泌功能的肿瘤。由于GEP-NENs的临床症状和生物学行为缺乏特异性,因此早期误诊率和漏诊率极高。同时,原发部位和分级不同的GEP-NENs分子生物学特性差异较大,因此该类肿瘤具有高度的异质性。目前对于该类疾病的诊断主要依靠于影像学和组织活检等传统方法。这导致只能获得取样位置的基因信息,而不能反映肿瘤的整体情况。近年来,随着基因组测序技术的高度发展,循环生物标志物和液体活检技术弥补了组织活检所带来的局限性,为提高GEP-NENs的诊断率和实现精准治疗带来了新机遇。本文将总结并比较液体活检在GEP-NENs中的应用现状。     

Akt/mTOR通路在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的表达及其意义

目的探讨胃肠胰神经内分泌肿瘤中Akt/mTOR信号通路的作用及意义。方法选取60例胃肠胰神经内分泌肿瘤作为实验研究对象,同时纳入胃肠胰腺炎症患者30例作为对照组,ELISA法检测入组患者血液中Akt、mTOR水平,免疫组织化学法检测组织中Akt、mTOR的表达,分析AKt、mTOR表达水平与胃肠胰神经内分泌肿瘤临床病理特征的关系。结果实验组血清AKt、mTOR水平较对照组升高,差异有统计学意义(P<0.05);实验组瘤组织中AKt、mTOR阳性率均较瘤旁组织、对照组升高,差异有统计学意义(P<0.05);AKt、mTOR表达水平与胃肠胰神经内分泌肿瘤的分化程度、肿瘤大小、肿瘤数目、远处转移、患者生存时间有关(P<0.05)。结论在胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的血清及组织中均存在AKt、mTOR的高度表达,表达水平与胃肠胰神经内分泌肿瘤的分化程度、肿瘤大小、肿瘤数目、远处转移、患者生存时间有关。     

肽受体放射性核素治疗在胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗中的研究进展

晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm,GEP-NEN)的肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)研究逐渐在国内外开展。其基本原理是放射性核素标记的生长抑素类似物与神经内分泌肿瘤细胞表面过表达的生长抑素受体结合。对不可手术切除或转移性的晚期GEP-NEN来讲,肽受体放射性核素治疗在一些临床研究中表现出比传统的生长抑素类似物治疗、靶向治疗、系统化疗等方法更好的疗效,如药物Lutetium Lu ¹⁷⁷Dotatate(¹⁷⁷Lu-dotatate)已被欧美相关机构批准。安全性方面以放射性药物为主的肽受体放射性核素治疗存在骨髓毒性和肾毒性等不良反应,但相关研究表明,其安全性在一定范围内可控。本文结合国内外相关临床研究,对PRRT的原理、临床应用、未来展望进行综述。     

Mitochondrial DNA G10398A polymorphism imparts maternal Haplogroup N a risk for breast and esophageal cancer

Mitochondria are the major source of Reactive Oxygen Species (ROS) and mtDNA G10398A (Ala-->Thr) polymorphism, proposed to be involved in increased ROS production, has been shown in association with invasive breast cancer in African-American (AA) women [J.A. Canter, A.R. Kallianpur, F.F. Parl, R.C. Millikan, Mitochondrial DNA G10398A polymorphism and invasive breast cancer in African-American women, Cancer Res. 65 (2005) 8028-8033] and prostate cancer in AA men [M.P. Mims, T.G. Hayes, S. Zheng, S.M. Leal, A. Frolov, M.M. Ittmann, et al., Mitochondrial DNA G10398A polymorphism and invasive breast cancer in African-American women, Cancer Res. 66 (2006) 1880; author reply 1880-1881]. The role of mitochondria, however, in cancer development has been in question recently [A. Salas, Y.G. Yao, V. Macaulay, A. Vega, A. Carracedo, H.J. Bandelt, A critical reassessment of the role of mitochondria in tumorigenesis, PLoS Med. 2 (2005) e296], which has made it pertinent to analyze the data and test the hypotheses by conducting fresh case-control studies. This study, therefore, makes an attempt to validate the exclusive presence of mtG10398A (Ala-->Thr) polymorphism in a haplotype constituting mtDNA haplogroup N and its sublineages, imparting this group a higher risk for breast cancer, based on the re-analyses of approximately 1000 complete human mtDNA sequences worldwide and collated information on 2334 individuals belonging to 18 regions in India. The conclusion drawn of mt10398A allele providing a risk towards cancer is confirmed in a case-control comparison study of 124 sporadic breast cancer patients and 273 controls; and 55 squamous cell carcinoma of esophagus, ESCC, and 163 controls, matched for age, ethnicity and sex from north India. It is further apparent from the study that such a mtDNA polymorphism background provides a higher risk for the cancers of the tissues which could be affected by environmental insults directly as in the ESCC, observed with a high acquired (somatic) rate of mutation in p53 when compared to the breast cancer, suggesting that the mtDNA variants that arose as energetic adaptations, influence our health differentially under different environment conditions and a given genetic background of the mt genome.     

48例直肠神经内分泌肿瘤的临床分析

目的探讨直肠神经内分泌肿瘤的临床特征及治疗方法。方法回顾性分析48例直肠神经内分泌肿瘤的病史、临床表现、诊断方法、手术方式及预后。结果早期直肠神经内分泌肿瘤无明显临床表现,中晚期直肠神经内分泌肿瘤多有排便习惯及性状的改变。直肠指检是最简便、最直接的检查方法,联合肠镜和活检可使诊断率达到92.7%。根据直肠神经内分泌肿瘤的大小及浸润深度可进行局部切除术,局部扩大切除以及根治术。6例行内镜下切除术,21例行局部切除术,12例行局部扩大切除术,9例行根治术。患者总体1年生存率为100%,3年生存率为92.1%,5年生存率为81.5%。结论直肠神经内分泌肿瘤发病率低,症状不典型,肛诊、肠镜及活检可提高其诊断率。治疗直肠神经内分泌肿瘤首先手术治疗,根据其大小、浸润深度以及淋巴结转移情况选择不同术式。     

无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床特征和预后分析

[目的]探讨无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特征,并分析影响其预后的因素。[方法]回顾性分析河南省肿瘤医院2004年7月至2012年5月收治的73例无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤临床资料。[结果]全组患者的3、5年生存率分别为76.9%和40.5%。其中神经内分泌瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）、混合型腺—神经内分泌癌（MANEC）的3年和5年生存率分别为87.5%和50.0%、29.0%和18.1%、40.6%和10.2%。单因素分析显示年龄、性别、病理类型、TNM分期、发病部位和治疗方式是影响预后的因素。Cox多因素分析显示TNM分期和性别是影响预后的独立因素。[结论]女性、年轻、临床分期早、肿瘤级别低是影响无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤预后的有利因素。TNM分期和性别是影响预后的独立因素。     

己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展

引言大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量,只有在缺氧时才进行无氧糖酵解。肿瘤组织则即使在氧供充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量。这与瘤细胞线粒体的功能障碍,以及瘤细胞的酶谱变化,特别是糖酵解关键酶活性增加和同工酶谱的改变有关。己糖激酶(Hexokinase,HK)是糖酵解途径中的第一个酶,也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶,它在肿瘤组织中表达的量及活性的增加,使得肿瘤组织在乏氧的情况下,仍能保证足够的能源,并且糖酵解的许多中间产物可以被瘤细胞所利用,用来合成蛋白质、核酸及脂类等,从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。本文就己糖激酶的特性在肿瘤中的表达特点和机制,以及相关的治疗进展作一综述。1己糖激酶在正常组织中的性质己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶,它是糖酵解途径的第一个酶,也是糖酵解途径的限速酶。在哺乳类动物的体内,一共有四种亚型的己糖激酶(HKⅠ~Ⅳ),它们各自有一定的组织特异性。Ⅰ型主要存在于脑组织中,Ⅱ型是胰岛素敏感型的,主要存在于脂肪及肌组织中。除上述几种组织外,Ⅰ、Ⅱ型在其他各种组织中亦有少量的表达。Ⅲ型在肝、肾和肠组织中有微量的表达。HKⅣ仅在肝和胰中存在,也就是我们所熟...     

核医学新型分子探针在神经内分泌肿瘤临床应用中的研究进展

摘 要：神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm,NEN）是一种罕见的肿瘤,源于肽能神经元和神经内分泌细胞,具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物。近年来,核医学诊疗一体化分子探针在NEN的诊断和治疗方面取得了显著的临床进展,为该病的管理提供了新的视角。放射性核素标记分子探针在NEN的诊断中展现了全身特异性显像的优势,可用于早期诊断、临床分期、复发转移监测以及随访评估,有助于为患者制定更精准的治疗方案。同时,治疗放射性核素标记的分子探针在NEN的治疗中也展现了显著的临床疗效,为患者带来了新的治疗选择。全文综述各种新型核医学分子探针在NEN的诊断和治疗中的应用和研究进展。     

肺腺癌神经内分泌分化与其生物学行为及预后的相关性研究*

目的：探讨肺腺癌的神经内分泌（neuroendocrine,NE）分化的情况及与肺腺癌生物学行为和预后的相关性。方法：收集天津医科大学附属肿瘤医院2005~2006年间,随访资料满3 年的86例肺原发性腺癌患者的病例,术前所有患者均未经化放疗处理。石蜡标本采用EnVision 免疫组织化学二步法检测肺腺癌神经内分泌标记物神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬素A（CgA）及突触素（Syn）的表达,同时采用Kaplan-Meier 曲线描述生存率,并行Log-rank 检验。结果：所有肺腺癌患者中,35例伴有NE分化（占40.7%）。 统计学分析表明,肺腺癌伴NE分化与术后复发及癌细胞分化程度相关;另外,CgA 、NSE 及Syn 的阳性率分别为27.9% 、50.0% 、43.0% ,且Syn 的阳性表达与病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移、术后复发及3 年生存率相关（P=0.001）。 结论：肺腺癌患者是否伴有NE分化可以作为判断肿瘤转移潜能的指标,而联合检测NSE 及Syn 标记物是判断神经内分泌分化较为可靠的指标,Syn 阳性表达提示患者预后不良。     

The Neuroendocrine System of the Gut

The digestive tract is the richest source of regulatory peptides outside the brain. Such peptides occur all along the gut in the neuroendocrine system which is composed of endocrine/paracrine cells disseminated in the epithelium and of intrinsic neurons that form continuous ganglionic chains in the submucosa and in the muscle layer. Some endocrine/paracrine cells, particularly in the stomach, still have not been associated with an identified regulatory peptide implying that our present knowledge is far from complete. The intracellular processing of regulatory peptide precursors involves multi-step proteolytic cleavage generating several fragments. In many instances more than one biologically active peptide is generated from one and the same precursor. In addition, certain endocrine/paracrine cells and neurons have been found to produce more than one peptide precursor and some are known to harbour 'classical' neurotransmitters, such as 5-hydroxytryptamine, histamine and GAB A as well as regulatory peptides. Key questions for the future are the functional significance of the coexistence of multiple messengers within the same cells and the details of how the endocrine/paracrine cells and the neurons in the gut interact.     

胃癌细胞中神经内分泌分化与术后生存关系的研究

目的：用电镜观察胃癌的超微结构，以探讨其神经内分泌分化与胃癌术后生存的关系。方法：对168例有5年以上随访结果的普通型胃癌病例分别进行NSE、Syn、CgA免疫组化标记，其中80例神经内分泌标记阳性的病例进行电镜检查。用Stata7．0医学统计软件对资料进行统计分析。结果：电镜下39例发现神经内分泌颗粒，以电镜检查为标准诊断胃癌神经内分泌分化检出率为23．21％（39／168）：胃癌神经内分泌分化的患者术后生存时间低于无神经内分泌分化病例，两者差异具有统计学意义（P=0．0032）。结论：确定胃癌是否伴有神经内分泌分化具有重要的临床意义，胃癌神经内分泌分化患者术后生存时间短，预后差。电镜检查是可靠的诊断方法．     

The Relationship of Pre and Early Postnatal Risk Factors with Breast Cancer

Background: Breast cancer (BC) is the most prevalent cancer in Iranian women and the fifth most common cause of cancer-related death in Iran. Risk factors in the adult life may act during fetus life and after delivery. We conducted a case–control study to find out the relation of in utero and early life exposure and risk of BC. Methods: A structured questionnaire that covered demographic criteria and BC risk factors in utero was completed for case (732 cases) and control (584 subjects) groups, matched in terms of demographic variants, reproductive issues and socioeconomic status. Odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI) were computed as measures of association from the logistic models. Results: Having been breast feed for more than 19-24 month (P<0.001, OR 0.03, CI 0.004-0.21) is protective and positive family history of mother (P-value= 0.009, OR 3.4) is a risk factor for BC in adult. Conclusion: There is increasing recognition that condition in utero is important for later risks in breast. Emerging evidence suggests an association between intrauterine status and women prenatal condition and their subsequent risk of developing breast cancer. this is the first Iranian study assessing prenatal factors and breast cancer risk in the EMR and it should be followed by the larger group of cases and controls in the future.     

甲状腺滤泡性肿瘤DNA含量与AgNOR计数研究

目的：探讨DNA含量与AgNOR对甲状腺良恶性滤泡性肿瘤的鉴别诊断价值。方法：应用流式细胞术和胶体银染技术对9例正常甲状腺组织和36例滤泡性肿瘤（22例腺瘤和14例腺癌）进行DNA含量分析和AgNOR计数。结果：14例滤泡性癌中，11例为DNA异倍体，而22例滤泡性腺癌仅1例为DNA异倍体，且伴有不典型增生。AgNOR由正常甲状腺组织、滤泡性腺癌至滤泡性癌逐渐增加，相互之间有显著性差异（P＜0．05）；但各组间AgNOR计数有重叠，且DNA含量与AgNOR无明显相关性。结论：尽管AgNOR染色方法简便。经济，但在区别良恶性滤泡性肿瘤方面，DNA含量异常更具意义。