肠道菌群在慢加急性肝衰竭中的变化特征及致病机制

慢加急性肝衰竭起病迅速而病死率高,预后差,且缺乏特异性药物治疗及手段。近年来,越来越多的证据表明肠道微生物群对维持人体微环境稳态的作用至关重要。利用宏基因组学全面测试肠道菌群特征可证明肠道菌群与慢性肝脏疾病发生发展方面存在交互关联。在慢加急性肝衰竭发病机制研究中,发现肠道微生物群在其致病过程中扮演重要角色。基于此,本文总结了慢加急性肝衰竭发生发展过程中肠道菌群的变化特征及其参与致病的机制途径,以期从肠道菌群调控新视角为慢加急性肝衰竭的临床治疗提供新靶点。     

肠道菌群在慢加急性肝衰竭中的意义

各种急性损伤因素作用于慢性肝病后,可导致病情急剧恶化,发展为慢加急性肝衰竭(ACLF)。肝病患者体内,肠道菌群毒素可通过门静脉或体循环至肝脏导致肝细胞死亡,此外,肠道菌群可通过多种机制发生移位,诱导感染、血管扩张和全身炎症反应发生,促使疾病进展为失代偿期肝硬化和ACLF,最终危及患者生命。本文梳理了近5年的相关研究成果,阐述肠道菌群在ACLF发生、发展、防治中的意义。肠道菌群及其代谢产物对肝病进展有着重大影响,因此有必要深入研究肠道菌群在ACLF病因学中的作用,为ACLF的诊断和治疗拓展新思路。     

慢加急性肝衰竭的预后评价

慢加急性肝衰竭（ACLF）是临床常见的严重肝病临床症候群,短期病死率高。因此,早期准确评估ACLF患者预后,对临床决策及改善患者预后具有十分重要的意义。本文就近年来ACLF预后评价标志物的研究进展进行综述,旨在完善现有的预后评价体系,帮助临床医生及时给予适当的临床干预措施,进而降低患者病死率。     

慢加急性肝衰竭的发病机制和治疗进展

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一类在慢性肝病基础上发生的以急性肝功能失代偿、肝外器官损伤和高短期死亡率为主要临床特征的严重临床综合征。欧美国家慢性肝病基础疾病以酒精性肝炎和慢性丙型肝炎为主,而我国及亚太地区以慢性乙型肝炎为主。尽管东西方肝脏基础疾病存在差异,但大多数ACLF患者发病的共同病理基础通常以长期慢性肝损伤导致的肝纤维化或肝硬化为主。目前,关于ACLF的研究正在世界各地广泛开展,但由于地域、患病人群及疾病诱因等多方面的差异,在ACLF定义、诊断标准及疾病管理等方面始终没有达成东西方共识。旨在从ACLF的定义、发病机制和疾病管理等方面展开阐述,以期为临床工作者提供能改善患者预后的新治疗策略。     

慢加急性肝衰竭发病诱因及其对预后的影响

目的探讨不同发病诱因所致慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的预后差异和近10年发病诱因的变迁。方法回顾性收集2008年1月-2017年12月西安交通大学第一附属医院和西安市第八医医院住院治疗的537例ACLF患者的临床资料,包括年龄、性别、病因、发病诱因、转归(好转/死亡),并计算28 d病死率。计量资料2组间比较采用t检验;计数资料2组间比较采用χ2检验。Cox回归分析评价不同诱因对28 d病死率的影响。结果537例患者中HBV相关ACLF 511例(95.16%)、HCV相关ACLF 3例(0.56%)、酒精性肝炎相关肝衰竭2例(0.37%)、未分型18例(3.35%)、HBV/HCV重叠感染1例(0.19%),原发性胆汁性肝硬化相关ACLF 2例(0.37%)。537例ACLF患者中,34.8%无发病诱因,17.1%未规范治疗,16.0%为HBV-ACLF停用核苷类似物(NAS),9.7%饮酒,6.9%合并感染,手术和应用肝损药物分别占3%。手术、感染、停用NAS诱发的ACLF 28 d病死率与无诱因患者相比,差异均有统计学意义(χ2值分别为8.553、11.351、4.274,P值均<0.05)。手术[风险比(HR)及95%可信区间(95%):2.132(1.240~3.664)]、感染[HR及95%CI:1.942(1.262~2.989)]是诱发慢性肝病患者发生ACLF并死亡的独立危险因素(P值均<0.05)。后5年发病诱因与前5年发病诱因比较,药物诱发ACLF患者比例明显增高(χ2=6.365,P<0.05)。结论ACLF患者存在手术、感染、停用NAS诱因时,与无诱因患者比28 d病死率增高;手术和感染是ACLF患者死亡的独立危险因素;近5年药物诱发ACLF的比例明显增高。     

大鼠慢加急性肝衰竭模型肝脏组织病理学特征研究

目的 探讨大鼠慢性肝病基础上诱导的急性肝衰竭(慢加急性肝衰竭)模型肝脏组织病理学动态特征.方法 购入雄性SD大鼠,以50%四氯化碳植物油溶液腹腔注射,每3天1次,连续3个月(第一个月1.5 mL/kg体质量,第2、3个月 2.0 mL/kg体质量),建立大鼠肝硬化模型,对照组腹腔注射植物油溶液.肝硬化模型成立后,腹腔注射2 g/kg体质量D-氨基半乳糖(D-Galactosamine,D-Gal),建立肝硬化基础急性肝衰竭模型,并动态进行病理染色及电镜观察.结果 大鼠慢加急性肝衰竭模型制备良好,所有大鼠出现明显的腹水及黄疸症状,出现假小叶结构及细胞凋亡等.D-Gal急性攻击后,短时间内出现组织水肿、脂肪变性明显,大片嗜酸性变性.电镜上开始胞浆疏松、亚细胞器变形、糖原减少等,逐渐出现细胞器变少、异性结构、核固缩等现象.最终整个细胞器形态结构破坏,碎屑样小体出现及细胞溶解坏死.结论 肝硬化基础上药物急性攻击时除了细胞凋亡外,中毒所引起的溶解坏死后期参与大量肝细胞死亡.     

清热解毒凉血方治疗慢加急性肝衰竭小鼠模型的效果及机制

目的探究清热解毒凉血方对慢加急性肝衰竭(ACLF)小鼠模型的作用机制。方法将36只雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组(n=6)、中药组(n=6)、西药组(n=6)和模型组(n=18)。除正常组外,其他组均腹腔注射10%CCl_4,3次/周,共8周,于最后一次给予LPS 0. 5 mg/kg联合D-gal 400 mg/kg。模型组给予D-gal后于3 h、12 h、24 h分别处死小鼠,每次6只。中药组及西药组在小鼠腹腔注射10%CCl44周后,开始灌胃中药/西药,持续4周,予D-gal后3 h处死小鼠,同时处死正常组小鼠。检测血清ALT、AST以及炎症因子[粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF、IFN、单核细胞趋化因子(MCP) 1、IL]; HE及天狼猩红染色观察肝组织病理变化;免疫荧光法观察F4/80、CD11b;免疫组化法观察髓过氧化物酶(MPO)的表达; Western Blot测定CD44、黏附分子(ICAM) 1、高迁移率族蛋白(HMGB) 1的表达情况。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用SNK-q检验。结果与正常组相比,模型组-3h ALT、AST水平明显升高(χ2值分别为51. 41、71、71. 22,P值均0. 001);与模型组-3h相比,中药组小鼠血清中IL-17A升高明显(P 0. 01),TNFα、GM-CSF、IL-10、IL-1β、MCP-1、IFNγ表达均降低(P值均0. 05)。与模型组相比,西药组小鼠血清中GM-CSF、IFNγ、IFNβ均降低(P值均0. 05)。HE染色提示与正常组相比,模型组小鼠肝细胞损伤严重,炎性细胞浸润明显,给予中药/西药后,小鼠肝脏病理示均有所改善。模型组-3 h中MPO表达量明显较正常组升高,模型组-12 h与模型组-24 h的MPO的表达量逐渐降低(P值均0. 05),但高于正常组;中药组MPO表达量与模型组-3 h相比降低(P 0. 05)。模型组中F4/80、CD11b表达量与正常组相比逐渐升高;中药组F4/80、CD11b表达量与模型组-3 h相比升高。模型组中CD44、ICAM-1表达量与正常组相比均明显升高(P值均0. 05);中药组HMGB1、CD44、ICAM-1表达量与模型组-3h相比均降低(P值均0. 05)。结论清热解毒凉血方能够降低ACLF小鼠模型血清中ALT、AST,改善肝损伤,同时升高IL-17A,降低TNFα、GM-CSF、IL-10、IL-1β、MCP-1、IFNγ的表达,另外,清热解毒凉血方可降低小鼠肝组织中MPO、CD44、ICAM-1、HMGB1的表达,升高F4/80、CD11b的表达,表明清热解毒凉血方可能通过调节中性粒细胞与Kupffer细胞改善肝损伤。     

慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗指南

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上,由各种诱因引起的以黄疸急性加深、凝血功能障碍等肝衰竭表现的临床症候群,短期内出现多脏器功能衰竭及高病死率是其主要特征。慢加急性肝衰竭中医学属于“急黄”“瘟黄”“肝瘟”等范畴,目前临床上尚缺乏特效的内科治疗手段。本指南以解决“中西医临床关键问题”为导向,工作组参考PICO(Participants、Interventions、Comparisons、Outcomes)原则构建ACLF相关临床问题,遵循循证医学原则,在对近10年ACLF中西医结合疗效临床证据进行系统梳理和客观评价的基础上,参考最新发表的国际、国内相关诊疗指南、专家共识等,并广泛征求多学科专家的意见,最终形成本指南,旨在为临床医师诊断和治疗ACLF提供指导和参考意见,进一步提高我国ACLF诊治水平。     

炎症反应在慢加急性肝衰竭中的作用及治疗策略

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上,由一系列诱因导致肝功能迅速恶化的临床综合征,以多器官衰竭和短期高病死率为突出特征。系统性炎症的发生是ACLF疾病进展的重要影响因素之一,是机体对感染的自然防御,但当炎症介质过度释放打破原有的“促炎和抗炎”动态平衡,反而会加重肝损伤甚至发生失代偿。因此,炎症反应的强度与ACLF患者预后密切相关,但目前对于炎症反应对ACLF患者的影响以及如何应对炎症风暴的关注度还不够,故本文归纳了目前炎症反应对ACLF的影响及其治疗进展,为临床中ACLF的诊疗提供思路。     

慢加急性肝衰竭：基于起病表现的新型临床分型特征及预后分析

目的 分析慢加急性肝衰竭(ACLF)起病时肝内、外器官衰竭特点,探索新型ACLF临床分型特征,为疾病诊治及转归提供依据。方法 回顾性收集2015年1月—2022年10月于首都医科大学附属北京佑安医院住院治疗的首次确诊为ACLF患者的临床资料。根据起病时肝内、外器官衰竭的情况,将患者分为Ⅰ型和Ⅱ型ACLF。Ⅰ型ACLF为慢性肝病基础上的肝功能衰竭;Ⅱ型ACLF为慢性肝病急性失代偿合并多脏器功能衰竭。分析Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者的临床特征,采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF评分系统对Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天预后的预测价值。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验;非正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料两组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。结果 共纳入582例ACLF患者,其中Ⅰ型ACLF患者535例,Ⅱ型ACLF患者47例。两组患者的病因均以乙型肝炎和酒精性肝病为主,组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。Ⅰ型ACLF以慢性非肝硬化肝病(28.2%)和代偿性肝...     

肝星状细胞在慢加急性肝衰竭小鼠模型发病进程中的作用及机制

目的探究肝星状细胞(HSC)炎症在慢加急性肝衰竭(ACLF)小鼠模型发病过程中的作用及机制。方法45只雄性昆明种小鼠随机分为对照组、模型组及N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)组,每组15只。模型组、NAC组注射人血白蛋白构建慢性肝病模型,之后腹腔注射内毒素(LPS)+D-GlaN诱导ACLF,对照组注射等量生理盐水,NAC组诱导ACLF前1周开始应用NAC。模型组及NAC组小鼠腹腔注射LPS+D-GlaN 48 h后处死。ELISA法检测血清AST、ALT及肝组织丙二醛及超氧化物歧化酶水平,肝组织行HE染色并进行病理评分,ELISA法检测小鼠血清LPS、IL-1β水平。在有或无NAC的情况下用LPS、H2O2刺激LX2细胞,ELISA法检测培养基中IL-1β及IL-6水平。用LPS、H2O2刺激LX2细胞,收取LX2培养基培养HL7702细胞,Western Blot检测HL7702细胞Caspase 8和Caspase 3表达,流式细胞法检测细胞凋亡。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,方差齐时用LSD-t检验进行两两比较,方差不齐时采用Tamhane’s T2进行检验。Kaplan-Meier法绘制生存曲线,生存分析采用log-rank检验。结果48 h时对照组小鼠全部存活,模型组小鼠存活3只、NAC组存活8只。NAC组小鼠48 h累积生存率优于模型组(P<0.001);模型组血清AST、ALT及肝组织丙二醛水平较对照组和NAC组显著升高,肝组织超氧化物歧化酶水平显著降低(P值均<0.001);模型组小鼠肝脏病理评分明显高于对照组和NAC组(P值均<0.05)。LPS、H2O2均可促进LX2细胞产生IL-1β、IL-6,NAC能够有效抑制LPS、H2O2的促炎作用(P值均<0.05);H2O2、LPS作用于LX2细胞促进HL7702细胞凋亡(P值均<0.05)。结论LPS通过ROS促进HSC炎症,诱导肝细胞凋亡参与肝衰竭的疾病进程。     

肝移植治疗慢加急性肝衰竭的临床研究进展

慢加急性肝衰竭是一种慢性肝脏疾病急性加重导致的肝功能急剧恶化的疾病,其通常会伴随多个器官功能衰竭且预后比普通肝硬化差。许多研究认为慢加急性肝衰竭患者若能及时行肝移植手术可以显著提高生存率,然而目前没有可靠的指南指出患者肝移植手术的适应证。本文归纳了近年相关研究并对慢加急性肝衰竭肝移植的指征、时机、预后进行探讨。     

胸腺肽α1对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭疗效分析

目的观察胸腺肽α1对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)疗效及短期预后的影响。方法回顾性分析2012年1月至2018年10月于上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科住院的HBV-ACLF患者210例,在内科综合治疗的基础上加用胸腺肽α1治疗124例,观察组86例,动态比较两组患者临床特征及及转归。结果治疗组与观察组在治疗前及治疗后1、2、4、12周各实验室指标及MELD评分无统计学差异(P0.05)。治疗组与观察组相比,28 d的死亡率降低(17.7%/32.6%,P0.05)。137例合并感染患者中,治疗组与观察组相比,临床特征及治疗后1、2、4、12周各实验室指标及MELD评分无统计学差异(P0.05),降钙素原水平治疗组相比观察组显著下降(2周内)(P0.05);在治疗结束时有效率显著升高(35.7%/20.8%,P0.05);治疗组28 d的病死率相比观察组显著降低(23.8%/43.4%)(P0.05)。结论胸腺肽α1可以降低HBV-ACLF短期死亡率,提高合并感染患者早期感染控制率及住院期间总的有效率。     

慢加急性肝衰竭的预后评估及中西医结合治疗

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上,由各种诱因引起的以急性肝功能失代偿和短期高病死率为主要临床特征的一种可逆的、复杂的临床综合征。ACLF发病机制复杂,病情进展迅速,预后凶险,早期结局预测至关重要。目前,对于ACLF的治疗尚无理想的治疗手段,近些年来采用中西医结合治疗的方法取得了一定疗效。评述了ACLF预后评估及中西医结合治疗进展,旨在指导ACLF的预后判断及中西医结合治疗方案的选择。     

IL-6联合终末期肝病模型评分对HBV相关慢加急性肝衰竭预后的预测价值

目的 探讨IL-6联合终末期肝病模型(MELD)评分对HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者预后的预测价值。方法 选取2015年1月—2018年12月于苏州大学附属第一医院住院的86例HBV-ACLF患者,根据随访90 d的生存情况分为死亡组(n=50)和存活组(n=36)。采用ELISA法测定血清IL-6水平,统计患者的一般资料。符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验,不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验;分类计数资料两组间比较采用χ²检验。IL-6与其他变量行Pearson相关性分析,采用二元logistic回归分析影响HBV-ACLF患者预后的独立危险因素,利用ROC曲线评价IL-6联合MELD评分对HBV-ACLF预后的预测价值。结果 死亡组与存活组红细胞比积(Hct)(t=2.413)、PLT(t=6.584)、TBil(t=-8.070)、PT(U=77.500)、国际标准化比值(INR)(U=102.000)、HBV DNA(t=-2.767)、IL-6(t=-16.543)、MELD评分(t=-8.1...     

HBV相关慢加急性肝衰竭短期预后模型的建立及评价

目的建立一个新型的HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)短期预后预测模型:MACLF,并评价MACLF评分对HBV-ACLF患者短期预后的预测价值。方法采用回顾性队列研究分析2015年1月-2018年11月南昌大学第一附属医院收治的270例HBV-ACLF患者的临床资料,根据3个月的病情随访情况分为生存组(n=153)和死亡组(n=117),对影响HBV-ACLF患者短期预后的相关因素进行分析。计数资料2组间比较采用卡方检验,计量资料2组间比较分别采用Mann-Whitney U检验,采用二元logistic回归分析进行多因素分析,多因素分析有意义的指标再次进行二元logistic回归分析并建立模型。绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价MACLF评分对HBV-ACLF患者短期预后的预测价值。结果单因素分析结果显示:游离三碘甲状腺原氨酸(FT_3)、促甲状腺激素(TSH)、国际标准化比值(INR)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、PLT、ALT、AST/ALT、TBil、Alb、肌酐(Cr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、钠(Na)、AFP、血清铁蛋白(SF)、Child-Tuncotte-Pugh(CTP)评分、MELD评分及并发症(肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、消化道出血、肺部感染)在生存组与死亡组之间差异均有统计学意义(P值均0. 05)。多因素分析的结果显示:TBil(OR=1. 007,P=0. 001)、INR(OR=5. 750,P 0. 001)、FT_3(OR=0. 084,P=0. 003)、PLT(OR=0. 987,P=0. 022)、肝肾综合征(OR=7. 146,P=0. 045)及肺部感染(OR=3. 816,P=0. 023)均是影响HBV-ACLF患者短期预后的独立因素;由此为HBV-ACLF患者的短期预后创建新模型(MACLF):Logit(P)=0. 007×[TBil(umol/L)]+2. 181×INR-2. 762×[FT_3(pg/ml)]-0. 014×[PLT(×10~9/L)]+1. 797×[肝肾综合征(有:1;无:0)]+1. 339×[肺部感染(有:1;无:0)]-2. 291。ROC曲线分析结果显示,MACLF评分的ROC曲线下面积(0. 934)、Youden指数(0. 774)均明显高于CTP、MELD、MELD-Na评分(ROC曲线下面积分别为0. 791、0. 884、0. 893,Youden指数分别为0. 433、0. 654、0. 715)。结论创建的MACLF新模型对HBV-ACLF患者3个月的短期预后具有良好的预测价值。