肝糖原累积病1例

患儿，男，6岁，因“腹胀、走路不稳2^＋个月”入院。患儿于入院前2’个月不明原因出现腹胀，无腹痛、腹泻，无恶心、呕吐，无发热、咳嗽，上楼梯走路不稳。跌倒后不能自行站立，在当地医院就诊，查体肝脾大，为求进一步诊治，遂来院。门诊医生以“肝大待查”收入院。患儿病程中，精神、食欲可，大小便正常。患儿不能翻身，步态不稳，不能爬坡，摔倒后不能自行起立，5岁后才会走路。     

糖原累积病Ⅵ型和Ⅸa型7例病例报告并文献复习

目的总结糖原累积病(GSD)Ⅵ、Ⅸa型的临床、病理和基因突变情况,提高临床对这两型GSD的认识。方法回顾性收集GSD3例Ⅵ型和4例Ⅸa型患儿的临床资料。结果 (1)7例患儿均为男性,确诊年龄2岁3月至5岁。7例均有肝脏肿大和转氨酶升高,身材矮小1例,空腹低血糖、高乳酸血症和高甘油三酯血症各2例,血酮体增高3例,尿有机酸分析结果阳性2例。7例患儿均有肝细胞弥漫性肿大变形和糖原凝聚,4例有肝脏脂肪变性;3例GSDⅥ型有门管区纤维化、肝硬化表现。3例GSDⅥ型检测到6种PYGL基因突变,c.772+1GA、c.244-1GA、c.730CT(p.L244F)、c.2417_2418del TA(p.I806Sfs X9)为新突变,4例GSDⅨa型检测到4种PHKA2基因突变,c.3529CT(p.Q1177X)、c.3574CT(p.Q1196X)为新突变。(2)复习文献共检索到13篇文献,与本文病例合并后共22例Ⅵ型、99例Ⅸa型GSD。肝脏转氨酶增高和肝脏肿大91.9%~100%,有身材矮小18%~23%、空腹低血糖44%~48%、高甘油三酯血症37%~44%、高乳酸血症35%~72%和血酮体增高50%~56%。肝脏活检均可见肝细胞内糖原凝聚,17%有脂肪变性,Ⅵ型25%、Ⅸa型33%检出肝硬化。报道19种PYGL基因突变,多为点突变,剪切位点突变亦较常见,插入突变少见;43种PHKA2基因突变,突变类型多样。结论肝大伴转氨酶升高的患儿需警惕Ⅵ、Ⅸa型GSD;Ⅵ型患儿可早期存在肝硬化,需要进一步随访。     

糖原累积病Ⅲ型临床和基因研究进展

糖原累积病Ⅲ型(glycogen storage disease typeⅢ,GSD),又称Cori’s或Forbe’s病、界限糊精病。1952年,美国学者Forbe[1]发现患者肝脏、肌肉组织中有短侧链糖原(界限糊精)累积,并报道了本症。1956年Illingworth等[2]明确其病因为糖原脱枝酶(glycogen debrancher deficiency,Amylo"1,6"glu-cosidase,AGL)活性缺乏。据报道,美国GSDⅢ型发病率为1∶100000,北部非洲以色列犹太人发病率为1∶5400,AGL基因突变携带者比例为1∶35,法罗群岛的GSDⅢa型发病率高达1∶3100,中国香港GSDⅢ型的发病率约1∶25650,在中国大陆、西班牙人、因纽特…     

糖原累积病Ⅲ型十例AGL基因突变研究

目的 研究糖原累积病Ⅲ型(glycogen storage diseases type Ⅲ,GSD Ⅲ)患者糖原脱支酶AGL基因突变情况.方法 采用PeR、DNA直接测序法,对临床表现为肝大、低血糖、生长落后、运动耐力下降的10例GSDⅢ患者的糖原脱支酶基因进行突变检测.检出突变的片段再经DNA双向测序证实.采用限制性内切酶片段长度多态性和荧光PCR结合基因扫描方法证实5个新突变.结果 10例患者中共检出13种突变类型,包括4种剪切突变:IVS6+1G>A、IVS6-1G>A、IVS14+1G>T、IVS26-2A>C;5种无义突变:R469X、R864X、S929X、R977X、Y1428X;3种缺失突变:c.408-411delTTTG、c.2717-2721delAGATC、c.2823delT;1种插入突变:c.4234insT.除IVS14+1G>T、R864X和R977X,其余10种均未见报道过.限制性内切酶片段长度多态性分析证实了3个新剪切突变,荧光PCR结合基因扫描方法证实2个缺失突变的缺失碱基数.2例患者仪检出1个致病突变,其余患者均明确有2个致病突变,突变检出率为90%.IVS14+1G>T突变频率最高,占25%.结论 10例GSDⅢ型患者的糖原脱支酶基因突变呈高度异质性,发现13种突变,其中10种是新突变,IVS14+1G>T是较常见的突变类型.     

新生儿糖原累积病（Ⅱa型）1例

患儿男 ,第 4胎第 1产 ,胎龄 38周 ,剖宫产出生。出生体重 1 95 0克 ,身长 43ｃｍ。生后阿氏评分 8分 ,哭声弱 ,皮肤紫绀 ,前囟1ｃｍ× 1ｃｍ ,张力不高 ;眼、耳、鼻外观无畸形 ,眼球无光泽 ,双肺未闻及呼吸音 ,心音低钝 ,心率 1 0 0次 /分 ,律齐 ;腹软 ,未及包块 ,肝脾不大 ;四肢肌张力正常。生后 30秒 ,患儿皮肤、粘膜紫绀加重 ,肌张力下降 ,自主呼吸消失 ,心率 40次 /分 ,心音低钝 ,既刻气管插管 ,气管内滴入 1∶1 0 0 0 0肾上腺素 ,胸外按摩 ,人工呼吸 ,约 1 5秒后 ,心率仅 1 0次 /分 ,心内注射肾上腺素 0 3ｍｇ ,1 0秒钟后 ,自主呼吸…     

糖原累积病Ⅰa型患儿20例基因突变分析与临床研究

目的 研究糖原累积病Ⅰa型(GSD Ⅰ a)患儿葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位基因(G6PC基因)突变情况,探讨基因型与临床表型之间的关系.方法 依据临床表现、生化检查及饥饿试验、胰高血糖素刺激试验结果,拟诊出48例肝糖原累积病(LGSD)患儿;应用PCR反应直接测序的方法,对疑似LGSD患儿的G6PC基因外显子及其相邻区域进行突变检测.采用50例无血缘关系的健康儿童作为健康对照,以排除基因多态性;使用DNAMAN软件进行多物种序列同源性比较分析,确定其是否具有保守性.结果 48例LGSD患儿中检测到20例患儿存在G6PC基因突变,共检测到8种突变类型,包括1种剪切突变:c.648G＞T,5种错义突变:p.R83H、p.H119L、p.L173P、p.I341N、p.C109Y和2种移码突变:c.262delG、c.260-262delGGinsA.其中c.648G＞T、p.R83H是本组研究最常见的突变,突变频率分别为37.50％、22.50％;p.C109Y、c.260-262delGGinsA为新发突,41.67％(20/48例)拟诊为LGSD的患儿通过G6PC基因分析确诊为GSD Ⅰ a.从临床表现及常规实验室检查分析,20例GSD Ⅰ a患儿均表现为肝大、肝功能异常、高乳酸血症、高三酰甘油血症,88.24％(15/17例)的患儿饥饿试验阳性,82.35％(14/17例)患儿对胰高血糖素刺激试验无反应.结论 c.648G＞T、p.R83H为本组GSD Ⅰ a患儿最常见突变类型,p.C109Y、c.260-262delGGinsA为国内外尚未见报道的新发致病突变.GSDⅠa基因型不同的患儿均有相似的典型LGSD临床表现.     

糖原累积病Ib型患儿基因突变分析与临床研究

目的：糖原累积病Ib型（GSDIb）是由于SLC37A4基因突变引起葡萄糖-6-磷酸转移酶（G6PT）活性缺陷所致,该病患者大部分有反复感染及炎症性肠病的发生,预后较差。SLC37A4基因的检测对GSDIb患者的诊断、分型、预测患者的预后尤为重要。本文旨在研究糖原累积病Ib型患儿SLC37A4基因突变的情况,探讨基因型与临床表型的关系。方法：应用聚合酶链反应直接测序的方法,对拟诊GSDIb型的28例患儿行SLC37A4基因外显子及其相邻区域的突变筛查。结果：7例患儿检测到SLC37A4基因突变,检出率为25% (7/28例),包括错义突变：p.Gly149Glu（9/13,69%）、p.Gly115Arg（1/13,8%）、p.Pro191Leu（1/13,8%）;移码突变：c.959-960 insT（1/13,8%）;剪接突变：c.870+5G>A（1/13,8%）。结论：c.959-960 insT为新突变,p.Gly149Glu为本研究最常见的突变,p.Gly149Glu突变可能与患儿的严重感染相关。     

糖原累积病Ⅰa型1例及其家系的临床和分子遗传分析

目的：研究1例糖原累积病Ⅰa型患者及其家系的基因突变情况。方法：应用聚合酶链反应扩增葡萄糖-6-磷酸酶基因（G6PC基因）全部5个外显子,通过DNA直接测序的方法,对糖原累积病Ⅰa型患者及其家系中父、母、姐姐的G6PC基因进行突变检测。结果：在患者G6PC基因的第5外显子上的第743碱基发生杂和突变,由G转变为A,导致G6Pase蛋白第222位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸（G222R）,家系中父亲、姐姐均未发现该突变,而母亲携带与患者相同突变。结论：首次在国内报道G6PC基因的G222R突变,丰富了糖原累积病Ⅰa型在中国人群的突变谱。     

婴儿型糖原累积病Ⅱ型一家系的临床和基因突变分析

收集一个家系中两例婴儿型糖原累积病Ⅱ型(GSD Ⅱ)患儿的临床资料,采用干血片法(DBS)收集患儿外周血标本并检测患儿白细胞酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)活性;采用聚合酶链反应(PCR)对该家系GAA基因的编码区进行扩增,直接测序分析GAA基因突变情况。两例患儿为双胞胎,于10个月大时因喂养困难、全身肌肉无力、心脏增大、心功能不全就诊;两个患儿外周血GAA活性均明显低于正常;基因测序分析发现患儿存在2个复合杂合突变,分别为G1942A和G2214A,前者已经被证实具有致病性,后者是一个无义突变,导致GAA蛋白的第738位的色氨酸变成了终止密码。两患儿经基因检测明确诊断为糖原累积症Ⅱ型,未能给予酶替换治疗,随访结果,两患儿分别于15个月和17个月时死于家中。糖原累积病Ⅱ型是由GAA基因突变引起的GAA活性降低所致,DBS法检测外周血GAA活性及GAA基因检测是可行、有效的诊断方法。     

糖原累积病Ⅰ型研究进展

糖原累积病I型是糖原累积病中较常见且较严重的一种类型.根据典型临床表现和基因检测,该疾病可以得到明确诊断.饮食治疗可改善代谢紊乱和长期预后,但无法逆转部分并发症.该文对糖原累积病I型的分子病理学、代谢紊乱机制、诊断、治疗及长期预后等研究进展加以综述.     

合并惊厥发作的X连锁Charcot-Marie-Tooth病1型1例报告并文献复习

目的分析X连锁Charcot-Marie-Tooth病1型(CMT1X)的发病机制及出现惊厥的可能原因。方法回顾分析1例合并惊厥发作的CMT1X患儿的临床特征以及基因检测结果,并复习相关文献。结果男孩,7岁6个月,以可逆性脑白质病变为首发症状且出现惊厥;基因检测显示患儿缝隙连接蛋白Bl (GJB1)基因发生突变,C.425GA(p.R142Q)。诊断为CMT1X。患儿与既往所报道病例的临床症状有差异。结论以惊厥为首发症状的CMT1X,系GJB1基因突变导致通道功能障碍所致,相同突变可出现不同临床表现。     

SCNN1B基因突变致全身型假性醛固酮减少症1型1例报告并文献复习

目的探讨SCNN1B基因突变所致的全身型假性醛固酮减少症1型(PHA1)的早期诊断和治疗。方法回顾分析1例PHA1患儿的临床资料,并对全身型PHA1尤其是SCNN1B基因突变的全身型PHA1进行文献复习。结果患儿,女,4岁3个月,出生1个月时诊断为假性醛固酮减少症,服用聚苯乙烯磺酸钙、枸橼酸钠后仍反复出现脱水性休克、低钠血症、高钾血症、酸中毒,且反复下呼吸道感染及皮疹。基因测序显示SCNN1B基因编码区第2外显子存在c.118CT错义突变,第4内含子存在c.776+1GA错义突变。查询HGMD数据库、ESP6500siv2_ALL、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP 147数据库,两种突变均未见报道。未检测到高IgE综合征相关的基因突变。目前国内无SCNN1B突变致全身型PHA1病例报道。国外报道4例,发病年龄为出生3天～3周,表现为呕吐、反应差、休克、脱水、高血钾、低血钠、代谢性酸中毒、流清涕、反复下呼吸道感染,4例中1例死亡。结论 SCNN1B突变所致PHA1较罕见,为常染色隐性遗传,新生儿顽固性低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒应考虑PHA1可能,基因检测可明确诊断及判断预后。     

先天性肾病综合征芬兰型1例基因突变报告并文献复习

目的探讨先天性肾病综合征芬兰型(CNF)的临床表现及NPHS1基因突变类型。方法回顾分析1例CNF患儿的临床特点、患儿和父母NPHS1基因检测结果,并复习相关文献。结果患儿男性,34周早产,出生后即发病,临床表现为肾病综合征,血清病原学检查均为阴性,无家族史。患儿存在NPHS1基因突变c. 741GA,p.(Trp247*), c.928GA,p.(Asp310Asn),确诊为CNF。其中c. 741GA,p.(Trp247*),国内外均未见报道。结论新发现c. 741GA无义突变,丰富了NPHS1基因的突变谱。     

FBN1基因新发突变致马凡综合征1例报告并文献复习

目的提高对马凡综合征(MFS)临床表型和基因型的认识。方法回顾分析1例FBN1基因突变的马凡综合征患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿,女性,4岁4个月,有特殊面容(长脸、双眼距稍宽、高颚弓),手指及足趾细长,身材瘦长,身高115.0 cm(P_(97)),上肢跨长118.8 cm,上部量60 cm,下部量55 cm,体质量19 kg(P_(50)～P_(85));心尖部可闻及II/6级收缩期杂音。彩色超声心动图示房间隔缺损(4 mm),二尖瓣病变伴中度反流,三尖瓣病变伴轻中度反流,主动脉乏氏窦稍增宽;心脏CT示左心房左心室增大;胸片示右肺斑片影、心影稍饱满,右侧膈肌局部向上隆起。患儿既往有右侧上肢骨折史,有双眼屈光不正。提取患儿及其父母静脉血DNA,以外显子芯片捕获加高通量测序法进行基因检测,结果显示患儿存在FBN1的c.865dupA杂合突变,未曾见报道,该突变导致289位氨基酸由异亮氨酸(Ile)变为天冬酰胺(Asn),290位氨基酸由天冬氨酸(Asp)变为终止密码子,使得氨基酸编码提前终止。家系验证显示突变来自患儿父亲,父亲也为MFS,为杂合突变。结论发现导致MFS的新的FBN1基因外显子杂合突变c. 865 dupA。     

IFT140 基因纯合突变致Mainzer-Saldino 综合征1 例报告并文献复习

目的分析IFT140基因突变致Mainzer-Saldino综合征(MSS)的临床与基因突变特点。方法总结1例临床诊断MSS患儿的临床资料,分析患儿及家系成员的全外显子测序与生物信息学检测结果。结果女性患儿,3岁时出现弱视,5岁8月龄因贫血就诊发现已进入终末期肾病,视网膜退行性病变,指骨骨骺呈锥状改变。基因检测显示IFT140纯合突变(c.634GA,p.G212R),分别来源于父母。结论 MSS有特征性临床表现,基因检测有助于明确诊断。     

PLCE1 基因突变致激素耐药型肾病综合征1 例报告并文献复习

目的分析PLCE1基因突变致激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床特征和基因变异特点。方法回顾分析1例确诊的由PLCE1基因突变致SRNS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,8岁11月龄,确诊原发性肾病综合征6年余,激素耐药型,病理为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。肾病综合征相关基因检测发现,患儿PLCE1基因存在2个杂合错义变异 c.577GA(p.V193I)和c.2770GA(p.G924S);Sanger 测序验证显示c.577GA(p.V193I)来自患儿母亲(杂合状态),患儿父母均无c.2770GA(p.G924S)变异,为新发变异。这2个变异均为已有报道的致病性突变。结论 PLCE1基因变异可导致常染色体遗传型SRNS。     

HIST1H1E 基因突变致Rahman 综合征1 例并文献复习

目的探讨HIST1H1E基因突变致Rahman综合征的临床及遗传学特点。方法回顾性分析2018年6月收治的1例Rahman综合征患儿的临床资料。以Rahman综合征、HIST1H1E基因、组蛋白H1、突变、Rahman syndrome、HIST1H1E gene、Histone H1为检索词,检索建库至2019年12月中国知网、万方数据库、维普期刊服务平台及PubMed的相关文献进行文献复习。结果患儿,男,2岁8个月,身高98 cm、体质量19 kg、头围54 cm,面容特殊(脸颊丰满,发际线高,眦距增宽,眼睑裂狭窄),严重龋齿,隐睾。血氨基酸及肉碱谱检测示羟异戊酰肉碱增高,乙酰肉碱增高,鸟氨酸降低。骨龄相当于5.5岁。儿童发育筛查(DST)异常。全外显子组基因测序提示患儿HIST1H1E基因存在c.446dupA,p.Ser150Glufs*46杂合突变(新发变异),未在HGMD及gnomAD等数据库中收录,根据美国ACMG变异分类指南评级为致病性变异。检索到英文文献4篇,共31例Rahman综合征患儿,男13例、女18例;包括14种HIST1H1E基因突变型,均位于其C末端结构域94个碱基对的区域中,为移码突变,形成相同的具有38个氨基酸羧基末端的突变蛋白。结论 HIST1H1E基因突变导致的Rahman综合征为罕见的常染色体显性遗传病,临床表现为轻度至重度智力障碍,发育落后和不同程度的躯体过度生长,全外显子基因检测可协助诊断。     

下颌骨肢端发育不良伴A型脂肪代谢障碍一家系报告并文献复习

目的探讨LMNA基因突变所致下颌骨肢端发育不良伴A型脂肪代谢障碍(MADA)的临床特征。方法回顾分析1例LMNA基因纯合突变患儿的临床资料及其家系基因检测结果,并复习相关文献。结果女性先证者,7岁,重度矮小,特殊面容(圆脸、双眼睑色素沉着、喙状细鼻、口裂小伴牙列拥挤、咬合不正、牙齿发育不全),骨骼畸形(小下颌、双侧锁骨发育不全、指/趾末端短棒状),头发稀疏、无光泽,皮肤色素沉着、弹性差,指/趾甲发育不良,肘膝关节僵硬活动受限、下蹲不全,四肢及躯干皮下脂肪菲薄,肌力无异常,学习成绩优秀。患儿父母、姐姐表型正常,弟弟表现与先证者类似,但程度较轻。高通量测序分析发现患儿及其弟弟LMNA基因(NM-170707.3)存在纯合错义变异c.1580GA,p.Arg527His;其父亲与母亲均携带该位点的杂合变异。结论 MADA有特征性的临床表现,基因检测可进一步明确诊断。