以Hedgehog信号通路为靶向治疗皮肤基底细胞癌的研究进展

基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤癌。虽然大多数基底细胞癌可以通过相对简单的外科手术方法获得治愈,但仍有相当一部分晚期BCC患者缺乏良好的临床治疗方案。Hedgehog信号通路在正常胚胎发育过程中发挥着重要作用,其功能异常与多种肿瘤有关。近年来Hedgehog信号通路在BCC发生中的关键机制得到揭示,针对Hedgehog信号通路的靶向抑制剂也应用于BCC的临床治疗。该文综述了BCC靶向治疗这个快速发展的领域中新的研究成果。     

基底细胞癌中肿瘤相关信号通路研究进展

肿瘤的发生、发展、浸润以及转移中均伴随着相关信号通路的信号失调.基底细胞癌是一种最为常见的皮肤恶性肿瘤.大量的研究发现,以Hedgehog信号通路为核心包括wnt、表皮生长因子受体、Notch、转化生长因子β/骨形态发生蛋白、FasL-Fas、P13K-AKT、促分裂原活化蛋白激酶和核因子-κB等多种信号通路的失调在其肿瘤生物学行为中发挥着重要的作用.更为重要的是,基底细胞癌中Hedgehog信号通路在信号传导途径中与包括wnt、表皮生长因子受体、转化生长因子β/骨形态发生蛋白和Notch等信号通路存在着交联机制.这些信号通路的研究对于更加深入地揭示基底细胞癌的肿瘤发生发展机制及寻找更加准确的药物治疗靶点具有重要的意义.

Abstract：

Deregulation of signaling pathways is commonly accompanied with the initiation, development,infiltration and metastasis of many kinds of tumors.Basal cell carcinoma(BCC)is a most common form of skin malignancy.Numerous studies have shown that many signaling pathways including Wnt, epidermal growth factor receptor(EGFR), Notch, transforming growth factor(TGF)β/bone morphogenetic protein(BMP), FasL-Fas, PI3K-AKT, mitogen-activated protein kinase(MAPK), nuclear factor kappa B, etc, play an essential role in the biological behaviors of BCC.Of these signaling pathways, Hedgehog is the core pathway.Most importantly, there are some cross-talks between Hedgehog pathway and Wnt, EGFR, TGFβ/BMP, Notch pathway in the signal transduction in BCC.Researches on these signaling pathways in BCC may contribute to the illumination of pathogenesis of BCC and searches for accurate therapeutic targets.     

Hedgehog信号通路与基底细胞癌

基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。近几年的研究发现Hedgehog信号通路中Hedgehog基因、Patched基因、Smoothened基因及Gli基因等的突变使Hedgehog信号通路目的基因GL12、WNT、HIP等的持续激活在基底细胞癌的发生发展中起关键性作用，因而调节这个通路的活性对治疗基底细胞癌有重要的指导意义。     

Hedgehog信号通路与基底细胞癌

基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。近几年的研究发现Hedgehog信号通路中Hedge-hog基因、Patched基因、Smoothened基因及Gli基因等的突变使Hedgehog信号通路目的基因GLI2、WNT、HIP等的持续激活在基底细胞癌的发生发展中起关键性作用,因而调节这个通路的活性对治疗基底细胞癌有重要的指导意义。     

Akt和mTOR在皮肤基底细胞癌中的表达

基底细胞癌(BCC)是较常见的皮肤肿瘤之一,尽管其生长缓慢,转移少见,但可造成局部组织破坏,造成感染及大出血,甚至毁损容貌.因此,其发病机制的研究具有重要的意义.Akt/mTOR信号通路普遍存在于各种细胞中,是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号通路.其表达异常与人类多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关.在乳腺癌、肺癌以及胶质瘤中均已发现Akt与mTOR的高表达[1-3].目前对Akt和mTOR在皮肤BCC中表达的研究报道不多,我们采用免疫组化法检测Akt和mTOR在BCC组织中的表达水平,旨在探讨Akt/mTOR信号通路在BCC发展过程中所起的作用.     

Akt和mTOR在皮肤基底细胞癌中的表达

基底细胞癌(BCC)是较常见的皮肤肿瘤之一,尽管其生长缓慢,转移少见,但可造成局部组织破坏,造成感染及大出血,甚至毁损容貌.因此,其发病机制的研究具有重要的意义.Akt/mTOR信号通路普遍存在于各种细胞中,是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号通路.其表达异常与人类多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关.在乳腺癌、肺癌以及胶质瘤中均已发现Akt与mTOR的高表达[1-3].目前对Akt和mTOR在皮肤BCC中表达的研究报道不多,我们采用免疫组化法检测Akt和mTOR在BCC组织中的表达水平,旨在探讨Akt/mTOR信号通路在BCC发展过程中所起的作用.     

基于网络药理学探索甘草治疗皮肤基底细胞癌的机制

目的利用网络药理学方法结合分子对接探讨甘草在治疗皮肤基底细胞癌(BCC)的分子机制。方法利用中医药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)分析甘草中的有效活性成分,并获得相应的作用靶点。筛选疾病数据库中BCC相关基因。通过Cytoscape软件构建药物与疾病交集靶点的蛋白质互相作用可视化网络,并进行拓扑学分析。利用R平台对交集靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。AutoDock软件对关键靶点与关键活性成分进行分子对接分析。结果显示甘草中81种有效活性成分的预测靶点共199个,其中189个靶点基因与BCC相关。甘草中主要发挥治疗BCC作用的活性成分包括槲皮素,山奈酚、柚皮素和甘草查尔酮甲。MAPK1,MAPK3,STAT3,CCND1,AKT1,JUN等蛋白是甘草治疗BCC的主要作用靶点。GO富集分析发现甘草可参与细胞对氧化应激、化学应激等反应的生物学过程。靶点主要为膜结构组成部分,有核受体活性配体的激活,转录分子结合,药物结合等分子功能。KEGG富集显示甘草作用靶点主要参与癌症相关信号通路和免疫调节信号通路,如化学致癌-受体通路,辅助性T细胞17(Th17)细胞分化信号通路。甘草主要活性成分与关键靶点的分子对接显示有较强的结合活性。结论甘草的多种有效活性成分可能调控多靶点基因,调控化学致癌物受体激活影响肿瘤细胞的增殖迁移和凋亡,同时发挥免疫调节功能,影响细胞炎性反应和Th17细胞分化,从而发挥治疗BCC的作用。     

基底细胞癌的发病机制与临床治疗进展

基底细胞癌(BCC)是一种有局部破坏性的伴有基底细胞样分化的上皮瘤,是全世界范围内最常见的皮肤肿瘤,占皮肤非黑素瘤的80%。Sonic Hedgehong(SHH)信号通路的激活在BCC发展中至关重要,其他机制则直接或间接通过SHH通路影响BCC凋亡与分化促进肿瘤的形成。BCC的治疗根据肿瘤的大小和位置以及浸润程度决定,包括手术扩大切除、光动力疗法及分子靶向治疗等。部分BCC可导致患者鼻、眼眶、鼻窦、唾液腺和颅底等局部破坏,多学科团队(MDT)共同商讨对手术的成功有重要作用。     

基底细胞癌分子生物学机制研究进展

基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤。随着基因测序技术的进步,已发现多个基因参与基底细胞癌的发病机制。其中,PTCH1、SMO、GLI、SUFU的突变导致Hedgehog(HH)通路的异常激活、TP53基因突变与基底细胞癌关系最密切。此外,一些新基因及通路也参与基底细胞癌的形成及发展,包括Hippo-YAP通路、 MYCN/FBXW7基因、TERT基因、DPH3-OXNAD1基因等。本文回顾了近年来基底细胞癌研究的主要分子机制。     

表皮生长因子受体和PTEN蛋白在尖锐湿疣皮损中的检测及意义

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)和PTEN蛋白在尖锐湿疣、正常皮肤、皮肤恶性肿瘤中的分布及在尖锐湿疣发病中的作用及意义。方法采用免疫组化SP法分别检测EGFR和PTEN蛋白在正常皮肤、尖锐湿疣、基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)中的分布。比较二者在三组标本中的分布差异。结果EGFR在尖锐湿疣组织除角质层外的表皮全层细胞均为强阳性,在正常皮肤多为中等阳性,且多分布在基底层和棘层下部。在BCC和SCC中,EGFR强阳性(χ2=37.07,P<0.01)。PTEN蛋白主要分布在正常皮肤表皮层的棘层上方,在尖锐湿疣全层的细胞膜和细胞浆中呈中等阳性;在BCC和SCC中,PTEN蛋白减弱或缺失,角珠中PTEN蛋白多呈强阳性(χ2=59.191,P<0.01)。结论EG-FR和PTEN蛋白在尖锐湿疣,BCC,SCC及正常皮肤组织中,其分布的范围和阳性的强度有所不同,检测EGFR和PTEN蛋白可以作为判断尖锐湿疣转归的一种方法。     

Hedgehog信号通路在皮肤鳞状细胞癌中表达

目的 探讨Hedgehog信号转导通路在皮肤鳞状细胞癌中的激活水平及抑制该信号通路对鳞状细胞癌增殖的影响。方法 免疫组化和原位杂交方法检测鳞状细胞癌皮损及正常皮肤中Hedgehog信号通路靶基因Ptch-1和Gli-1的表达水平和分布。MTT和BrdU掺入的方法,检测Hedgehog信号转导通路特异性抑制剂环巴胺对Tca鳞状细胞癌细胞生长和增殖的影响。结果 在鳞状细胞癌皮损中Ptch-1表达高于正常人皮肤（免疫组化χ2 = 5.656,P < 0.05;原位杂交χ2 = 6.787,P < 0.01）,Gli-1表达也高于正常人皮肤（免疫组化χ2 = 6.732,P < 0.01;原位杂交χ2 = 9.600,P < 0.01）,阳性颗粒主要分布于鳞状细胞癌细胞胞质中。MTT和BrdU掺入实验均显示环巴胺可以抑制Tca鳞状细胞癌细胞的生长和增殖。结论 鳞状细胞癌皮损中Hedgehog信号转导通路处于激活状态,抑制该通路可能对鳞状细胞癌起到一定的治疗作用。     

皮肤鳞状细胞癌皮损和细胞系中Patched-1及Gli-1表达的检测

目的探讨Hedgehog信号传导通路中Pathched-1(Ptch-1)和Gli-1在鳞状细胞癌皮损和细胞系中的表达情况及其意义。方法采用免疫组化技术分别检测鳞状细胞癌皮损和细胞系A431、HSQ-89、HSC-2及Tca中Hedgehog信号通路的Ptch-1及Gli-1的蛋白水平的表达与分布。结果Ptch-1及Gli-1在鳞癌皮损、细胞系A431、HSQ-89以及HSC-2细胞中均有阳性表达,主要分布在鳞癌细胞胞膜及胞浆中。结论鳞癌皮损和细胞系中Ptch-1及Gli-1的阳性表达可能通过激活Hedgehog信号传导通路,促进鳞状细胞癌的形成和发展。     

Akt和mTOR在皮肤基底细胞癌中的表达

目的 检测Akt和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）在皮肤基底细胞癌( basal cell carcinoma, BCC)中的表达情况,探讨Akt/mTOR信号通路在BCC发病机制中的作用及其临床意义。方法 免疫组织化学方法检测37例BCC以及16例正常皮肤标本中的Akt和mTOR蛋白的表达情况。结果 BCC中Akt蛋白的阳性表达率为62.2%,mTOR蛋白的阳性表达率为83.8%,与正常皮肤组织中Akt蛋白的阳性表达率12.5%和mTOR蛋白的阳性表达率37.5%相比,显著增高(均为P<0.05)。Akt和mTOR的表达水平在BCC中存在正相关,有统计学意义(均为P<0.05)。结论 Akt和mTOR在BCC中的过度表达,提示Akt/mTOR通路可能是BCC发生发展的机制之一。     

特异性抑制Hedgehog信号通路对鳞状细胞癌Tca细胞增殖及凋亡的影响

目的探讨特异性抑制Hedgehog信号通路对人鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)细胞增殖抑制及诱导凋亡的作用。方法用Hedgehog信号通路的特异性抑制剂KAAD-cyclopamine处理Tca细胞,采用MTT法观察KAAD-cyclopamine对Tca细胞增殖的影响,倒置显微镜下观察细胞形态,流式细胞仪测定细胞凋亡率和细胞周期的变化,凋亡率检测使用Annexin-V-FITC/PI双染法,细胞周期采用PI染色法。结果随着KAAD-cyclopamine作用时间的延长及浓度的增加,其对Tca细胞增殖的抑制作用增强(F=25.39,P<0.01)。流式细胞仪检测显示:随着KAAD-cyclopamine浓度的增加,细胞凋亡率逐渐增加(F=43.67,P<0.01);细胞周期表现为G2/M期阻滞。结论KAAD-cyclopamine通过下调Hedgehog信号通路的活性,抑制人鳞状细胞癌Tca细胞增殖并促进其凋亡,诱导细胞发生G2/M期阻滞为其可能机制之一。     

生物制剂和生物技术治疗天疱疮进展

天疱疮是一种慢性、复发性表皮内棘层松解性大疱性皮肤病,生物制剂和生物工程技术在天疱疮治疗中发挥一定作用。利妥昔单抗作为一种生物制剂,被国际专家共识推荐为天疱疮一线治疗方案。造血干细胞移植可重建患者的免疫系统,基于前期临床试验确切的疗效,造血干细胞移植已被应用于难治性天疱疮的治疗。调节性T细胞（regulatory T cells,Tregs）在维持自身免疫耐受和避免免疫反应过度损伤中发挥重要作用,应用Tregs过继回输治疗天疱疮前期试验疗效显著。本文综述了利妥昔单抗、干细胞技术以及Tregs过继治疗天疱疮的进展。     

基底细胞癌的分子遗传机制研究进展

基底细胞癌是一种最为常见的皮肤癌。近年来研究表明,SHH信号通路的变异在基底细胞癌的发生中起到一个关键的作用,SHH通路的重要成员包括SHH、PTCH1、SM0、GLI,SHH的失调与细胞的PTCH1基因突变相关,SMO的过度激活和转录因子GLI的异常导致多种细胞生长和增殖的基因转录表达上调,并促进了基底细胞癌的形成。SHH信号通路抑制剂对肿瘤的抑制作用为基底细胞癌的治疗提供了一个新的策略。     

利妥昔单抗对顽固SLE和血管炎的长期治疗比较：缓解、复发和复治

SLE和血管炎的传统治疗方法缓解率低，而且其毒性作用、疾病的复发和活动性还可以导致患者死亡和残疾。B细胞耗竭疗法可以控制某些自身免疫性疾病。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可以使B细胞耗竭。英国剑桥大学临床医学院Smith博士对利妥昔单抗治疗SLE和血管炎的长期有效性和安全性进行研究。     

低剂量利妥昔单抗治疗51例天疱疮患者的护理

<正>近年来,糖皮质激素联合使用利妥昔单抗(Rituximab,RTX)已成为天疱疮患者一线治疗方案,且利妥昔单抗治疗天疱疮的效果得到了充分认可[1]。联合使用利妥昔单抗既可有效缩短糖皮质激素减量时间,减少糖皮质激素或免疫抑制剂的用量,又可有效避免长期大剂量糖皮质激素和免疫抑制带来的严重并发症(如严重感染、股骨头坏死、白内障等)。     

利妥昔单抗在天疱疮的应用

天疱疮是一种严重的自身免疫性大疱病,部分病例对传统治疗的疗效不佳.近几年临床研究发现,利妥昔单抗可明显提高天疱疮患者的临床治愈率,且可获得长期缓解,复发后再次治疗的安全性与临床缓解率仍较理想.利妥昔单抗不仅适用于重症难治性天疱疮,也有治疗轻至中度甚至儿童天疱疮的相关报道.目前已有较多关于利妥昔单抗不同单次治疗剂量或总剂量使天疱疮病情缓解的报道.利妥昔单抗可联合用药提高临床缓解率,其在安全剂量内仍会出现相关不良反应.     

利妥昔单抗治疗天疱疮六例并文献复习

目的：评价利妥昔单抗治疗天疱疮的疗效和安全性并对相关文献进行复习。方法：对采用利妥昔单抗治疗并随访至少1年的天疱疮患者的临床资料和国内外相关文献进行分析。结果：2013-2019年我院共应用利妥昔单抗治疗天疱疮6例，其中1例为初治患者，5例为病情复发的患者。剂量方案：1例采用淋巴瘤方案，5例采用类风湿关节炎方案。经过2~71个月随访，6例患者中停止治疗后完全缓解2例，治疗中完全缓解3例，出院后因肺部感染死亡1例。最新国内外指南和专家共识已经将利妥昔单抗列为天疱疮的一线治疗药物。结论：利妥昔单抗治疗顽固性天疱疮有效，可达到病情长期缓解的目的，但是需要警惕感染风险。