组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂研究进展

组蛋白赖氨酸甲基转移酶（EZH2）可通过对组蛋白3（H3K27me3）上第27位的赖氨酸进行甲基化来改变下游靶基因的表达,同时EZH2通过参与DNA甲基化来抑制基因转录从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。近年来,EZH2在肿瘤病理生理学中的作用得到广泛关注和深入研究,全球首个EZH2抑制剂tzemetostat的上市具有里程碑式的意义。对EZH2的结构和作用方式进行总结,同时重点介绍全球在研EZH2抑制剂临床前及临床研究进展,以期为全新的EZH2抑制剂的研发提供参考。     

Livin在肾透明细胞癌中的表达意义

目的探讨存活蛋白（Livin）在肾透明细胞癌（RCCC）组织中的表达及意义。方法采用免疫组化的方法对63例RCCC组织和38例正常肾组织中Livin的表达进行检测。分析它的表达变化与RCCC肿瘤大小,临床分期,病理分级及淋巴结转移的关系。结果Livin在RCCC组织中的表达阳性率明显高于正常。肾组织（P〈0．05）,并与肿瘤大小有关（P〈0．05）。有淋巴结转移者明显高于无淋巴结转移者（P〈0．05）,并且随着临床分期增加其表达亦明显增高（P〈0．05）,与病理分级无关（P〉0．05）。结论Livin在RCCC组织中表达明显上调,并且与肿瘤的大小,临床分期及淋巴结转移密切相关。     

卵巢透明细胞癌的现状及研究进展

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell adenocarcinoma，OCCA）在原发性女性生殖器透明细胞癌中最为多见，恶性程度高，具有对传统的铂类为主的化疗药物耐药，易出现腹膜后淋巴结转移和肺转移的特点，是卵巢上皮性肿瘤预后最差的一个亚型。该病起源于苗勒氏管，1939年由Schiller首次报道，1973年世界健康组织正式将OCCA作为一个独立的亚型归类为卵巢上皮性肿瘤。尽管在过去20年中OCCA的手术和化学治疗方法不断进展，但其5年生存率特别是晚期患者仍很低，平均40％。笔者现就卵巢透明细胞癌现状及研究进展进行综述。     

肾透明细胞癌超声造影表现1例

患者,男,53岁,主因乙肝表面抗原阳性十年,无不适来院就诊.患者一般情况可,腹平软,肝脾肋下未触及.超声检查:肝脏形态正常,实质回声增粗,胆囊壁粗糙,囊壁厚0.3 cm,脾大小正常.右肾上极实质内测及大小约2.7 cm×2.7 cm实性高回声团块,形态规则,内部回声欠均匀,边界欠清,凸出于肾被膜(图1),团块内部测及星点状血流信号,左肾未见明显异常.超声诊断:慢性肝损害;胆囊壁增厚;右肾实性占位病变,考虑恶性,错构瘤不除外.肾超声造影:经肘静脉团注SonoVue 2.4 ml,动脉期10 s开始,右肾病灶于12 s开始呈快速整体增强,大小约2.9 cm×2.5 cm(图2),26 s至180 s呈稍高增强.腹部CT提示:右肾上极可见类圆形肿物影,密度欠均,大小约2.3 cm×2.3 cm.增强后皮质期病变明显强化,实质期强化程度减低,肝胆脾未见异常.切除术后病理诊断:右肾透明细胞癌.     

CT三期增强扫描对T1a期肾透明细胞癌的诊断价值

目的 探讨CT三期增强扫描对T1a期肾透明细胞癌的诊断价值。方法 回顾性分析2013年12月至2020年2月合肥市第二人民医院22例经手术病理证实为T1a期肾透明细胞癌病人的CT平扫及三期增强图像,其中男12例,女10例,年龄范围为41～78岁。观察病灶部位、大小、形态、平扫密度、有无钙化;三期增强扫描病灶的强化时相和强化程度,及其皮质期CT值/腹主动脉CT值,以及病灶的皮质期CT值/同层肾皮质CT值;病灶有无假包膜、劈裂征、转移等征象。在同一扫描层面病灶内的同一区域分别测三期CT值,并在皮质期测腹主动脉CT值和病灶邻近正常肾皮质CT值。结果 22例中共有23个病灶,13例位于左肾,8例位于右肾,1例左右肾各1个;其中22个病灶骑跨肾皮质,1个位于肾髓质内,1个病灶内有钙化。病灶多为类圆形或椭圆形,平扫病灶平均CT值多低于邻近正常肾实质,密度为较均匀、欠均匀或不均匀。三期增强扫描多呈减退性不均匀明显强化表现,且多有假包膜。皮质期病灶/同层主动脉CT值(0.447±0.166),皮质期病灶/同层肾皮质CT值(0.805±0.232),两组比值的数值虽差异明显,却有显著的正相关(相关系数0...     

抑癌基因PTEN在肾透明细胞癌组织中的表达及临床意义

目的探讨抑癌基因PTEN在肾透明细胞癌中的表达及发生、发展中的意义。方法采集自医院的肾透明细胞癌组织(60例)及正常肾组织(20例),用免疫组织化学法检测抑癌基因PTEN的表达情况。结果 PTEN在肾透明细胞癌组织和正常肾组织中的阳性表达率分别为96.7%和5%(P<0.05),差异显著具有统计学意义。结论 PTEN可作为评价肾透明细胞癌发生的生物学指标。     

Hedgehog信号通路在肾透明细胞癌中的表达及作用

目的 研究人肾透明细胞癌(RCCC)中Hedgehog信号通路相关因子Shh、Ptch、Smo和Gli1蛋白的表达,探讨Hedgehog信号转导通路的异常激活与RCCC的关系。方法 应用免疫组织化学方法检测76例RCCC标本及12例癌旁正常肾组织,应用蛋白免疫印迹技术检测10例新鲜癌组织及癌旁正常肾组织中Shh、Ptch、Smo和Gli1蛋白的表达。结果 Shh、Ptch、Smo和Gli1蛋白在RCCC中的异常表达率(分别为52.6%、63.2%、44.7%、60.5%)高于正常肾组织(分别为8.3%、16.7%、8.3%、25.0%)。且其表达与患者的年龄、性别和肿瘤大小无显著相关,而与肿瘤临床分期有关,随肿瘤的恶性程度加重,表达率增加。结论 Hedgehog信号转导通路在RCCC中呈现高度激活状态,此通路的激活可能与RCCC的发生、发展密切相关,有望成为治疗RCCC的靶点。     

射频消融辅助开放性手术治疗肾透明细胞癌脊柱转移的临床疗效

摘要： 目的 探讨射频消融 （RFA） 辅助开放手术治疗肾透明细胞癌脊柱转移的临床疗效。方法 回顾性分析 2009年4月—2013年10月天津医科大学肿瘤医院收治的肾透明细胞癌脊柱转移患者31例, 其中男24例, 女7例, 年龄35~71岁, 平均 （55.3±10.5） 岁。RFA辅助开放手术 （RFA辅助组） 13例, 单纯开放手术 （单纯手术组） 18例。比较2 组术中出血量及手术时间, 应用视觉模拟评分 （VAS） 评估疼痛改善情况, 应用Frankel分级对脊髓损伤进行评估, 应用卡氏 （KPS） 评分系统对功能状态进行评分, 采用EORTC QLQ-C30 （Version 3.0） 问卷调查方法进行生活质量评价。治疗后对患者进行随访并进行生存分析。结果 随访10~50个月, 平均 （26.65±1.96） 个月。RFA辅助组术中平均出血量较单纯手术组明显减少 ［（1 488.46±629.87） mL vs.（2 050.00±726.19） mL, P＜0.05］, 手术时间明显缩短 ［（221.54± 79.04） min vs.（291.11±95.29） min, P＜0.05］; 2组治疗3个月、 6个月后疼痛程度较术前均有明显缓解 （均P＜0.01）; RFA辅助组术后3个月Frankel分级D、 E级比例由术前的53.8%提高到术后的84.6% （P＜0.05）, 单纯手术组由术前的66.7%提高到术后的88.9% （P＜0.01）; RFA辅助组术后3个月KPS评分80~100分的比例较术前提高38.4%, 单纯手术组提高27.8%; 2组治疗后功能状态较术前均有明显改善 （均P＜0.05）。结论 RFA辅助开放手术治疗肾透明细胞癌脊柱转移安全、 有效, RFA辅助下能够明显减少术中出血量, 缩短手术时间。     

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2B的研究进展

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2B（histone lysine-K specific methyltransferase 2B,KMT2B）,也称为混合谱系白血病2（mixed lineage leukemia 2,MLL2）蛋白,属于哺乳动物组蛋白H3赖氨酸4（histone H3 lysine-K 4,H3K4）特异性的甲氨基转移酶家族,在广泛的细胞过程中发挥关键作用。KMT2B蛋白本身及其介导转录的某些特定基因启动子、强化子或附近顺式调节位点上的H3K4甲基化（H3K4me）的修饰,均能引起表观遗传修饰异常的改变,从而通过调控基因的转录与表达进而影响生长、发育。随着国内外近年来对KMT2B蛋白研究进一步的深入,发现KMT2B与早期生长迟缓、胚胎死亡、自主运动的控制和儿童肌张力障碍的发病机制有关。此外,MLL家族的MLL2在肝细胞癌、白血病、结肠直肠癌和神经胶质瘤等肿瘤里高表达,表现出有促肿瘤功能。在这篇综述中,我们讨论了KMT2B基因、KMT2B蛋白特征和生物学功能,还强调了基因调控、组织发育、先天性疾病和肿瘤疾病的影响,以期为相关疾病预防和诊治提供新的思路。     

肾透明细胞癌中OPN表达的意义

目的观察骨桥蛋白(OPN)在肾透明细胞癌(RCCC)组织中的表达情况,探讨其意义。方法采用免疫组化的方法对63例RCC组织和38例正常肾组织中OPN的表达进行检测。分析其表达变化与RCCC临床分期及淋巴结转移的关系。结果RCCC组织中OPN表达阳性率为74.1%,明显高于正常肾组织的23.7%(P0.05)。有淋巴结转移者的OPN表达阳性率明显高于无淋巴结转移者(P0.05),并且随着临床分期的逐级增加表达增高(P0.05)。结论 OPN在RCCC组织中表达明显上调,并与肿瘤的进展与转移密切相关。     

人肾透明细胞癌组织中增殖细胞核抗原表达与肾癌的关系

目的 通过检测人肾透明细胞癌组织中增殖细胞核抗原（PCNA）表达的变化,研究其表达与肾癌的关系.方法 标本离体后分成肾透明细胞癌组、癌旁组织组、正常肾组织组,均用10%的甲醛固定48 h,常规石蜡包埋、切片5 μm,同时应用免疫组织化学方法进行观察研究.结果 PCNA免疫组化染色：正常肾组织内的细胞核有弱阳性表达,癌旁阳性表达增加,高于正常肾组织,肾癌组织阳性表达明显增强, 明显高于癌旁组织,两两比较差异均有统计学意义（P＜0.01）.肾癌4个期之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 PCNA在正常组、癌旁组、癌组织组的表达呈明显加强趋势,癌组织细胞增殖旺盛,是肿瘤形成的重要机制.     

Celastrol induces lipophagy via the LXRα/ABCA1 pathway in clear cell renal cell carcinoma

Celastrol is a triterpene derived from the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii Hook f, which displays potential anticancer activity. In the present study, we investigated the anticancer effects of celastrol against clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) and the underlying mechanisms. Using Cancer Genome Atlas (TCGA) database and genotype-tissue expression (GTEx) database we conducted a bioinformatics analysis, which showed that the mRNA levels of liver-X receptors α (LXRα) and ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) in ccRCC tissues were significantly lower than those in adjacent normal tissues. This result was confirmed by immunoblotting analysis of 4 ccRCC clinical specimens, which showed that the protein expression of LXRα and ABCA1 was downregulated. Similar results were obtained in a panel of ccRCC cell lines (786-O, A498, SN12C, and OS-RC-2). In 786-O and SN12C cells, treatment with celastrol (0.25–2.0 μM) concentration-dependently inhibited the cell proliferation, migration, and invasion as well as the epithelial-mesenchymal transition (EMT) process. Furthermore, we demonstrated that celastrol inhibited the invasion of 786-O cells through reducing lipid accumulation; celastrol concentration-dependently promoted autophagy to reduce lipid storage. Moreover, we revealed that celastrol dramatically activated LXRα signaling, and degraded lipid droplets by inducing lipophagy in 786-O cells. Finally, celastrol promoted cholesterol efflux from 786-O cells via ABCA1. In high-fat diet-promoted ccRCC cell line 786-O xenograft model, administration of celastrol (0.25, 0.5, 1.0 mg·kg⁻¹·d⁻¹, for 4 weeks, i.p.) dose-dependently inhibited the tumor growth with upregulated LXRα and ABCA1 protein in tumor tissue. In conclusion, this study reveals that celastrol triggers lipophagy in ccRCC by activating LXRα, promotes ABCA1-mediated cholesterol efflux, suppresses EMT progress, and ultimately inhibits cell proliferation, migration, and invasion as well as tumor growth. Thus, our study provides evidence that celastrol can be used as a lipid metabolism-based anticancer therapeutic approach.     

人肾透明细胞癌中细胞凋亡相关因子Caspase-3和Caspase-9的表达

目的研究人肾透明细胞癌组织中细胞凋亡相关重要因子Caspase-3、Caspase-9表达的变化与肾癌的关系。方法标本离体后分成肾透明细胞癌组、癌旁组织组、正常肾组织组,均用10%的甲醛溶液固定48h,常规石蜡包埋、切片5μm,应用免疫组织化学方法进行观察研究。结果 Caspase-3与Caspase-9均在正常肾组织中可见少量弱阳性反应,癌旁组织阳性表达增加,肾癌组织表达明显减少,两两比较结果显示,3组之间差异均有统计学意义（P〈0.01）。肾癌4个期之间比较差异无统计学意义（P〉0.05）。Caspase-3与Caspase-9蛋白表达呈正相关（r=0.988,P〈0.05）。结论癌组织中Caspase-3和Caspase-9表达下降,说明细胞凋亡减少,癌组织细胞增殖旺盛,是肿瘤形成的重要机制。     

DNA methylation of Hugl‐2 is a prognostic biomarker in kidney renal clear cell carcinoma

It has been reported that loss of Hugl‐2 contributes to tumour formation and progression in vitro and in vivo. However, whether Hugl‐2 levels decrease during kidney renal clear cell carcinoma (KIRC) and the mechanism involved remain unknown. This study aimed to investigate whether DNA methylation of Hugl‐2 reduces its expression, leading to the progression and poor prognosis of KIRC. Hugl‐2 methylation and mRNA expression and KIRC clinicopathological data were extracted from The Cancer Genome Atlas (TCGA), and relationships among these factors were analyzed using UALCAN, MethHC, Wanderer and LinkedOmics web tools. We found that Hugl‐2 mRNA and protein levels were reduced in KIRC tissues. Moreover, Hugl‐2 mRNA levels were related to tumour grade and overall survival, and Hugl‐2 methylation was increased in KIRC. According to the results of methylation‐specific PCR, KIRC cells had higher Hugl‐2 DNA methylation levels than HKC cells. Moreover, Hugl‐2 DNA methylation correlated negatively with Hugl‐2 mRNA and was also related to the pathology and T stage of KIRC patients. KIRC patients with high Hugl‐2 DNA methylation also had shorter overall survival. Additionally, methylation of cg08827674, a Hugl‐2 probe, was related to pathologic stage, T stage, neoplasm histologic grade, serum calcium level without laterality, M stage, N stage, and ethnicity. Furthermore, treatment with the DNA methylation inhibitor decitabine resulted in upregulation of Hugl‐2 mRNA and protein levels in KIRC cell lines. These results indicate that Hugl‐2 DNA methylation may be both a prognostic marker and a therapeutic target in KIRC.     

Discovery of a First-in-Class Inhibitor of the Histone Methyltransferase SETD2 Suitable for Preclinical Studies

SET domain-containing protein 2 (SETD2), a histone methyltransferase, has been identified as a target of interest in certain hematological malignancies, including multiple myeloma. This account details the discovery of EPZ-719, a novel and potent SETD2 inhibitor with a high selectivity over other histone methyltransferases. A screening campaign of the Epizyme proprietary histone methyltransferase-biased library identified potential leads based on a 2-amidoindole core. Structure-based drug design (SBDD) and drug metabolism/pharmacokinetics (DMPK) optimization resulted in EPZ-719, an attractive tool compound for the interrogation of SETD2 biology that enables in vivo target validation studies.     

P38与JNK在肾透明细胞癌中的表达及其临床意义

目的:探讨在肾透明细胞癌中丝裂原活化蛋白激酶P38(p38MAPK,p38)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的表达及其临床意义.方法:采用免疫组织化学方法,研究癌旁正常组织(20例)、肾透明细胞癌组织(52例)中P38和JNK蛋白的表达情况.结果:P38和JNK在肾透明细胞癌中的阳性表达率分别为75.00％和63.49％,而在癌旁正常组织中阳性表达率分别为30.00％和25.00％.P38和JNK在肾透明细胞癌中的阳性表达率明显高于癌旁正常组织(P＜0.01和P＜0.05),与肿瘤的临床TNM分期、病理分化相关(P＜0.05),而与患者性别、年龄无关(P＞0.05).对肾透明细胞癌中P38和JNK进行相关性分析呈正相关(r＝0.484,P＜0.001).结论:在肾透明细胞癌中P38和JNK的表达高于癌旁组织,且与肿瘤的临床TNM分期、病理分化相关,提示P38和JNK与肾组织癌变、侵袭和转移过程有关.     

Conformational-Design-Driven Discovery of EZM0414: A Selective,Potent SETD2 Inhibitor for Clinical Studies

SETD2, a lysine N-methyltransferase, is a histone methyltransferase that plays an important role in various cellular processes and was identified as a target of interest in multiple myeloma that features a t(4,14) translocation. We recently reported the discovery of a novel small-molecule SETD2 inhibitor tool compound that is suitable for preclinical studies. Herein we describe the conformational-design-driven evolution of the advanced chemistry lead, which resulted in compounds appropriate for clinical evaluation. Further optimization of this chemical series led to the discovery of EZM0414, which is a potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of SETD2 with good pharmacokinetic properties and robust pharmacodynamic activity in a mouse xenograft model.