非小细胞肺癌抗血管生成治疗研究进展

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的增殖、浸润、转移都需要新生血管的支持,抗血管生成治疗已成为一种重要治疗手段。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）作为关键的促血管生成因子,是目前NSCLC抗血管生成治疗药物的主要靶点。这些药物主要包括以VEGF或其受体VEGFR为靶点的单克隆抗体,及阻断VEGFR下游信号通路传导的小分子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）两类。目前有两种抗血管生成单克隆抗体,贝伐单抗及雷莫卢单抗,被批准联合化疗一线或二线治疗原位进展或转移的NSCLC。多种VEGFR-TKI治疗NSCLC的临床试验均以失败告终,目前仅有安罗替尼在我国被批准用于NSCLC的三线治疗,而尼达尼布联合化疗在二线治疗中也显示了良好的生存获益。本篇综述我们将回顾总结抗血管生成药物单药或与其他抗肿瘤药物联用成功应用于NSCLC治疗的临床研究数据。     

抗血管生成药物联合EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗中的应用

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和抗血管生成药物在治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方面都已被证实临床获益。近年来研究表明,抗EGFR和抗血管生成药物联合能进一步提高晚期NSCLC的治疗疗效,甚至可以缓解EGFR-TKI耐药现象。根据抗血管生成药物的不同分类,目前临床研究主要包括抗血管内皮生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗联合EGFR-TKI和多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂联合EGFR-TKI,其中前者的研究结果在安全性和效果方面尤为理想,因而有望成为部分晚期NSCLC患者新的治疗标准。     

血管生成抑制剂在大肠癌治疗中的应用

血管生成是夫肠癌生长、转移过程中必不可少的环节，抗血管生成治疗是大肠癌治疗中一个很有希望的靶点。血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的肿瘤血管形成因子之一，已研究出多种治疗策略来抑制VEGF途径，早期研究显示针对VEGF的单抗Bevacizumab具有抗血管生成作用，特别是与化疗联合应用治疗晚期大肠癌疗效显著。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后抗血管生成联合免疫检查点抑制剂作用机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR突变促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME），但研究发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后TME发生改变，这种改变可能为优化随后的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗提供线索。临床前研究提示抗血管生成药物可以通过促进效应细胞浸润、减少免疫抑制等改善TME免疫抑制状态，增强ICIs疗效，ICIs也可促进血管正常化，两者具有协同抗肿瘤作用。EGFR-TKI耐药机制相对复杂，在缺乏特异性耐药机制患者中，单纯化疗或单纯ICIs获益有限，抗血管生成药物联合ICIs相关临床研究提示对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者可改善预后。全文就晚期EGFR突变NSCLC的TKI治疗对TME的影响、抗血管生成治疗联合ICIs的生物学原理、EGFR-TKI耐药后抗血管生成治疗联合ICIs相关临床研究等作一综述。     

NSCLC患者血清Ang2与VEGF动态变化的关系

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者病程中血管生成素2（Ang2）和血管内皮生长因子（VEGF）的变化情况,评价在肿瘤发生、进展、预后的临床意义。方法 对82例首诊未经治疗的NSCLC患者行ELISA法定量检测外周血Ang2与VEGF水平。结果 NSCLC患者外周血Ang2与VEGF水平较对照组明显升高［Ang2：（1326.8±942.9）pg/ml vs. （445.0±213.0） pg/ml, P<0.01;VEGF：（846.8±459.6）pg/ml vs. （691.3±369.6） pg/ml, P<0.05］。Ang2在早期NSCLC开始明显升高,但在各进展期之间比较差异无统计学意义,进入晚期后在越接近死亡的患者Ang2又再有上升趋势。VEGF在早期未见升高,进入进展期后逐渐升高,在未有远处转移的患者,原发灶直径越大,VEGF越高。COX回归分析显示临床分期与VEGF是NSCLC生存预后的独立危险因素(P<0.05）。结论 NSCLC患者血清Ang2与 VEGF均明显升高, 对早期NSCLC患者检测血清Ang2较VEGF有更好的辅助诊断价值,在NSCLC进展期检测血清VEGF较Ang2更有助于评价肿瘤进展情况,在NSCLC晚期检测血清Ang2升高较VEGF更能提示临终期。     

抗血管生成靶向药物治疗肿瘤引起高血压的机制及研究进展

血管生成对肿瘤的发生发展起着重要的作用,抗血管生成肿瘤治疗逐渐成为一种有前景的肿瘤治疗方法。血管内皮生长因子（VEGF）因其在血管生成过程中的关键作用成为了一个重要的治疗靶点。多种以VEGF及其通路为靶点的药物已经在临床中广泛用于结肠癌、非小细胞肺癌、晚期肾癌、肝癌、乳腺癌的治疗。高血压是VEGF抑制剂最常见的心血管副作用,但其引起高血压的具体分子机制尚不明确,与之相关的有内皮功能紊乱、NO释放减少、微血管网稀疏、内皮素-1水平的上调等。本文着重讨论VEGF作为抗血管生成靶点的肿瘤治疗作用、VEGF抑制剂引起高血压的分子机制以及此类药物引起高血压的治疗策略。     

非小细胞肺癌患者血清中VEGF和Ang-2的表达和临床意义

目的:检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）的含量,探讨血清中VEGF和Ang-2与肿瘤血管生成的关系及其临床意义。方法:收集40例NSCLC患者血清和肿瘤组织,以40例健康志愿者血清为对照,采用ELISA方法检测血清中VEGF和Ang-2的含量,应用免疫组化法检测肿瘤组织中的微血管密度（MVD）,分析血清中VEGF和Ang-2与肿瘤血管生成、临床病理资料和预后的相关性。结果:NSCLC患者血清中VEGF［（625.6±312.5）pg/ml］和Ang-2［（2450.2±1021.1）pg/ml］的含量明显高于正常对照组血清中VEGF［（321.4±102.6）pg/ml］和Ang-2［（1020.6±421.6）pg/ml］的含量（P<0.05）。NSCLC患者血清中VEGF和Ang-2的含量均与肿瘤的MVD呈正相关(r=0．525,P<0.01;r=0．612,P<0.01)。NSCLC患者血清中VEGF和Ang-2的含量与肿瘤大小、淋巴结转移及临床分期有关（P<0.05）。血清中VEGF和Ang-2高表达的患者总生存时间明显低于低表达患者（P<0.05）。结论:VEGF和Ang-2 在NSCLC的血管生成和发展中发挥重要作用,两者可作为NSCLC诊断和预后判断的潜在的分子标志物。     

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效与安全性

摘 要：［目的］ 探讨免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）联合抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者治疗中的疗效及安全性。 ［方法］ 收集61例符合条件的晚期NSCLC患者,观察其客观缓解率(objective response,ORR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)及不良反应等。 ［结果］ 纳入研究患者ORR为45.9%,中位PFS为7.9个月（95%CI：6.38~9.41）。亚组分析显示,与后线治疗组相比,一线治疗组患者不仅ORR具有显著性差异（?字2=9.300,P=0.010）,PFS也得到了显著性改善（?字2=8.993,P=0.011）。联合化疗组患者与未联合化疗组患者相比,ORR和PFS均无统计学差异（ORR：?字2=0.006,P=0.939;PFS：?字2=0.350,P=0.554）。联合化疗组血液毒性及消化道不良反应的发生率显著性高于未联合化疗组（?字2=4.725,P=0.030;?字2=4.750,P=0.029）。ICIs联合不同种类的抗血管生成药物的PFS无显著性差异（?字2=2.258,P=0.323）。 ［结论］ ICIs联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC具有较好的疗效,且耐受性可。临床实践中,ICIs前线联合抗血管生成药物患者获益可能更加明显,且无论联合哪类抗血管生成药物均能延长患者PFS。联合化疗对患者PFS并无显著性改善,这为晚期NSCLC患者“去化疗”带来了新的希望。     

血管生成抑制剂在大肠癌治疗中的应用

血管生成是大肠癌生长、转移过程中必不可少的环节,抗血管生成治疗是大肠癌治疗中一个很有希望的靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的肿瘤血管形成因子之一,已研究出多种治疗策略来抑制VEGF途径,早期研究显示针对VEGF的单抗Bevacizumab具有抗血管生成作用,特别是与化疗联合应用治疗晚期大肠癌疗效显著。     

小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌的发病率和死亡率均是全球恶性肿瘤之最,目前对于晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法有化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗及放疗。新生血管形成不仅可以促进肿瘤生长,还可协助转移、侵袭,因此目前抗血管生成药物治疗成为晚期肺癌的研究热点。VEGFR是诱导血管形成的关键因子,在包括肺癌的多种肿瘤中过度表达,抑制VEGFR不仅可以使肿瘤血管正常化还可以抑制新生血管形成,从而更好的发挥作用。VEGF抑制剂包括:抗VEGF抗体,可溶性VEGFR,抗VEGF受体抗体,小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。目前主要用于晚期非小细胞肺癌研究的小分子药物有安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、尼达尼布、法米替尼,而且有研究表明抗血管生成药物与化疗、靶向药物、免疫抑制剂等药物联用可以增强治疗效果。因此本文主要对抗血管生成药物的作用机制,与其他药物联用的理论基础及小分子抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展进行综述。