中国南方汉族散发性先天性肾病综合征NPHS1基因突变1例

目的 分析中国南方汉族1例散发性先天性肾病综合征(CNS)患儿NPHS1基因突变及其特点.方法 研究对象为1例中国南方汉族CNS患儿及其父母,对照人群为50例尿液检查正常的南方汉族成年人.取所有研究对象外周静脉血3 mL,提取基因组DNA,PCR扩增NPHS1全部29个外显子及其周围的部分内含子和启动子全长序列,对PCR产物直接进行DNA序列测定.结果 在CNS患儿检测出NPHS1基因3250insG(V1084fsX1095)纯合突变,其父母分别携带3250insG杂合突变.在CNS患儿及其父母还检测出3种已报道的NPHS1基因多态性--349G＞A、3315G＞A和IVS27+45C＞T.在50例对照人群中未发现NPHS1基因3250insG变异;但检测出349G＞A、3315G＞A和IVS27+45C＞T基因多态性.结论 首次在1例中国南方汉族CNS患儿发现了NPHS1基因纯合突变--3250insG(V1084fsX1095),表明中国南方汉族散发性CNS患儿存在NPHS1基因突变,提示对中国南方汉族散发性CNS患儿需进行NPHS1基因突变分析.     

先天性肾病综合征芬兰型1例基因突变报告并文献复习

目的探讨先天性肾病综合征芬兰型(CNF)的临床表现及NPHS1基因突变类型。方法回顾分析1例CNF患儿的临床特点、患儿和父母NPHS1基因检测结果,并复习相关文献。结果患儿男性,34周早产,出生后即发病,临床表现为肾病综合征,血清病原学检查均为阴性,无家族史。患儿存在NPHS1基因突变c. 741GA,p.(Trp247*), c.928GA,p.(Asp310Asn),确诊为CNF。其中c. 741GA,p.(Trp247*),国内外均未见报道。结论新发现c. 741GA无义突变,丰富了NPHS1基因的突变谱。     

NPHS1基因Fin-minor突变致中国先天性肾病综合征2例报道并文献复习

目的总结2例先天性肾病综合征芬兰型NPHS1基因Fin-minor突变患儿临床资料,提高对该病的认识。方法报道2例先天性肾病综合征患儿的临床特点。对可能致病基因NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B外显子和WT1基因第8、9外显子,以及外显子相邻附近区域进行直接测序。对该家系相关成员进行NPHS1基因外显子及附近调控区域直接测序,分析突变位点,并文献综述。 结果2例患儿均于出生后1个月内起病,临床表现为肾病综合征。血清病原学检查均为阴性。家系调查未发现家族中有类似疾病的成员。NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2、LMX1B和WT1基因分析发现,2例患儿存在双NPHS1基因杂合突变,未发现其他基因有致病性突变。1例患儿为NPHS1基因的p.R1109X（c. 3325C>T ,Fin-minor）和IVS26DS-2A>T杂合突变,IVS26DS-2A>T剪切突变为首次报道,其父亲携带IVS26DS-2A>T,其母亲携带p.R1109X。1例患儿为NPHS1基因的p.R1109X （c. 3325C>T ）和p.A1160X （c.3478C>T）杂合突变,其母亲携带p.R1109X突变,未发现p.A1160X突变,其父亲拒绝行NPHS1基因分析。以上发现的突变在100例正常人群中未发现。 结论中国先天性肾病综合征儿童不仅有NPHS1基因突变,而且有经典的Fin-minor突变,为国内首报。本研究新发现的IVS26DS-2A>T剪切突变丰富了NPHS1基因突变谱。     

NPHS2 基因突变致遗传性肾病综合征患儿临床特点

目的探讨NPHS2基因突变所致激素耐药型肾病综合征的临床特点。方法回顾分析2例NPHS2基因突变所致激素耐药型肾病综合征患儿的临床资料,并结合文献进行复习。结果 2例患儿均为男性,发病年龄2岁、3岁。临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症。肾脏病理1例为局灶节段性肾小球硬化,另1例为微小病变。均伴有反复发作性腹股沟斜疝,1例伴左侧睾丸发育不全。相关基因检测均证实存在NPHS2突变。病初即激素耐药,其后激素联合多种免疫抑制剂治疗仍无效。发病3年内均进入终末期肾病阶段。结论对于激素耐药性肾病综合征男性患儿,伴多发疝或睾丸发育异常等肾外表现时,应注意除外NPHS2基因突变所致遗传性肾病综合征可能。     

PLCE1 基因突变致激素耐药型肾病综合征1 例报告并文献复习

目的分析PLCE1基因突变致激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床特征和基因变异特点。方法回顾分析1例确诊的由PLCE1基因突变致SRNS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,8岁11月龄,确诊原发性肾病综合征6年余,激素耐药型,病理为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。肾病综合征相关基因检测发现,患儿PLCE1基因存在2个杂合错义变异 c.577GA(p.V193I)和c.2770GA(p.G924S);Sanger 测序验证显示c.577GA(p.V193I)来自患儿母亲(杂合状态),患儿父母均无c.2770GA(p.G924S)变异,为新发变异。这2个变异均为已有报道的致病性突变。结论 PLCE1基因变异可导致常染色体遗传型SRNS。     

肾病综合征激素耐药与NPHS2基因

肾病综合征(NS)表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症和不同程度的浮肿。10％～20％原发性NS患儿对激素耐药,其中很多进展到终末肾。多年来国内外大量学者一直致力于探索NS发生激素耐药的机制,而新近的研究表明,一些家族性激素耐药型NS(SRNS)因NPHS2基因突变所致,而在部分非家族性即散发性(sporadic)SRNS患儿也检测到NPHS2基因突变,     

广东地区原发性激素耐药型肾病综合征患儿NPHS2、CD2AP基因突变筛查

目的 研究广东地区原发性激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿NPHS2和CD2AP基因变异情况,探讨NPHS2和CD2AP基因变异与SRNS发病的关系,为儿童SRNS的临床诊治提供理论依据.方法 随机选取26例广东地区原发性SRNS患儿和20例健康儿童,对其NPHS2基因8个外显子和CD2AP基因18个外显子的PCR产物进行直接测序,所得结果与美国国立生物技术信息中心(NCBI)的基因数据库进行比对,检测基因变异情况.结果 26例患儿中14例SRNS患儿和4例健康对照组儿童存在NPHS2单核苷酸多态性(288C ＞T,954T＞C,1038A＞ G),均为已报道的单核苷酸多态性,但2组之间的基因型和等位基因频率比较差异均无统计学意义(P均＞0.05);所测SRNS患儿中仅有2例检测出CD2AP基因1个内含子区突变(1917 +20C＞G).结论 NPHS2基因变异可能并非中国广东地区SRNS患儿发病的主要机制;CD2AP基因内含子突变可能增加患儿对早发性SRNS和局灶节段性肾小球硬化的易感性,提示内含子可能参与SRNS的发病.     

中国人先天性肾病综合征NPHS1基因突变

目的分析并确定一个中国先天性肾病综合征（CNS）家系NPHSl基因突变及特征。方法对先证者及其家系成员采用聚合酶链反应（PCR）和DNA直接测序方法进行NPHSl基因突变检测,确定基因突变的位点。同时应用限制性内切酶酶切分析的方法,分析先证者及其家系成员和对照人群的基因组DNA,确定突变特征。结果在本家系的先证者发现同时存在NPHS1的G928A（D310N）、1893～1900del8（CGAAACCG）和G2869C（V957L）的3个杂合突变。具有相同表型的姐姐（Ⅲ：11）与先证者的测序结果完全一致,而在表型正常的先证者的同父异母的大姐及对照样本均未发现这些突变。患儿母亲尿检正常,基因检测显示仅有第8外显子G928A突变;患儿父亲尿检也正常,基因检测显示仅存在第14外显子的1893～1900del 8和第21外显子的G2869C突变,没有第8外显子G928A突变。同时还在先证者发现了4种碱基变异：E117K（rs3814995）、S1105S（rs2071327）、IVS27＋45c〉t和IVS8＋68a〉g,经比对前3种均为单核苷酸多态性,位于内含子内的变异（IVS8＋68a〉g）意义有待进一步研究。结论首次发现中国人CNS存在NPHS1基因突变,并证实致病突变为国际首次报道的3个杂合突变。     

中国南方汉族人3个家族性激素耐药型肾病综合征家系CD2AP和NPHS1基因突变分析

目的 分析中国南方汉族人家族性激素耐药型肾病综合征(SRNS)家系CD2AP和NPHS1基因突变及其特点.方法 研究对象为A、B、C 3个南方汉族SRNS家系先证者及其父母,A、B 2个家系先证者的姐姐和50例尿检正常的南方汉族成年人.取所有研究对象外周静脉血,提取基因组DNA,PCR方法扩增CD2AP基因全部18个外显子和NPHS1基因全部29个外显子及其周围的部分内含子,对PCR产物直接进行DNA序列测定.结果 在3个SRNS家系先证者未检测出CD2AP基因致病突变.在B家系的先证者检测出NPHS1基因2398C＞T(R800C)杂合突变,先证者父亲亦携带此杂合突变,但先证者母亲及姐姐未发现该突变.在50例对照人群中未发现2398C＞T突变.此外,在3个先证者及50例对照人群还检测出9种已报道的CD2AP基因多态性--IVS4-25G＞A、IVS8-95G＞A、IVS10+36C＞A、IVS10-153A＞T、IVS10-110A＞G、IVS11+82T＞C、1204C＞T、IVS16+24G＞A、IVS17-66T＞C和4种已报道的NPHS1基因多态性--349G＞A、IVS24+36C＞T、3315G＞A和IVS27+45C＞T.结论 在1个中国南方汉族SRNS家系先证者检测出NPHS1基因突变--2398C＞T,证实中国南方汉族人家族性SRNS儿童存在NPHS1基因突变,提示对其需进行NPHS1基因突变分析.     

MKS1 基因变异所致Joubert 综合征1 例临床及基因分析

目的对Joubert 综合征进行临床特点和遗传学分析。方法回顾分析1例确诊的Joubert 综合征患儿的临床资料。结果患儿男性,3个月,双眼不追视、发育落后,四肢肌张力偏低。头颅磁共振示"磨牙征"。全外显子测序显示患儿MKS1基因c.1411_c.1412insG及c.44AG复合杂合突变。Sanger测序验证c.1411_c.1412insG移码突变来自于父亲,已有报道;c.44AG错义突变来自于母亲,未见报道,根据ACMG指南为可能致病变异。患儿确诊为Joubert综合征。结论确诊患儿为Joubert综合征,新发现c.44AG错义突变。     

Congenital nephrotic syndrome with a novel NPHS1 mutation

Congenital nephrotic syndrome of the Finnish type (CNF) is a rare autosomal recessive disorder. The incidence of CNF is relatively high in Finland but considerably lower in other countries. We encountered a male newborn with CNF, associated with compound heterozygous mutations in nephrosis 1, congenital, Finnish type (NPHS1). The patient was admitted to hospital as a preterm infant. Physical and laboratory findings fulfilled the diagnostic criteria of nephrotic syndrome, and were compatible with a diagnosis of CNF, but there was no family history of the disease. On genetic analysis of NPHS1 a paternally derived heterozygous frame‐shift mutation caused by an 8 bp deletion, resulting in a stop codon in exon 16 (c.2156‐2163 delTGCACTGC causing p.L719DfsX4), and a novel, maternally derived nonsense mutation in exon 15 (c.1978G>T causing p.E660X) were identified. Early genetic diagnosis of CNF is important for proper clinical management and appropriate genetic counseling.     

Congenital nephrotic syndrome of NPHS1 associated with cardiac malformation

Congenital nephrotic syndrome (CNS) is a rare disease inherited as an autosomally recessive trait and defined as proteinuria manifesting at birth or in the first 3 months of life. The classical form is the Finnish type of CNS (CNF), which is caused by mutations in the nephrin gene (NPHS1). The classical findings include prematurity, large placenta and massive proteinuria. Minor cardiac findings have been reported as a minor functional disorder but CNS with major cardiac malformation is rare. Here we report the case of a Turkish child with CNS with small indel mutation (c.614_621delCACCCCGGinsTT) in exon 6 of NPHS1 and also major cardiac malformation who did not develop end‐stage renal disease until the age of 5 years.     

CCDC22基因变异导致Ritscher-Schinzel综合征1例

患儿,男,1月龄,因喂养困难、肌张力低下就诊,体检发现前额突出,眼距宽,外眦下斜,上唇薄,耳位低,肌张力低下。新生儿神经行为测定示29分,心脏B超示房间隔缺损,头颅MRI示幕上脑室、脑池、蛛网膜下腔增宽。患儿全外显子组测序检测出CCDC22基因c.315_320delTGAGCG半合子变异,变异来自母亲,父亲未发现该基因变异。该患儿的特殊面容、临床表现及遗传方式与国外报道Ritscher-Schinzel综合征表现相一致。该研究首次报道了1例中国人CCDC22基因c.315_320delTGAGCG半合子变异导致X连锁隐性遗传的Ritscher-Schinzel综合征。     

NPHS1 and NPHS2 gene mutations in Chinese children with sporadic nephrotic syndrome

Recent discoveries indicate that the molecules in glomerular podocytes and slit diaphragms may play an important role in the development of proteinuria and nephrotic syndrome. Mutational analyses of NPHS1 and NPHS2 were performed to verify this hypothesis in sporadic nephrotic syndrome (NS) patients. Clinical characteristics and DNA samples were collected from 38 Chinese children with sporadic steroid-sensitive NS, 22 with steroid-resistant NS and 30 controls. Direct sequencing was performed after PCR amplification of all 29 and 8 exons of the NPHS1 and NPHS2 genes, respectively. In NPHS1, 4 patients had heterozygous missense mutations leading to amino acid substitutions (R800C, Q453R). Furthermore, 3 known single nucleotide polymorphism (SNP) were found (T741T, V763V, S1105S). In NPHS2, 3 patients had novel heterozygous allelic variants leading to amino acid substitutions (S206I, E188D), while 1 patient was found to carry a novel nonsense mutation leading to a truncated protein product (Glu237STOP). Two known polymorphisms were also found (A318A, L346L). The results demonstrate that NPHS1 and NPHS2 mutations are also present in Chinese sporadic NS patients, suggesting that genetic changes of nephrin and podocin may play pathogenetic roles in some patients with sporadic steroid resistant NS.